1抗血管生成機(jī)制方勇1115

1、腫瘤抗血管生成藥物基礎(chǔ)與臨床的探索和思考 2016晚期晚期nsclc治療的熱點(diǎn)回顧治療的熱點(diǎn)回顧*breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the genentech ci planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified. bevacizumab abstracts

2、include mesothelioma indication抗血管生成治療抗血管生成治療仍是研究焦點(diǎn)仍是研究焦點(diǎn)數(shù)據(jù)來自于數(shù)據(jù)來自于 2016年年asco的的203 項(xiàng)肺癌領(lǐng)域關(guān)鍵摘要項(xiàng)肺癌領(lǐng)域關(guān)鍵摘要*:靶向治療領(lǐng)域報(bào)道了靶向治療領(lǐng)域報(bào)道了有深遠(yuǎn)影響的研究成果有深遠(yuǎn)影響的研究成果 腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療持續(xù)升溫持續(xù)升溫bevacizumabalkcancer immunotherapyegfr mu腫瘤免疫治療占主導(dǎo)地位，抗血管生成治療依然是焦點(diǎn)腫瘤免疫治療占主導(dǎo)地位，抗血管生成治療依然是焦點(diǎn)主要內(nèi)容主要內(nèi)容經(jīng)歷 昨天把握 今天展望 明天4180019711983 & 19891787最

3、初描述血管生成by dr john hunter里程碑的發(fā)表: judah folkman 提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴的2一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1dvorak.h.f及其同事發(fā)現(xiàn)了vpf/vegf31990s血管生成理論的進(jìn)展歷程ferrara.n與他的同事確立了vegf的重要地位4terman分離提純vegfr251.ferrara. nat rev cancer 2002; 2.folkman. nejm 1971; 3.senger, et al. science 1983;4.ferrara and henzel.

4、biochem biophys res commun 1989; 5.b.i. terman, m.e. carrion, e. kovacs, b.a. rasmussen, r.l. eddy, t.b. shows oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制hanahan d,et al. cell. 2011 mar 4;144(5):646-74.腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞的的十十大大基基本本特特征征拆析腫瘤微環(huán)

5、境拆析腫瘤微環(huán)境jain rk. j clin oncol 2013; 31:2205-2218.缺氧和低缺氧和低ph“燃料燃料”基因組不穩(wěn)定 &表現(xiàn)為蛋白應(yīng)答血管生成炎癥 &免疫抑制對(duì)放療、化療和免疫治療耐藥誘導(dǎo)腫瘤”干細(xì)胞“表型emt&轉(zhuǎn)移對(duì)凋亡/自我吞噬產(chǎn)生抵抗轉(zhuǎn)換成無氧代謝腫瘤微環(huán)境決定了腫瘤生物學(xué)腫瘤微環(huán)境決定了腫瘤生物學(xué)乳腺原位癌腦轉(zhuǎn)移瘤皮膚異位病灶jain rk. j clin oncol 2013; 31:2205-2218.太極太極陽(yáng)陰陰陽(yáng)平衡，創(chuàng)造和諧10 vegf-vegfr傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)通路l vegfr1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控，可

6、激活腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。l vegfr2 vegfr2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，可促進(jìn)原有血管基礎(chǔ)上的有絲分裂，增加血管通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用首要作用。l vegfr3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。l vegf與vegfr-2相結(jié)合通過激活ras-raf-mek-erk和pi3k激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mrna使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。anna-karin olsson et al. nature reviews molecular cell biology7,359-371(may 2006) 抗血管生成藥物作用機(jī)制11s. giuliano,

