FolFox6化療方案治療結(jié)直腸癌療效觀察

1、FolFox-6化療方案治療結(jié)直腸癌療效觀察 作者：王智勇，陶凱雄，龍躍平，王國(guó)斌【摘要】 目的 探討新輔助化療FolFox-6方案治療結(jié)直腸癌的療效及其對(duì)術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后的影響。方法 篩選我院胃腸外科2005年10月2008年10月結(jié)直腸癌合適病例60例，分為兩組，治療組（n=28）按FolFox-6方案術(shù)前化療一次，14天后手術(shù);術(shù)后再次按FolFox-6方案化療，14天重復(fù)，共化療4次。對(duì)照組（n=32）不做術(shù)前化療，術(shù)后化療與治療組相同，采用WHO推薦的實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療組行新輔助化療后的療效進(jìn)行評(píng)估，采用WHO抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)新輔助化療后的不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組

2、患者術(shù)后并發(fā)癥，患者恢復(fù)情況，并對(duì)兩組患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，評(píng)估預(yù)后情況。結(jié)果 治療組行新輔助化療后有效率（RR）多在60%以上;新輔助化療的不良反應(yīng)均短暫且較輕;兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組局部復(fù)發(fā)率（13.04%）明顯低于對(duì)照組（31.03%）;兩組患者遠(yuǎn)期生存率分別為86.96%和82.76%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 新輔助化療治療結(jié)直腸癌可提高化療療效和降低局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)遠(yuǎn)期生存獲益的效果還有待進(jìn)一步觀察。 【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌;新輔助化療;預(yù)后;術(shù)后并發(fā)癥 Abstract Objective To investigate and evaluate the effe

3、ct of neoadjuvant chemotherapy on colorectal carcinoma and its postoperative complications and prognosis.Methods Screened 60 cases of colorectal carcinoma patients from October，2005 to October，2008 in the department of General Surgery，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Scie

4、nce and Technology.Divided them into two groups，one was treatment group（n=28），practiced the program of FolFox-6 preoperative chemotherapy firstly，then another surgery after had finished chemotherapy for 14 days already.Then practiced the program of FolFox-6 chemotherapy again，after 14 days rest and

5、repeated the chemotherapy in 3 times.The other was the control group（n=32） with no preoperative chemotherapy before the surgery and same postoperative chemotherapy after surgery with the treatment group.Used the standard of the efficacy of solid tumor in near future recommended by WHO to evaluate th

6、e efficacy of preoperative adjuvant chemotherapy in treatment group.Used the WHO grading standard of common toxicity of anti-cancer drug to evaluate the toxicity of preoperative adjuvant chemotherapy.To add up both groups of postoperative complications and recovery.Finally，both groups of patients we

7、re followed up to assess the prognosis of the situation.Results Most of RRs of treatment group after preoperative adjuvant chemotherapy were above 60%; the toxicities of preoperative chemotherapy were short and light; there were no significant differences of postoperative complications after surgery

8、 in both groups of patients; local recurrence in the treatment group（13.04%） was significantly lower than control group（31.03%） and both groups of patients with long-term survival rates were 86.96% to 82.76%，there was no significant difference，either.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy for patients

9、suffered from colorectal cancer could improve the efficacy of chemotherapy and reduce the local recurrence rate，but the effect of long-term survival benefit remains to be seen. Key words colorectal carcinoma;neoadjuvant chemotherapy;prognosis;postoperative complications 結(jié)直腸癌作為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升的

10、趨勢(shì)，目前已居惡性腫瘤死亡率的第5位。另一方面，我們也應(yīng)看到結(jié)直腸癌的治療目前已經(jīng)取得了一定突破性進(jìn)展，表現(xiàn)在外科手術(shù)技術(shù)的不斷完善和新的靶向化療藥物的臨床使用，從而在不同程度上提高了一些晚期結(jié)直腸癌患者的生存率，降低了局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。另外，隨著臨床多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary teams，MDTs）新的治療模式的出現(xiàn)以及新輔助治療在結(jié)直腸癌治療中地位的不斷提升，使人們不斷認(rèn)識(shí)到術(shù)前的綜合治療是結(jié)直腸癌治療的重要組成部分，也是提高患者遠(yuǎn)期生存率，降低局部復(fù)發(fā)率的重要途徑。如今，人們已經(jīng)達(dá)成共識(shí):新輔助化療不僅可以降低腫瘤細(xì)胞的活性，抑制和殺傷大量敏感的腫瘤細(xì)胞

