糖尿病藥物的規(guī)范化使用---龍恩武

1、糖尿病藥物的規(guī)范化使用 四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學室四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學室龍恩武龍恩武Medical and Health AnnualEncyclopaedia Britannica, 1999 糖尿病糖尿病:一種一種21世紀的世紀的流行病流行病3成為僅次于腫瘤和心血管疾成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當于愛滋病病相當于愛滋病“死亡殺手死亡殺手”“本本世紀頭世紀頭20年糖尿病將重蹈年糖尿病將重蹈愛滋病上世紀后愛滋病上世紀后20年之復轍年之復轍 ” “11-14聯(lián)合國糖尿病日聯(lián)合國糖尿病日”中國糖尿病患病率快速增加中國糖尿病患病率快速增加調查年份調查年份研究單位研究單位地區(qū)地區(qū)樣本概況樣

2、本概況樣本量樣本量糖尿病標糖尿病標化患病率化患病率1980年年1全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國全國14省市隨機抽樣省市隨機抽樣30萬萬0.67%1994年年2全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國全國19省市省市25歲歲隨機抽樣隨機抽樣21萬萬2.28%1996年年3王克安王克安中國預防醫(yī)學科學院糖中國預防醫(yī)學科學院糖尿病防治中心，協(xié)和，尿病防治中心，協(xié)和，北大北大全國全國11省市省市2074歲人口分歲人口分層整群隨機抽樣層整群隨機抽樣4.3萬萬3.21%2000年年4Gu D阜外醫(yī)院，美國阜外

3、醫(yī)院，美國Tulane醫(yī)醫(yī)院院全國全國10省市省市3574歲人口分歲人口分層整群隨機抽樣層整群隨機抽樣15.5萬萬6.4%2002年年5李立明李立明我國居民營養(yǎng)與健康狀我國居民營養(yǎng)與健康狀況調查技術執(zhí)行組況調查技術執(zhí)行組全國全國31省多階段分層整群隨省多階段分層整群隨機抽樣機抽樣27.2萬萬2.69%2007-2008年年6全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國全國12省市省市20-70歲隨機抽樣歲隨機抽樣4.8萬萬9.7%1 全國糖尿病防治協(xié)作組全國全國糖尿病防治協(xié)作組全國l4省市省市30萬人口中糖尿病調查報告中華內科雜志，萬人口中糖尿病調查報告

4、中華內科雜志，1981，20(11)：678-683. 2 全國糖尿病防治協(xié)作全國糖尿病防治協(xié)作組組1994年中國糖尿病患病率及其危險因素中華內科雜志，年中國糖尿病患病率及其危險因素中華內科雜志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安王克安, 李天麟李天麟, 向紅丁向紅丁,等中國糖尿病流行特等中國糖尿病流行特點研究中華流行病學雜志，點研究中華流行病學雜志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198. 5 李贏李贏明明, 饒克勤饒克勤, 孔靈芝孔靈芝, 等

5、中國居民等中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況凋查中華流行病學雜志，年營養(yǎng)與健康狀況凋查中華流行病學雜志，200526(7)：478-484. 6 Data on file“We have to treat early and carefully” -W Duckworth第期遺傳易感性遺傳易感性及環(huán)境因素第期啟動自身免疫反應。胰島細胞功能缺陷和胰島素抵抗第期免疫學異常糖耐量減低（IGT）第期進行性胰島細胞功能喪失臨床糖尿病第期臨床糖尿病第期細胞完全破壞 IGT IFG 糖尿病前期糖尿病前期 糖尿病糖尿病 正常人正常人 ？ 干預措施干預措施 無項目項目干預人數干預人數干預方法干預方法干預時間干預時

6、間(年年)風險減少風險減少DPP3,234生活方式生活方式358%Finnish522生活方式生活方式658%TRIPOD235胰島素增敏劑胰島素增敏劑2.556%DPP3,234二甲雙胍二甲雙胍331%STOP-NIDDM1，368阿卡波糖阿卡波糖331%HOPE9,297雷米普利雷米普利434%* 逆逆 轉轉新的糖尿病預防概念新的糖尿病預防概念有，但效率低 ，仍有4272的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30 2型糖尿病患者(n=16)8006am時 間 10am2pm6pm10pm