7、 g. pags. biochimie. 2013, 95 :1110-1119有效提高藥物的運(yùn)輸能力改善腫瘤的缺氧增加化療的敏感性n 靶向促血管生成因子：vegf、egf、pdgf、hgf等n 靶向血管生成因子受體：vegfr、 egfr、 c-met 等n 靶向下游通路中關(guān)鍵分子：m-tor抑制新生血管的再生使腫瘤血管退化維持血管結(jié)構(gòu)和功能正?；饕獌?nèi)容主要內(nèi)容經(jīng)歷 昨天把握 今天展望 明天13vegf/vegfr的靶向治療策略 抑制vegf/vegfr的策略包括： 減少有活性的vegf的游離濃度 破壞vegfr信號(hào)系統(tǒng) 主要類型： 抗vegf抗體 抗vegfr抗體 可溶性vegfr 小分

8、子tkis 其他方法阿帕替尼抑制抑制vegfr的的小分子小分子tkis索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼瑞格非尼瑞格非尼抑制抑制vegfr抗體抗體(雷莫單抗雷莫單抗)可溶性可溶性vegfr(阿普西柏阿普西柏)抑制抑制 vegf抗體抗體(貝伐珠單抗貝伐珠單抗)針對(duì)vegf-vegfr通路的靶向治療策略靶向靶向vegf/vegfr的策略包括：的策略包括： 減少有活性的減少有活性的vegf的游離濃度；的游離濃度； 破壞破壞vegfr信號(hào)系統(tǒng)信號(hào)系統(tǒng) 血管生成抑制劑治療乳腺癌部分臨床研究研究治療組對(duì)照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到 延長(zhǎng)pfs 延長(zhǎng)os 聯(lián)合化療一線治療e21001bv+wpwp pfs是是否ava

9、do2bv+d (q3w) d (q3w) pfs是是否ribbon-13bv+ct*ct* pfs是是否solti-07014so+xxpfs是是否rose/trio-0125ra+d (q3w) d (q3w) pfs是是否1.gray r, et al. j clin oncol 2009; 27:4966-4972. 2. miles dw, et al. j clin oncol 2010; 28:3239-3247. 3. robert nj, et al. j clin oncol 2011; 29:1252-1260. 4. baselga j, et al. j clin o

10、ncol 2012; 30:1484-1491. 5. mackey jr, et al. 2013 sabcs s5-04. 血管生成抑制劑治療其他癌癥部分臨床研究研究治療組對(duì)照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到 延長(zhǎng)pfs 延長(zhǎng)os 抗血管治療在卵巢癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展gog-02181bv+cpcp pfs是是否icon-72bv+cpcp pfs是是否trinova-13trebananib+wpwp pfs是是-抗血管治療在腎癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展sunitinib4sunitinib干擾素pfs是是-bv5bv + 干擾素干擾素os是是是sorafinib6sorafinib安慰劑os是是是1. ann

11、 oncol 21(suppl 8):viii307 (abstract 978pd)；2. lancet oncol. 2013;14:236243 ；3. lancet oncol. 2014 jul;15(8):799-808. 4.motzer rj，et al. n engl j med 2007;356:115-124 ；5.escudier b et al. 2007asco annual meeting;june1-5 ；6.nengl med,2007.356(2):125-134血管生成抑制劑治療nsclc部分期臨床研究研究治療組對(duì)照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到 延長(zhǎng)pfs 延長(zhǎng)os

12、 聯(lián)合化療 一線治療ecog45991bv+cpcpos是是是avail2bv+gcgcpfs是是是escape3sora+cpsora+cpcpcposos否否否br244ced+cpced+cpcpcposos否否否monet15mot+c/pc/pos否是否聯(lián)合化療 二線治療 zodiac6van+docdocpfs 是是否zeal7van+pempem pfs 否否否afilbercept8afil+docafil+docdocos否是否二線單藥治療 zest9vanvane epfs否否否beta10bv+ebv+ee eosos否是否zephyr11vanbscosos否是否1.s

13、andler a, et al. nejm 2006;355:2542-2550. 2. reck m, et al. j clin oncol 2009; 27:1227-1234. 3. j clin oncol. 2010 apr 10;28(11):1835-42; 17;4. clin. oncol.28,4955 (2010);5.http:/ 2009, abstract ;7.esmo, 2009, abstract o-9004; 8.j clin oncol. 2012 oct 10;30(29):3640-7;9.esmo, 2009, abstract o-9005;