11、，控制縮小原發(fā)病灶和局部微小轉(zhuǎn)移灶，而且可以達(dá)到消滅轉(zhuǎn)移病灶同時(shí)清除血液中散在癌細(xì)胞的目的，使術(shù)中種植轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性降到最低，提高腫瘤治療效果。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)估新輔助化療治療結(jié)直腸癌的療效，同時(shí)對(duì)我院胃腸外科多年積累的相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)作一總結(jié)。 1 資料與方法 1.1 一般資料 2005年10月2008年10月選自我院胃腸外科手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn):（1）年齡<75周歲；（2）經(jīng)腸鏡組織取材，活檢，病理確診為癌；（3）術(shù)前分期為Dukes B期和Dukes C期；（4）血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、PT+APTT、心電圖均正常；（5）X線胸片、肝、膽

12、、胰、腹膜后淋巴結(jié)超聲，腹部+盆腔CT平掃和（或）增強(qiáng)，全身骨掃描均提示無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（6）無(wú)明顯化療禁忌證。60例患者一般情況見(jiàn)表1。 1.2 方法 將60例患者分為治療組28例和對(duì)照組32例。（1）治療組（n=28）:患者及家屬知情同意行新輔助化療?；熐皺z查腫瘤標(biāo)志物CEA、CA-125、CA-199;B超、CT測(cè)量病灶大小，評(píng)估周圍組織器官浸潤(rùn)情況和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。按FolFox-6方案化療一次：Oxaliplatin 135 mg/m2，靜滴3 h;然后CF 200 mg/m2，靜滴2 h;而后5-FU 400 mg/m2，靜注，最后5-FU 2 4003 600 mg/m2，加入Ba

13、xter泵中48 h持續(xù)靜滴。預(yù)防性使用減輕化療毒副作用藥物，如中樞性止吐藥，護(hù)肝藥，增強(qiáng)機(jī)體免疫力藥物?；熀髲?fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能等生化常規(guī)檢查無(wú)異常且無(wú)明顯化療不良反應(yīng)于化療結(jié)束后14天手術(shù)。術(shù)前1天復(fù)查腫瘤標(biāo)志物CEA、CA-125、CA-199; 復(fù)查B超、CT再次對(duì)病灶大小，周圍組織器官浸潤(rùn)情況和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)WHO抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新輔助化療后的毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估; 根據(jù)WHO推薦的實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（NC）、疾病進(jìn)展（PD）對(duì)新輔助化療后腫瘤情況進(jìn)行評(píng)估。（2）對(duì)照組（n=32）:不做新輔助化療，

14、完善術(shù)前常規(guī)檢查無(wú)明顯手術(shù)禁忌證后直接手術(shù)。兩組手術(shù)方式均按病變范圍及侵犯區(qū)域行根治切除術(shù)。兩組患者術(shù)后第14天行FolFox-6方案化療一次，14天后重復(fù)，共化療4次。 1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 60例患者一般情況用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件行2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn); 利用CR+PR統(tǒng)計(jì)化療有效率（RR）; 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況行t檢驗(yàn); 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較行2檢驗(yàn);P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2 結(jié)果 （1）治療組（n=28）術(shù)前新輔助化療后不良反應(yīng)觀察結(jié)果見(jiàn)表2。（2）治療組（n=28）術(shù)前新輔助化療后療效評(píng)估見(jiàn)表3。（3）兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況見(jiàn)表4。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥對(duì)比情況見(jiàn)表5

15、。（4）隨訪結(jié)果：隨訪時(shí)間13年，平均19.2個(gè)月。隨訪52例，失訪8例（治療組5例，對(duì)照組3例），隨訪率86.7%。治療組1年生存率為86.96%（20/23），對(duì)照組1年生存率為82.76%（24/29），P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。52例中發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移12例（23.08%），治療組3例（13.04%），對(duì)照組9例（31.03%），P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組和對(duì)照組出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間分別為16個(gè)月和11個(gè)月，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 表1 60例患者一般情況 表2 治療組術(shù)前行新輔助化療后不良反應(yīng) 例（%）表3 治療組術(shù)前行新輔助化療后療效評(píng)估