7、2am6am700600500400300200100 健康對照者(n=14)胰島素分泌速率pmol/min T2DMT2DM的胰島素分泌特點早相分泌缺失的胰島素分泌特點早相分泌缺失在在2 2型糖尿病中胰島素抵抗和型糖尿病中胰島素抵抗和 - -細胞功能細胞功能障礙導致葡萄糖和脂質代謝異常障礙導致葡萄糖和脂質代謝異常 胰腺胰腺 -細胞細胞 胰島素抵抗胰島素抵抗 高血糖 胰島胰島 -細胞去顆?；毎ヮw?；瘻p少胰島素含量減少胰島素含量脂肪組織脂肪組織 減少葡萄糖轉運，減少葡萄糖轉運，降低降低GLUT4活性活性 脂溶解增加脂溶解增加 +-血漿胰島素低血漿胰島素低 增加葡萄糖生成增加葡萄糖生成 TNF

8、 提高提高 血漿血漿FFA提高提高TGTG抵抗抵抗?b-細胞功能隨糖尿病進展而減退細胞功能隨糖尿病進展而減退: UKPDSAdapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.虛線表示根據虛線表示根據UKPDS的的HOMA資料資料0-6年向前和向后的外推趨勢年向前和向后的外推趨勢 餐后高血糖餐后高血糖IGT2型糖尿病型糖尿病 I期期2型糖尿病型糖尿病 II期期2型糖尿病型糖尿病III期期診斷后的年數診斷后的年數2510075050-12-10-6-20261

9、014-細胞功能細胞功能 (%)診斷時診斷時50% -細胞仍有功能細胞仍有功能胰島素抵抗胰島素抵抗高胰島素血癥高胰島素血癥 HDL-C TG視網膜病視網膜病腎臟病變腎臟病變神經病變神經病變失明失明腎衰腎衰CHD截肢截肢動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化高血糖高血糖高血壓高血壓6.577.588.599.5HbA1C (%)FPG空腹血糖的貢獻餐后血糖的貢獻餐后血糖的貢獻關注空腹血糖還是餐后血糖取決于關注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1CA1C水平水平 Diabetes Care 2003;26:881-885. 血糖控制目標（重視血糖全面達標）血糖控制目標（重視血糖全面達標）ADAIDF-EU? IDF-

10、WPR?中國？中國？HbA1c（%）正常：正常：4-6%7.06.56.56.5 空腹血糖空腹血糖mmol/L7.25.66.14.4-6.1餐后血糖餐后血糖mmol/L10.07.0 7.0 10.0 10.0 HbA1c(%)HbA1c(%)6.57.57.5血壓血壓(mmHg)(mmHg)130/80130/80130/80 140/90140/90140 /90140 /90BMI(kg/mBMI(kg/m2 2) )男性男性女性女性25 25 24 24 272726 26 27272626TC(mmolTC(mmol/L)/L)4.51.11.11.11.10.90.90.90.9

11、TG(mmolTG(mmol/L)/L)1.51.52.22.22.22.2LDL-C(mmolLDL-C(mmol/L)/L) 4.04.02 2型糖尿病的并發(fā)癥嚴重影響患者生存質量型糖尿病的并發(fā)癥嚴重影響患者生存質量糖尿病糖尿病視網膜病視網膜病成人首要的成人首要的致盲原因致盲原因糖尿病糖尿病腎病腎病導致終末導致終末期腎病的期腎病的首要原因首要原因心血管疾病心血管疾病卒中卒中提高提高2-4倍倍的心血管死的心血管死亡和卒中亡和卒中糖尿病糖尿病神經病變神經病變非外傷性下非外傷性下肢肢截肢術截肢術的的首要原因首要原因糖尿病患者每糖尿病患者每10人有人有8人死人死于心血管事件于心血管事件1 Fong

12、 DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病的危害糖尿病的危害糖尿病在現(xiàn)代社會

13、已成為致殘、致死的重糖尿病在現(xiàn)代社會已成為致殘、致死的重要原因，國外研究結果顯示要原因，國外研究結果顯示 40-50%40-50%失明失明 40%40%的慢性腎功能衰竭的慢性腎功能衰竭 50%50%的心腦血管病的心腦血管病 60%60%的截肢是由糖尿病引起的截肢是由糖尿病引起糖尿病綜合治療的基礎糖尿病綜合治療的基礎血糖監(jiān)測血糖監(jiān)測胰島素和藥物治療胰島素和藥物治療運動治療運動治療糖尿病教育糖尿病教育營養(yǎng)治療營養(yǎng)治療駕駕 轅轅之之 馬馬型和型糖尿病的鑒別 1型糖尿2型糖尿病起病年齡及其峰值多40歲，6065歲起病方式多急劇，少數緩起緩慢而隱襲起病時體重多正?；蛳荻喑鼗蚍逝帧叭嘁簧佟卑Y狀常典型

