藥理學(xué)第二十九章-甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

1、1第二十九章第二十九章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥甲狀腺激素及抗甲狀腺藥Antityroid Drugs 2本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容u第一節(jié)第一節(jié) 甲狀腺激素甲狀腺激素u第二節(jié)第二節(jié) 抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥3科研試驗(yàn)科研試驗(yàn)正常飼養(yǎng)正常飼養(yǎng)正常飼養(yǎng)正常飼養(yǎng)添加甲狀腺激素添加甲狀腺激素未切除甲狀腺未切除甲狀腺切除甲狀腺切除甲狀腺4甲狀腺激素甲狀腺激素u甲狀腺激素甲狀腺激素是維持機(jī)體正常代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)是維持機(jī)體正常代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必需的激素。育所必需的激素。u該激素分泌過(guò)少或過(guò)多均可引起疾病該激素分泌過(guò)少或過(guò)多均可引起疾病n分泌分泌過(guò)少過(guò)少-甲狀腺功能低下甲狀腺功能低下-呆小癥呆小癥n分泌分泌過(guò)多過(guò)

2、多-甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn)-甲亢甲亢18歲歲5u甲狀腺激素甲狀腺激素（Thyroid Hormone，TH）是由是由甲狀腺甲狀腺分泌的。分泌的。u甲狀腺甲狀腺: :是人體內(nèi)是人體內(nèi)最大最大的的 內(nèi)分泌腺。它位于內(nèi)分泌腺。它位于氣管上端氣管上端 兩側(cè)兩側(cè)，甲狀軟骨的的下方，甲狀軟骨的的下方， 分為分為左右兩葉左右兩葉，中間由較窄，中間由較窄 的峽部相聯(lián)，呈的峽部相聯(lián)，呈“H”形。形。第一節(jié)第一節(jié) 甲狀腺激素甲狀腺激素 67第一節(jié)第一節(jié) 甲狀腺激素甲狀腺激素 u甲狀腺分泌的有生物活性的激素有甲狀腺分泌的有生物活性的激素有: : 甲狀腺素甲狀腺素( (四碘甲狀腺原氨酸四碘甲狀腺原氨酸, ,T4

3、) )75g/ /日日 碘甲腺氨酸碘甲腺氨酸( (三碘甲狀腺原氨酸三碘甲狀腺原氨酸, ,T3) )25g/日日nT4的含量的含量較高較高nT3是主要的生理是主要的生理活性物質(zhì)活性物質(zhì)u它們是一組它們是一組含碘含碘的的酪氨酸酪氨酸，以，以碘碘和和酪氨酸酪氨酸 為為原料原料進(jìn)行合成。進(jìn)行合成。8TH合成、釋放過(guò)程合成、釋放過(guò)程 攝攝I 碘泵碘泵主動(dòng)攝取血液中的碘化物主動(dòng)攝取血液中的碘化物 I2氧化成氧化成I* 過(guò)氧化物酶過(guò)氧化物酶 酪氨酸碘化酪氨酸碘化 活性活性I*與酪氨酸縮合與酪氨酸縮合MIT,DIT 2個(gè)酪氨酸縮合個(gè)酪氨酸縮合 MIT+DIT T3,T4(1:4) 酪氨酸酪氨酸T3 T4過(guò)氧化

4、物酶過(guò)氧化物酶碘的攝取碘的攝取碘的活化碘的活化耦聯(lián)耦聯(lián)蛋白水解酶蛋白水解酶釋放釋放9甲狀腺激素合成、貯存、釋放甲狀腺激素合成、貯存、釋放 MIT 一碘酪氨酸一碘酪氨酸DIT 二碘酪氨酸二碘酪氨酸TG 甲狀腺球蛋白甲狀腺球蛋白胃腸胃腸I-血液血液I-I-TGTyrMITMIT+DITDIT+DITTG腺泡腔腺泡腔貯存貯存合成合成釋放釋放活化活化攝取攝取10TH的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)u下丘腦下丘腦-垂體調(diào)節(jié)垂體調(diào)節(jié) TRHTSH T3，T4 u負(fù)反饋調(diào)節(jié)負(fù)反饋調(diào)節(jié) T3，T4 TRH，TSHu自身調(diào)節(jié)自身調(diào)節(jié) 缺碘時(shí)攝碘能力缺碘時(shí)攝碘能力11下丘腦下丘腦 TRH 垂垂 體體 TSH甲狀腺甲狀腺 T3、T4