14、10. j clin oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8005);11.clin oncol 2012 apr 1;30(10):1114-21 貝伐珠單抗在肺癌領(lǐng)域研究熱度不減貝伐珠單抗在肺癌領(lǐng)域研究熱度不減/web/gopubmed/單純化療達(dá)到瓶頸：orr 2030%，中位os 810個(gè)月腫瘤學(xué). 同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版:p276.j clin oncol 2008:3543-3551schillere1594van meerbeckeortcscagliottiilcpkellys9509tax-

15、326jmdbitt非鱗癌e4599：貝伐珠單抗一線聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長(zhǎng)pfs、os及orrecog 4599hr=0.66, p0.001 (95% ci: 0.570.77)0 6 12 18 24 300.20pfs貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇 1098765432100 6 12 18 24 30 36 42oshr=0.79(0.670.92)p=0.00312.310.3貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇 sandler, et al. n engl j med 2006 貝伐聯(lián)合卡鉑紫杉醇貝伐聯(lián)合卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇卡鉑紫

16、杉醇hrp中位中位pfs (月月)60.0016個(gè)月個(gè)月pfs55%33%1年年pfs15%6%中位中位os (月月)12.310.30.790.003orr35%15%beyond：貝伐珠單抗在中國(guó)人群療效的驗(yàn)證安慰劑單藥中國(guó)iiib/iv期非小細(xì)胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌年齡 18歲ecog ps 0-1n=276貝伐珠單抗 15 mg/kg d1 卡鉑 auc6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386個(gè)周期r進(jìn)展*安慰劑 d1+紫杉醇/卡鉑 3周方案, n=1381:1進(jìn)展貝伐珠單抗單藥主要終點(diǎn)：pfs：證實(shí)在中國(guó)人群中

17、的療效與e4599研究療效一致(hr臨界 0.83)次要終點(diǎn)：os，orr，疾病緩解時(shí)間，安全性，血漿生物標(biāo)志物(vegf-a，vegfr-2)zhou c, et al. j clin oncol 2015; 33:2197-2204.主要基線特征主要基線特征bev+cp (n=138)pl+cp (n=138)ecog ps, n (%) 034 (25)27 (20) 1104 (75)111 (80)組織學(xué)組織學(xué), n (%) 腺癌腺癌137 (99)136 (98)疾病分期疾病分期, n (%) 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 4 (3)3 (2) iiib8 (6)9 (7) iv126 (91)125

18、 (91) 未知未知0 (0.0)1 (1)egfr 突變狀態(tài)突變狀態(tài)*, n (%)85 66 egfr 突變陽(yáng)性突變陽(yáng)性, n (%)23 (27)17 (26) egfr 野生型野生型, n (%)62 (73)50 (74)n研究設(shè)計(jì)* 進(jìn)展揭盲后, 僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準(zhǔn)的二、三線治療beyond：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長(zhǎng)pfs及ospfs (主要終點(diǎn))中位 pfs 9.2 月 vs 6.5 月hr 0.40 (95% ci 0.290.54) p0.0011.00.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇

19、 (n=138)時(shí)間 (月)9.2月 6.5月2.7時(shí)間 (月)1.00.2061218243036總生存貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇 (n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)中位 os 24.3月 vs 6.5月hr 0.68 (95% ci 0.500.93)p=0.015424.3月17.7月6.6數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日zhou c, et al. j clin oncol 2015; 33:2197-2204.研究終點(diǎn)bev+cp (n=136)pl+cp (n=133)orr, %(95% ci)54 (45.462.9)26 (19.234.8) p值0.0

20、001dcr, %(95% ci)95 (89.397.7)89 (81.893.3)中位緩解持續(xù)時(shí)間, 月 (95% ci)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0)晚期非鱗egfr野生nsclc治療推薦adapted from nsclc nccn guidelines (version 4.2016)*for ps 34, best supportive care only; for ps 2, chemotherapy#there is superior efficacy and reduced toxicity for cisplatin/pemetrexed in patie