14、不典型，或無癥狀急性并發(fā)癥酮癥趨向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥趨向小，50歲以上易發(fā)生非酮癥高滲性昏迷慢性并發(fā)癥腎病3540，主要死因510心血管病較少70，主要死因腦血管病較少較多 胰島素及C肽釋放試驗低下或缺乏峰值延遲或不足自身免疫因素80陽性4050陽性6096陽性陰性胰島素治療及反應依賴外源性胰島素生存，對胰島素敏感生存可不依賴外源性胰島素，應用時對胰島素抵抗糖尿病藥物分類及作用途徑糖尿病藥物分類及作用途徑血糖血糖食物食物雙胍類雙胍類-（二甲雙胍、苯乙雙胍）（二甲雙胍、苯乙雙胍） -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑-（阿卡波糖、伏格列波糖）（阿卡波糖、伏格列波糖）胰島素胰島素-（短、中、長效及其（

15、短、中、長效及其短、長效類似物）短、長效類似物）磺脲類磺脲類-（格列本脲、格列齊（格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲）吡嗪、格列美脲）GLP-1類似物類似物DPP-4抑制劑抑制劑GLP-1DPP-4噻唑烷二酮噻唑烷二酮-（羅格列酮、吡格列酮）（羅格列酮、吡格列酮）格列奈類格列奈類-（那格列奈、瑞格列奈）（那格列奈、瑞格列奈）SGLT2抑制劑抑制劑SGLT2=鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2， GLP-1=胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶二肽酰肽酶-IV降糖藥物分類降糖藥物分類促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑 磺脲類磺脲類 甲

16、氨酰甲基苯甲酸衍生物甲氨酰甲基苯甲酸衍生物增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性 雙胍類雙胍類 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素（超短效、短效、中效、胰島素（超短效、短效、中效、 長效、超長效）長效、超長效） 1、腸促胰島素及類似物（GLP-1） 2、DPP-抑制劑 3、智能血糖控儀器糖尿病的治療藥物糖尿病的治療藥物動物胰島素動物胰島素雙胍類雙胍類純化胰島素純化胰島素人胰島素和人胰島素和半合成胰島半合成胰島素素磺脲類磺脲類甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲LisproAspart Glargine-糖

17、苷酶抑糖苷酶抑制劑制劑阿卡波唐阿卡波唐 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮匹格列酮匹格列酮巴格列酮巴格列酮DPP-4胰高血糖素胰高血糖素樣肽樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲雙胍二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s口服降糖藥適應癥口服降糖藥適應癥主要用于治療主要用于治療2型糖尿病型糖尿病-飲食控制及運動治療后，血糖控制不滿意者飲食控制及運動治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用胰島素治療胰島素治療-酮癥酸中毒酮癥

18、酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術合并感染、創(chuàng)傷或大手術-妊娠妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織脂肪組織肝臟肝臟胰腺胰腺肌肉肌肉腸腸IG碳水化合物胃胃 -糖苷酶糖苷酶抑制劑抑制劑磺脲類磺脲類氯茴苯酸氯茴苯酸雙胍類雙胍類Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.胰島素增敏劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑口服抗糖尿病藥物的主要作用位點口服降糖藥物的主要作用

19、位點口服降糖藥物的主要作用位點磺脲類（磺脲類（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機理）降血糖作用機理主要刺激胰島主要刺激胰島細胞分泌胰島素細胞分泌胰島素 與與細胞膜上的細胞膜上的SuSu受體特異性結合，使受體特異性結合，使K K+ + 通道關閉，膜電位改變，通道關閉，膜電位改變，CaCa+通道開啟，胞通道開啟，胞 內內CaCa+升高，使胰島素分泌升高，使胰島素分泌胰外效應胰外效應 肝臟胰島素抵抗減輕肝臟胰島素抵抗減輕 外周組織胰島素抵抗減輕外周組織胰島素抵抗減輕胰島素促泌劑胰島素促泌劑 適應癥適應癥DM2，非肥胖者的一線治療藥物，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥禁忌癥 DM2伴酮癥酸中毒