5、12促甲狀腺激素促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）u促進(jìn)促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞甲狀腺細(xì)胞增生增生u促進(jìn)促進(jìn)T T3 3及及T T4 4合成合成u增加增加T T3 3及及T T4 4的的釋放釋放TSH的作用的作用甲狀腺甲狀腺增增大大血中血中T3,T413u 維持正常的生長(zhǎng)發(fā)育維持正常的生長(zhǎng)發(fā)育u 促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱u 提高交感提高交感- -腎上腺系統(tǒng)的興奮性腎上腺系統(tǒng)的興奮性特點(diǎn)特點(diǎn)：T3作用快而強(qiáng)作用快而強(qiáng) T4作用作用弱而慢。弱而慢。 TH的藥理作用的藥理作用*？T3141.1.維持正常的生長(zhǎng)發(fā)育維持正常的生長(zhǎng)發(fā)育u 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨骼、腦和

6、生殖器官的發(fā)育促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨骼、腦和生殖器官的發(fā)育 u 尤其是中樞神經(jīng)與骨的發(fā)育尤其是中樞神經(jīng)與骨的發(fā)育TH的藥理作用的藥理作用*甲低：小兒：呆小病甲低：小兒：呆小病 （克汀?。送〔。?成人：粘液性水腫成人：粘液性水腫？甲亢甲亢侏儒癥侏儒癥？152.2.促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱u 物質(zhì)氧化，耗氧量物質(zhì)氧化，耗氧量，基礎(chǔ)代謝率，基礎(chǔ)代謝率，產(chǎn)熱，產(chǎn)熱u 甲亢甲亢病人往往表現(xiàn)病人往往表現(xiàn)？3.3.提高交感提高交感- -腎上腺系統(tǒng)的興奮性腎上腺系統(tǒng)的興奮性u(píng) 提高機(jī)體組織對(duì)兒茶酚胺（提高機(jī)體組織對(duì)兒茶酚胺（CACA）的敏感性。）的敏感性。u 甲亢甲亢病人往往表現(xiàn)病人往往表現(xiàn)？TH的藥理作

7、用的藥理作用*有怕熱、多汗等癥狀有怕熱、多汗等癥狀情緒激動(dòng)、神經(jīng)過(guò)敏、急噪、失眠、情緒激動(dòng)、神經(jīng)過(guò)敏、急噪、失眠、心率加快、心輸出量增加、血壓上升等癥狀心率加快、心輸出量增加、血壓上升等癥狀16u 核受體核受體介導(dǎo)作用介導(dǎo)作用 T3與受體結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮效應(yīng)與受體結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮效應(yīng)u 非基因非基因作用作用n 與膜上受體結(jié)合與膜上受體結(jié)合:促使物質(zhì)進(jìn)入膜內(nèi)；促使物質(zhì)進(jìn)入膜內(nèi)；n 與線(xiàn)粒體受體結(jié)合與線(xiàn)粒體受體結(jié)合:影響能量代謝；影響能量代謝；n T3直接激活直接激活Na+，K+-ATP酶酶:增加離子轉(zhuǎn)運(yùn)及增加離子轉(zhuǎn)運(yùn)及氧的利用。氧的利用。TH的作用機(jī)制的作用機(jī)制17u主要用于