16、 注：CEA 26例中2例化療前指標(biāo)不高，CA-125 26例中化療前指標(biāo)不高，CA-199 25例中3例化療前指標(biāo)不高表4 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況 表5 治療組與對(duì)照組術(shù)后并發(fā)癥比較 注：兩組術(shù)后并發(fā)癥比較，2值=7.743，P>0.05差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 3 結(jié)論 新輔助化療FolFox-6方案治療結(jié)直腸癌具有以下優(yōu)點(diǎn):（1）不良反應(yīng)輕，白細(xì)胞下降程度輕，腹瀉、神經(jīng)毒性癥狀少，不會(huì)影響手術(shù)的如期進(jìn)行。（2） 化療后，CEA、CA-125、CA-199均有不同程度的下降，化療效果明顯。（3） 治療組患者術(shù)后并發(fā)癥與對(duì)照組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，行新輔助化療并不會(huì)加重患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率。

17、（4） 治療組患者術(shù)后體質(zhì)與對(duì)照組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新輔助化療對(duì)患者術(shù)后身體狀況并無(wú)明顯影響。（5） 治療組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與對(duì)照組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明新輔助化療FolFox-6方案對(duì)患者具有良好的局部控制率。（6） 治療組遠(yuǎn)期生存率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明新輔助化療FolFox-6方案是否可延長(zhǎng)患者的遠(yuǎn)期生存獲益還有待進(jìn)一步研究。 4 討論 4.1 選擇FolFox-6方案用于結(jié)直腸癌患者術(shù)前化療的可行性 新輔助化療作為結(jié)直腸癌綜合治療的重要組成部分之一已為廣大外科醫(yī)師所接受，MOSAC期隨機(jī)臨床研究顯示FolFox方案療效優(yōu)于5-FU/CF方案，但FolFox方案在周圍神經(jīng)感覺(jué)異

18、常方面副作用較為突出：1級(jí)感覺(jué)異常者占48.1%，2級(jí)感覺(jué)異常者占31.5%，3級(jí)感覺(jué)異常者占12.4%。此外還存在明顯的胃腸道反應(yīng)，用于術(shù)前化療有可能延遲手術(shù)的如期進(jìn)行。我院胃腸外科多年的實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)表明:本研究中的FolFox-6方案和給藥途徑用于結(jié)直腸癌的術(shù)前化療，毒副作用輕，白細(xì)胞下降程度不明顯，幾乎無(wú)周圍神經(jīng)感覺(jué)異常表現(xiàn)，不影響手術(shù)的如期進(jìn)行，且治療結(jié)直腸癌具有以下優(yōu)點(diǎn):（1） 使腫瘤體積縮小或降期，提高手術(shù)切除率。（2） 消除潛在的微轉(zhuǎn)移病灶，減少術(shù)中播散和術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。（3） 提前了解腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，有助于選擇合理的敏感化療藥物及調(diào)整合適的用藥劑量。（4）對(duì)于部分惡性程度高

19、，浸潤(rùn)范圍廣，進(jìn)展迅速的中、晚期病例，新輔助化療可穩(wěn)定或改善腫瘤情況，為尋找合適的手術(shù)時(shí)機(jī)贏得寶貴的時(shí)間。 4.2 新輔助化療FolFox-6方案對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響 我們知道，化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺滅并抑制的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常組織細(xì)胞的代謝產(chǎn)生一定影響，尤其是化療后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行手術(shù)的患者影響更為明顯，表現(xiàn)在:（1）化療導(dǎo)致機(jī)體免疫力的下降，增加術(shù)后感染發(fā)生的幾率并可能影響手術(shù)切口的正常愈合。（2）化療藥物可引起組織脆性增加，降低血小板的凝集，這些都可能會(huì)造成術(shù)中創(chuàng)面滲血增加及解剖困難。本研究中，治療組和對(duì)照組在傷口感染、傷口脂肪液化、呼吸道感染、吻合口漏、淋巴管漏等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率上并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)