21、nts with nonsquamous histology, in comparison to cisplatin/gemcitabine if eligible for bevacizumabgem = gemcitabine; pem = pemetrexed維持治療bevacizumabpem+/-bevacizumabgem同藥erlotinibpem換藥1線治療含鉑雙藥*#化療+bevacizumab2線治療全身化療：doc/pem/gemtki：erlotinib/afatinib/gefitinib/crizotinib jo25567: 一線對(duì)比貝伐珠單抗+厄洛替尼與厄洛替尼

22、eb (n=75)中位pfs=16.0個(gè)月e (n=77)中位pfs=9.7個(gè)月hr=0.54 (95%ci:0.36-0.79)p=0.0015時(shí)間 (月)pfs1.0000.84812162024289.716.0lancet oncol2014; 15: 123644 抗血管生成藥物在腫瘤治療中認(rèn)知現(xiàn)狀 抗血管生成藥物作用機(jī)制：使現(xiàn)有的腫瘤血管退化、 使存活的腫瘤血管正常化、抑制腫瘤新生血管生成。 抗血管生成藥物可以跨線使用。 抗血管生成與化療藥物可以聯(lián)合使用，且越早使用越好。 抗血管生成藥物療效與劑量關(guān)系？還存在諸多困惑還存在諸多困惑-？ 抗血管生成藥物在臨床治療中的

23、困惑抗血管生成藥物作用機(jī)制：血管生成藥物作用機(jī)制： 使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，從而切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需氧氣及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。 使存活的腫瘤血管正?；档湍[瘤組織間壓，改善化療藥物向 腫瘤組織 內(nèi)的傳送，提高化療效果。 抑制腫瘤新生血管生成，從而持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。臨床應(yīng)用中的疑惑？臨床應(yīng)用中的疑惑？ 抗血管生成藥物在未抑制腫瘤生長(zhǎng)的情況下仍然顯著提高了存活率？ 阿帕替尼單藥治療出現(xiàn)了細(xì)胞毒藥物樣抗瘤作用？肝內(nèi)膽管癌組織中vegf及pvegfr2表達(dá)情況 在肝內(nèi)膽管癌組在肝內(nèi)膽管癌組織病理切片中織病理切片中(104(104例例) )可見可見vegfvegf及及pvegfr2pvegfr2呈

24、高水平表達(dá)，呈高水平表達(dá)，與正常肝組織相與正常肝組織相比有明顯差異比有明顯差異(p0.05)(p0.05)peng h, zhang q, li j, et al. apatinib inhibits vegf signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma j.oncotarget, 2016, epub ahead of print.vegfr2在vegf介導(dǎo)的抑制凋亡過程中起關(guān)鍵作用the extracellular inhibitor vegfr1-na (r1-na) or vegfr2-na (

25、r2-na)peng h, zhang q, li j, et al. apatinib inhibits vegf signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma j.oncotarget, 2016, epub ahead of print.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：vegfvegf主要通過激活主要通過激活p13k-akt-mtorp13k-akt-mtor通路抗凋亡，過程中通路抗凋亡，過程中同時(shí)產(chǎn)生更多同時(shí)產(chǎn)生更多vegfvegf（自分泌），再進(jìn)入抗凋亡通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)（自分泌），再進(jìn)入抗