8、主要用于甲狀腺功能低下甲狀腺功能低下 作替代治療作替代治療u單純性甲狀腺腫單純性甲狀腺腫u其他其他TH的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用* * *181 1、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能低下作替代治療。作替代治療。u呆小病呆小病 盡早診治，發(fā)育仍可正常；若治療過(guò)晚，盡早診治，發(fā)育仍可正常；若治療過(guò)晚，即使軀體能發(fā)育正常，即使軀體能發(fā)育正常，智力仍然智力仍然低下低下。u粘液性水腫粘液性水腫 劑量大小依據(jù)病情輕重和病程長(zhǎng)短而定。劑量大小依據(jù)病情輕重和病程長(zhǎng)短而定。 小劑量開(kāi)始小劑量開(kāi)始 逐漸增加至足量逐漸增加至足量TH的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用* * *192.單純性甲狀腺腫單純性甲狀腺腫又稱(chēng)地方性甲狀腺腫又稱(chēng)地方性甲

9、狀腺腫u原因原因：缺碘缺碘使甲狀腺素分泌使甲狀腺素分泌，TSH分泌分泌，甲狀，甲狀腺濾泡細(xì)胞增生、膠質(zhì)堆積使腺濾泡細(xì)胞增生、膠質(zhì)堆積使甲狀腺腫大甲狀腺腫大u治療治療：（：（1） 缺碘者缺碘者補(bǔ)碘補(bǔ)碘 （2）原因不明者給予）原因不明者給予THn補(bǔ)充內(nèi)源性補(bǔ)充內(nèi)源性TH不足不足n并抑制并抑制TSH過(guò)多分泌過(guò)多分泌TH的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用* * *203 3其他其他u甲亢甲亢患者服用患者服用抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥時(shí)時(shí)加服加服T4 減輕突眼、甲狀腺腫等癥狀。減輕突眼、甲狀腺腫等癥狀。u甲狀腺癌甲狀腺癌術(shù)后術(shù)后應(yīng)用應(yīng)用T4減少?gòu)?fù)發(fā)。減少?gòu)?fù)發(fā)。uT3抑制實(shí)驗(yàn)：服用抑制實(shí)驗(yàn)：服用T3后后（ T3抑制攝碘率）抑

10、制攝碘率）n攝碘率下降攝碘率下降 50%單純性甲狀腺腫單純性甲狀腺腫n攝碘率下降攝碘率下降 50%甲亢甲亢TH的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用* * *21u過(guò)量過(guò)量-甲亢甲亢癥狀癥狀 表現(xiàn)為心悸、手震顫、多汗、失眠、表現(xiàn)為心悸、手震顫、多汗、失眠、消瘦等，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)消瘦等，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)心絞痛心絞痛、心力心力衰竭衰竭、肌震顫或痙攣等。、肌震顫或痙攣等。u處理處理-停藥，用停藥，用受體阻斷藥對(duì)抗。受體阻斷藥對(duì)抗。TH的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)22u 甲狀腺功能亢進(jìn)癥甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱(chēng)（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢甲亢），是），是TH在在體內(nèi)的量過(guò)多所造成的。體內(nèi)的量過(guò)多所造成的。第二節(jié)第二節(jié) 抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥u主要表現(xiàn)

11、主要表現(xiàn): :多食、消瘦、突眼、甲狀腺腫大、多食、消瘦、突眼、甲狀腺腫大、 基礎(chǔ)代謝率升高，同時(shí)患者神經(jīng)系統(tǒng)興奮，基礎(chǔ)代謝率升高，同時(shí)患者神經(jīng)系統(tǒng)興奮， 易激動(dòng)、易激動(dòng)、 緊張、多汗緊張、多汗 多語(yǔ)、心動(dòng)多語(yǔ)、心動(dòng) 過(guò)速等。過(guò)速等。？23u 甲亢甲亢的治療，除作甲狀腺的治療，除作甲狀腺部分切除術(shù)部分切除術(shù)外，主要外，主要是是服用抗甲狀腺藥服用抗甲狀腺藥以以減少減少甲狀腺素的甲狀腺素的分泌分泌。u 可用以治療可用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長(zhǎng)期控制甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長(zhǎng)期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱(chēng)為癥狀的藥物統(tǒng)稱(chēng)為抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥。甲亢的特點(diǎn)及治療甲亢的特點(diǎn)及治療u特點(diǎn)特點(diǎn): : 怕熱多汗怕熱多汗