20、差異。我們認(rèn)為以下原因可以解釋:（1） 化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的影響并沒(méi)有人們想象中的嚴(yán)重，相反第一次合理劑量的化療藥物可以殺死更多的對(duì)化療藥物敏感的腫瘤細(xì)胞，并可抑制其進(jìn)一步增殖。任峰等1研究認(rèn)為:新輔助化療可明顯誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡，并抑制其增殖反應(yīng)，降低結(jié)直腸癌組織中p53的陽(yáng)性表達(dá)率，而不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，能延緩和減少結(jié)直腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。（2） 化療結(jié)束后14天的調(diào)理可以恢復(fù)患者的體質(zhì)，增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫力，為下一步手術(shù)積極準(zhǔn)備。（3） 已有相當(dāng)多的文獻(xiàn)報(bào)道，新輔助化療可以達(dá)到腫瘤體積縮小甚至近完全緩解2的目的，這一方面可以降低腫瘤病灶的切除難度; 另一方面我們相信只要精細(xì)解剖，輕

21、柔操作，充分嚴(yán)密止血，創(chuàng)面滲血和解剖困難都不會(huì)構(gòu)成很大威脅。Turner等3報(bào)道257例大腸癌患者，發(fā)現(xiàn)新輔助療法并不增加并發(fā)癥的發(fā)生也與我們的研究結(jié)果一致。 4.3 新輔助化療FolFox-6方案對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)的影響 本研究中，治療組患者的胃管拔出時(shí)間、尿管拔出時(shí)間、引流管拔出時(shí)間、肛門排氣時(shí)間、經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后住院總時(shí)間均多于對(duì)照組; 但兩組比較并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為:盡管術(shù)前新輔助化療對(duì)患者體質(zhì)有一定影響，不利于患者術(shù)后的恢復(fù)，但我們相信:術(shù)前新輔助化療后14天的調(diào)理及術(shù)后的精心護(hù)理可以將兩者之間的差異降到最低程度。 4.4 新輔助化療FolFox-6方案對(duì)患者

22、近、遠(yuǎn)期生存率的影響 本研究隨訪發(fā)現(xiàn):在12例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例（23.08%）中，治療組3例（13.04%），對(duì)照組9例（31.03%），P<0.05，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組1年生存率為86.96%（20/23），對(duì)照組1年生存率為82.76%（24/29），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這與國(guó)外的相關(guān)文獻(xiàn)4，5報(bào)道部分一致，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高。我們認(rèn)為這與本院胃腸外科患者構(gòu)成有很大關(guān)系，來(lái)本院就診患者多為轉(zhuǎn)診且病情嚴(yán)重的中、晚期患者，確診病情時(shí)，已有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 4.5 新輔助化療在我院的開展情況 盡管新輔助化療作為結(jié)直腸癌綜合治療的重要組成部分已為廣大胃腸外科醫(yī)師所接受

23、，但在許多醫(yī)院仍未廣泛開展，尤其是我院作為衛(wèi)生部屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展效果也不令人滿意。原因有以下幾個(gè)方面:（1）新輔助化療的療效評(píng)估不確切。表現(xiàn)在:雖然有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道新輔助化療有很好的局部控制率，但多數(shù)報(bào)道遠(yuǎn)期生存獲益并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)4，5?；颊叩纳钯|(zhì)量未有明顯提高。因此部分外科醫(yī)師并不推薦此療法。（2）來(lái)我院就診的患者多為下級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診患者，經(jīng)濟(jì)條件困難，正常手術(shù)經(jīng)費(fèi)和后期化療費(fèi)用都有困難，施行新輔助化療更是無(wú)從談起。（3）患者絕大部分為中、晚期腫瘤患者，體質(zhì)弱，行新輔助化療后正常手術(shù)不能如期進(jìn)行。（4）患者心理因素影響。當(dāng)患者確診為癌癥后，立即手術(shù)摘除腫瘤病灶的心理迫切，會(huì)主動(dòng)要求醫(yī)生立即手術(shù)。 總之，盡管新輔助化療具有化療療效好，降低局部復(fù)發(fā)率的優(yōu)點(diǎn)，但其作為結(jié)直腸癌治療的方法之一仍有很長(zhǎng)