26、凋亡通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抗血管生成藥物是否存在耐藥性？抗血管生成藥物是否存在耐藥性？ 由于血管生成所靶定的癌組織相關(guān)性表皮生長(zhǎng)因子具有遺 傳基因穩(wěn)定性，因此理論上抗血管生成治療不會(huì)出現(xiàn)常見 的癌癥抗藥性。 臨床研究顯示，不同的抗血管生成藥物對(duì)患者產(chǎn)生不同的 反應(yīng)，是患者對(duì)抗血管生成出現(xiàn)了抗藥性，還是因?yàn)槭遣?同的作用機(jī)制？ 如果存在耐藥，在沒有特異性耐藥指標(biāo)指導(dǎo)下追求跨線治 療是否合理？ 抗血管生成藥物在臨床治療中的困惑抗血管生成藥物耐藥機(jī)制30s. giuliano, g. pags. biochimie. 2013, 95 :1110-1119n 出現(xiàn)短期療效后，腫瘤能適應(yīng)藥物存在，逃逸

27、抗血管生成治療，腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，病情進(jìn)展，即產(chǎn)生耐藥31耐藥機(jī)制 替代性通路激活增強(qiáng)：腫瘤發(fā)生發(fā)展存在多種促血管生成因子，vegf通路阻斷后， 可能出現(xiàn)其他替代通路的激活增強(qiáng) 細(xì)胞自噬或休眠腫瘤缺氧微環(huán)境激發(fā)細(xì)胞防御機(jī)制，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞自噬或休眠，促進(jìn)自身存活和腫瘤生長(zhǎng) 腫瘤干細(xì)胞增多缺氧耐受腫瘤干細(xì)胞數(shù)量增多，可產(chǎn)生低氧適應(yīng)、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲遷移能力 向其他器官轉(zhuǎn)移抗血管生成治療的耐藥可能與腫瘤逃逸治療、向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝、肺、淋巴結(jié)）相關(guān) 招募血管組細(xì)胞腫瘤組織招募髓細(xì)胞如tams、cd11b+gr1+髓細(xì)胞，可分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)血管生成、加速腫瘤生長(zhǎng)抗血管生成治療耐藥的可能機(jī)制 抗血

28、管生成治療耐藥應(yīng)對(duì)方案p聯(lián)合靶向治療或多靶點(diǎn)治療藥物可能會(huì)防止或減緩耐藥發(fā)生，另外抗血管生成治療同時(shí)靶向促血管生成的血管組細(xì)胞，或同時(shí)阻斷其他促腫瘤生存的通路，也可有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)p確證早期治療中特異性耐藥biomarker（如循環(huán)血管生成因子、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞），可指導(dǎo)正確患者選擇及用藥，確保臨床療效抗血管生成與化療藥物聯(lián)合是趨勢(shì)，且越早使用越好？抗血管生成與化療藥物聯(lián)合是趨勢(shì)，且越早使用越好？ 抗血管生成藥物與化療聯(lián)合是研究的方向。 抗血管生成藥物可以逆轉(zhuǎn)化療耐藥。 抗血管藥物越早使用，患者獲益更多。 抗血管生成藥物在臨床治療中的困惑抗血管生成藥物聯(lián)合化療是探索方向 clinical impl

29、ications of antiangiogenic therapieshudis ca. oncology (williston park). 2005;19(4 suppl 3):26-31.wks101010810610120369tumor cell numberchemotherapy q21dchemotherapy q21d + anti-vegf agentmore effectivetumor cell killslower regrowthbetween cyclesimprovedantitumoreffect101010810610120369中位os(m)一線治療二線

30、治療一線及進(jìn)展后治療hr=0.66 p0.001hr=0.75 p=0.0011hr=0.81 p=0.00621.hurwitz h, et al.n engl j med. 2004 jun 3;350(23):2335-42; 2.giantonio bj, et al. j clin oncol. 2007 apr 20;25(12):1539-44; 3.bennouna j, et al. lancet oncol. 2013 jan;14(1):29-37.越早使用抗血管生成靶向藥物，os獲益越多；抗血管生成聯(lián)合化療，os獲益更多 抗血管生成藥物一線使用獲益更多a+化療：更多患者