12、 多食消瘦多食消瘦 心慌手抖心慌手抖 眼突甲腫眼突甲腫24目前常用的藥物目前常用的藥物*硫氧嘧啶類(lèi)硫氧嘧啶類(lèi)咪唑類(lèi)咪唑類(lèi)硫脲類(lèi)硫脲類(lèi)碘和碘化物碘和碘化物 放射性碘放射性碘 受體阻斷藥受體阻斷藥甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶 MTU丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 PTU 甲巰咪唑（他巴唑）甲巰咪唑（他巴唑） 卡比馬唑（甲亢平）卡比馬唑（甲亢平）25一、硫脲類(lèi)一、硫脲類(lèi)u 是是最常用最常用的抗甲狀腺藥的抗甲狀腺藥u 硫氧嘧啶類(lèi)硫氧嘧啶類(lèi):甲硫氧嘧啶（甲硫氧嘧啶（MTU）：不良反應(yīng)較多，少用）：不良反應(yīng)較多，少用丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（PTU）：作用快而強(qiáng)）：作用快而強(qiáng)u 咪唑類(lèi)咪唑類(lèi): 甲巰咪唑（他巴唑）：作用慢而持

13、久甲巰咪唑（他巴唑）：作用慢而持久 卡比馬唑（甲亢平）：在體內(nèi)卡比馬唑（甲亢平）：在體內(nèi)轉(zhuǎn)為他巴唑轉(zhuǎn)為他巴唑26u 抑制抑制TH的合成的合成：抑制抑制過(guò)氧化物酶過(guò)氧化物酶n 對(duì)已經(jīng)合成的甲狀腺激素?zé)o效。對(duì)已經(jīng)合成的甲狀腺激素?zé)o效。n 用藥后期，由于用藥后期，由于TH減少，減少，反饋性反饋性使使TSH分泌增分泌增加，而加，而致腺體增大充血致腺體增大充血，嚴(yán)重者出現(xiàn)壓迫癥狀。，嚴(yán)重者出現(xiàn)壓迫癥狀。u 抑制抑制外周組織的外周組織的T T4 4轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為T(mén) T3 3u 免疫抑制免疫抑制作用作用【藥理作用及機(jī)制】【藥理作用及機(jī)制】27u 不影響不影響碘的攝取碘的攝取u 只影響只影響TH的的合成合成，不

14、影響不影響其其釋放釋放u 不影響不影響已合成已合成的的TH的作用的作用u 一般用后一般用后2-3周周癥狀改善癥狀改善，1-3個(gè)月基礎(chǔ)代謝率個(gè)月基礎(chǔ)代謝率恢恢復(fù)正常復(fù)正常。u 久用久用后致后致腺體增大腺體增大、充血充血：因：因TSH反饋性反饋性?！玖螂孱?lèi)作用特點(diǎn)】【硫脲類(lèi)作用特點(diǎn)】28u 甲亢的內(nèi)科治療甲亢的內(nèi)科治療輕型、不適宜手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)不適于輕型、不適宜手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)不適于131131I I治療者治療者。u 甲亢術(shù)前準(zhǔn)備甲亢術(shù)前準(zhǔn)備* * * *n 使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常，以使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常，以減少減少術(shù)后術(shù)后并發(fā)癥并發(fā)癥n 但可使但可使TSHTSH分泌增多，使分泌增多，使腺

15、體增生，腺體增生，組織組織脆而充血。脆而充血。n 術(shù)前術(shù)前二周二周加服加服碘劑碘劑，減少減少甲狀腺甲狀腺腫和充血腫和充血，使腺體，使腺體變韌，變韌，利于手術(shù)利于手術(shù)u 甲狀腺危象的治療甲狀腺危象的治療 大劑量碘劑和其他綜合措施，大劑量的硫脲類(lèi)藥物大劑量碘劑和其他綜合措施，大劑量的硫脲類(lèi)藥物可作為輔助治療。可作為輔助治療?！九R床應(yīng)用【臨床應(yīng)用 】 29發(fā)生率低。發(fā)生率低。u 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 最常見(jiàn)，一般不需停藥即可消失。最常見(jiàn)，一般不需停藥即可消失。u 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 厭食、嘔吐、腹痛、腹瀉。厭食、嘔吐、腹痛、腹瀉。u 粒細(xì)胞缺乏癥粒細(xì)胞缺乏癥 為最嚴(yán)重不良反應(yīng)。老年人易發(fā)為最嚴(yán)重不良反

16、應(yīng)。老年人易發(fā)生，應(yīng)定期檢查血象。發(fā)生咽痛、發(fā)熱等反應(yīng)生，應(yīng)定期檢查血象。發(fā)生咽痛、發(fā)熱等反應(yīng)時(shí)立即停藥。時(shí)立即停藥。u 甲狀腺功能減退癥、甲狀腺腫大。甲狀腺功能減退癥、甲狀腺腫大?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】30【藥理作用】【藥理作用】u 小劑量小劑量碘可預(yù)防單純性甲狀腺腫碘可預(yù)防單純性甲狀腺腫u 大劑量大劑量碘有抗甲狀腺作用碘有抗甲狀腺作用u 抑制抑制甲狀腺激素的甲狀腺激素的釋放釋放，作用，作用快快而而強(qiáng)強(qiáng)，但不持久，但不持久【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】u 甲亢的手術(shù)前準(zhǔn)備：甲亢的手術(shù)前準(zhǔn)備：* * * 一般在一般在術(shù)前術(shù)前2 2周周給予，可使腺體縮小變韌、血管減少、給予，可使腺體縮小變韌、血管減

17、少、利于手術(shù)進(jìn)行及減少出血利于手術(shù)進(jìn)行及減少出血u 甲狀腺危象的治療：甲狀腺危象的治療： 可抑制甲狀腺激素的釋放，配合服用硫脲可抑制甲狀腺激素的釋放，配合服用硫脲類(lèi)藥物類(lèi)藥物 二、碘及碘化物二、碘及碘化物 31【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】u一般反應(yīng)：上呼吸道刺激等一般反應(yīng)：上呼吸道刺激等 。u過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)：u誘導(dǎo)甲狀腺功能紊亂：誘導(dǎo)甲狀腺功能紊亂：n 在在不缺碘不缺碘地區(qū)給正常人應(yīng)用地區(qū)給正常人應(yīng)用碘化物碘化物誘發(fā)誘發(fā)甲亢甲亢；n 碘化物碘化物也可能引起甲狀腺功能也可能引起甲狀腺功能低下低下。n 長(zhǎng)期服用長(zhǎng)期服用碘化物碘化物可誘發(fā)可誘發(fā)甲亢甲亢。碘進(jìn)入乳汁并通過(guò)胎。碘進(jìn)入乳汁并通過(guò)胎盤(pán)引起盤(pán)

18、引起新生兒新生兒甲狀腺腫，故甲狀腺腫，故孕婦及乳母應(yīng)慎用孕婦及乳母應(yīng)慎用。二、碘及碘化物二、碘及碘化物 32【藥理作用】【藥理作用】u阻斷阻斷受體，改善甲亢的癥狀受體，改善甲亢的癥狀u抑制外周抑制外周T4T3T4T3，減少減少TH的分泌的分泌【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】u輔助治療甲亢患者：控制甲亢癥狀輔助治療甲亢患者：控制甲亢癥狀u甲狀腺危象甲狀腺危象【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】u對(duì)心血管系統(tǒng)和氣管平滑肌等的反應(yīng)對(duì)心血管系統(tǒng)和氣管平滑肌等的反應(yīng)三、三、受體阻斷藥受體阻斷藥33【藥理作用】【藥理作用】u NaNa131131I I被甲狀腺攝取，可產(chǎn)生被甲狀腺攝取，可產(chǎn)生射線(xiàn)和射線(xiàn)和射線(xiàn)。其射線(xiàn)。其輻射作用輻射作用局限于甲狀腺內(nèi)局限于甲狀腺內(nèi)，使腺泡上皮破壞、萎縮、使腺泡上皮破壞、萎縮、減