31、可接受維持治療貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇66% e4599貝伐珠單抗+含鉑兩藥66% atlas貝伐珠單抗+順鉑/培美曲塞67% avaperl貝伐珠單抗+順鉑/吉西他濱64% avail貝伐珠單抗+卡鉑/培美曲塞66% pointbreak貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇67% pointbreak卡鉑/紫杉醇52% e4599對(duì)照組吉西他濱/卡鉑53% 多西他賽維持培美曲塞/順鉑57% paramount順鉑/吉西他濱59% avail對(duì)照組吉西他濱/卡鉑49% 吉西他濱維持含鉑兩藥46% saturn64-77%49-59%貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇77.5% beyond卡鉑/紫杉醇56.5% b

32、eyond接受第五周期一線治療或首周期維持治療患者的比例1. roche, data on file; 2. johnson, et al. j clin oncol 2013; 3. reck, et al. ann oncol 2010; 4. barlesi, et al. j clin oncol 2013 5. patel, et al. j clin oncol 2013; 6. cappuzzo, et al. lancet oncol 2010; 7. belani, et al. asco 2010; 8. fidias, et al. j clin oncol 2009 9

33、. paz-ares, et al. lancet oncol 2012；10. . j clin oncol 2015; 33:2197-2204晚期胃癌二線抗血管藥物靶向治療、期臨床研究匯總藥物藥物研究簡(jiǎn)稱研究簡(jiǎn)稱研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)orrorrp p值值pfspfsp p值值ososp p值值試驗(yàn)結(jié)試驗(yàn)結(jié)果果舒尼替舒尼替尼尼2013 asco 2013 asco 摘摘要要40864086folfiri+folfiri+舒尼替尼舒尼替尼folfiri+folfiri+安慰劑安慰劑20202929n.sn.s3.63.6月月3.33.3月月p=0.66p=0.6610.510.5月月9.09.0

34、月月p p0.420.42陰性陰性雷莫蘆雷莫蘆單抗單抗regardregard雷莫蘆雷莫蘆安慰劑安慰劑2.6p p0.760.762.12.1月月1.31.3月月0.00010.00015.25.2月月3.83.8月月p=0.047p=0.047陽(yáng)性陽(yáng)性雷莫蘆雷莫蘆單抗單抗rainbowrainbow雷莫蘆雷莫蘆+ +紫杉醇紫杉醇安慰劑安慰劑+ +紫杉醇紫杉醇n.sn.sn.sn.s4.404.40月月2.862.86月月0.00010.00019.639.63月月7.367.36月月p=0.016p=0.0169 9陽(yáng)性陽(yáng)性 二線治療方面，舒尼替尼未取得成功二線治療方面，舒

35、尼替尼未取得成功 而雷莫蘆單抗的兩個(gè)二線研究均獲得成功，因而得到而雷莫蘆單抗的兩個(gè)二線研究均獲得成功，因而得到fdafda批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市晚期胃癌一線抗血管藥物靶向治療、期臨床研究匯總藥物藥物研究簡(jiǎn)稱研究簡(jiǎn)稱研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)orrorrp p值值pfspfsp p值值ososp p值值試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果貝伐珠單貝伐珠單抗抗avagastavagastxp+xp+貝伐貝伐xp+xp+安慰劑安慰劑464637.437.4p p0.030.036.76.7月月5.35.3月月p=0.004p=0.00412.112.1月月10.110.1月月p p0.10.1陰性陰性貝伐珠單貝伐珠單抗抗avatara

36、vatarxp+xp+貝伐貝伐xp+xp+安慰劑安慰劑41413434p p0.350.356.36.3月月6.06.0月月p=0.47p=0.4710.510.5月月11.411.4月月p=0.557p=0.557陰性陰性雷莫蘆單雷莫蘆單抗抗2014 asco 2014 asco 摘要摘要40044004mfolfox6mfolfox6雷莫蘆雷莫蘆mfolfox6mfolfox6安慰劑安慰劑45454646p=0.83p=0.836.446.44月月6.746.74月月n.sn.s11.711.7月月11.511.5月月n.sn.s陰性陰性帕唑帕尼帕唑帕尼2015 asco2015 asco

37、摘要摘要40494049xeloxxelox帕唑帕尼帕唑帕尼57.657.6nana6.56.5月月nana10.510.5月月nana貝伐珠單貝伐珠單抗抗2014 asco-2014 asco-gi gi 摘要摘要115115xp+xp+貝伐貝伐n.sn.snana8.98.9月月nana14.314.3月月nana索拉非尼索拉非尼2014 esmo 2014 esmo 摘要摘要615615xp+xp+索拉非尼索拉非尼xpxp安慰劑安慰劑54545252p=0.83p=0.835.65.6月月5.35.3月月p=0.61p=0.6111.711.7月月10.810.8月月p p0.660.6

38、6陰性陰性阿柏西普阿柏西普2016 asco 2016 asco gi, oralgi, oral阿柏西普阿柏西普+folfox+folfox安慰劑安慰劑+folfox+folfox61.1%61.1%75%75%p=0.33p=0.339.99.9月月7.37.3月月p=0.69p=0.6913.713.7月月18.718.7月月p=0.30p=0.30陰性陰性 在開展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，一線治療抗血管藥物目前未能有所突破抗血管生成藥物療效與劑量的關(guān)系？抗血管生成藥物療效與劑量的關(guān)系？ 如果療效與劑量存在相關(guān)性，減量使用和以一味以 減量來處理毒性，是否會(huì)影響療效？ 抗血管生成藥物在臨床治療

39、中困惑 抗血管生成藥物在臨床治療中的困惑？抗血管生成藥物作用機(jī)制可能不能簡(jiǎn)單認(rèn)為：使現(xiàn)有的腫瘤血管退化、 使存活的腫瘤血管正?；?、抑制腫瘤新生血管生成；如阿帕替尼可能還存其它的作用機(jī)制？抗血管生成藥物可以存在耐藥情況，一味追求跨線使用是否合理？，能在特異性耐藥指標(biāo)（如循環(huán)血管生成因子、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞）指導(dǎo)下，正確選擇患者用藥，確保臨床療效可能最佳?？寡苌伤幬镌诮Y(jié)直腸腫瘤治療中顯示越早使用越好，但在胃惡性腫瘤/肺癌治療中是否可以？抗血管生成藥物療效與使用劑量基礎(chǔ)研究顯示有相關(guān)性，過于強(qiáng)調(diào)減量是否合理？腫瘤抗血管生成治療懸而未決的疑問還很多？急待進(jìn)一步探索和優(yōu)化！抗血管生成藥物在臨床治療中困惑(

40、5)血管正?；鰪?qiáng)免疫反應(yīng)血管正?；鰪?qiáng)免疫反應(yīng)正?；难跎僧惓Ｈ毖鮰細(xì)胞tamt細(xì)胞tam免疫抑制免疫刺激抗血管生成治療正常化vegf抑制劑聯(lián)合免疫治療tam：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞mdsc, myeloid-derived suppressor cell; idc, immature dendritic cell; matdc, mature dendritic cell; tam, tumor-associated macrophage; t-reg, t-regulatory cell; imc, immature myeloid cell; tam, tumor-associated m

41、acrophagevegf調(diào)節(jié)t細(xì)胞功能，抑制腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，形成一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境patrick et al. frontiers in oncology. 2015 atezolizumab+/-貝伐珠單抗治療晚期非鱗nsclc的iii期研究 主要終點(diǎn)：-研究者評(píng)估的pfs 次要終點(diǎn)：-研究者評(píng)估的orr、-os、-獨(dú)立評(píng)審的pfs、-1年/2年os、-安全性等atezolizumab 1200mg d1+紫杉醇/卡鉑(4-6周期)21天/周期atezolizumab 1200mg d1+貝伐珠單抗 15mg/kg+紫杉醇/卡鉑(4-6周期) 21天/周期既往未接受治療的iv期nsclc基于recist 1.1具有可測(cè)量病灶ecog ps 0-1排除未治