20、，或有酮癥和傾向伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向嚴重感染，手術及應激時嚴重感染，手術及應激時嚴重甲狀腺疾病嚴重慢性并發(fā)癥，嚴重肝腎功不嚴重甲狀腺疾病嚴重慢性并發(fā)癥，嚴重肝腎功不全，白細胞減少者全，白細胞減少者妊娠時，或對本藥過敏者妊娠時，或對本藥過敏者磺脲類降糖治療效果磺脲類降糖治療效果多數多數2型糖尿?。ㄐ吞悄虿。―M2）開始治療時有效）開始治療時有效空腹及餐后血糖可降低空腹及餐后血糖可降低 HbAlc可下降可下降1-2%隨著病程延長，效果漸差；磺脲類繼發(fā)隨著病程延長，效果漸差；磺脲類繼發(fā) 性失效，每年約性失效，每年約10%患者失效，患者失效，5年后約年后約 半數病人還能保持滿意血糖控制半數病人

21、還能保持滿意血糖控制不同磺脲類藥物藥效及劑量不同磺脲類藥物藥效及劑量 藥效時間藥效時間 半衰期半衰期 劑型劑型 每日劑量每日劑量 分次分次/日日 （h） （h）（）（mg/片）片） (mg）甲磺丁脲甲磺丁脲 612 48 500 5001500 23格列苯脲格列苯脲 1624 1016 2.5 2.515 12格列齊特格列齊特 1224 12 80 80320 13格列吡嗪格列吡嗪 824 24 5 2.530 23格列喹酮格列喹酮 68 24 30 180 23格列美脲格列美脲 24 58 1 28 1 排泄途徑（排泄途徑（%）代謝產物代謝產物腎臟腎臟肝臟肝臟格列苯脲格列苯脲 5050有降糖

22、作用有降糖作用格列齊特格列齊特 60-7020抑制抑制PC聚集、降脂聚集、降脂格列吡嗪格列吡嗪9010 抑制抑制PC聚集、降脂聚集、降脂格列喹酮格列喹酮 595格列美脲格列美脲60 40（100 ） 無降糖作用無降糖作用磺脲類藥物代謝特點磺脲類藥物代謝特點 不良反應不良反應通常耐受性好，不良反應發(fā)生率通常耐受性好，不良反應發(fā)生率3.2%低血糖低血糖,最常見，最嚴重（見于格列本脲）最常見，最嚴重（見于格列本脲） 1-3%消化道不適消化道不適 10mmol/L，HbA1c 9.5%繼發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物有效，繼發(fā)性失效：開始服用磺脲類藥物有效， 3月月1年以上逐漸無效，加大至最大劑量，年以

23、上逐漸無效，加大至最大劑量， 空腹血糖空腹血糖10mmol/L，HbA1c 9.5%磺脲類繼發(fā)失效的原因磺脲類繼發(fā)失效的原因糖尿病治療上的原因糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥飲食控制放松進食量增多飲食控制放松進食量增多體育鍛煉減少體育鍛煉減少磺脲類藥物劑量不夠磺脲類藥物劑量不夠磺脲類繼發(fā)失效的原因磺脲類繼發(fā)失效的原因病人出現(xiàn)下列夾雜情況病人出現(xiàn)下列夾雜情況同時發(fā)生其他疾病同時發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應激狀態(tài)發(fā)生了某種應激狀態(tài)使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質激素、使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質激素、 雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平等雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平

24、等.磺脲類繼發(fā)性失效的原因磺脲類繼發(fā)性失效的原因高血糖的毒性作用：高血糖的毒性作用： 胰島素分泌障礙胰島素分泌障礙胰島素敏感性降低胰島素敏感性降低糖尿病本身的發(fā)展：糖尿病本身的發(fā)展： 細胞分泌胰島素缺陷加重細胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵胰島素抵 抗加重抗加重磺脲類繼發(fā)失效的處理磺脲類繼發(fā)失效的處理仔細了解有無以下情況仔細了解有無以下情況 病人未遵醫(yī)囑病人未遵醫(yī)囑 藥物劑量不夠藥物劑量不夠 病人出病人出 現(xiàn)夾雜情況現(xiàn)夾雜情況 對上述情況加以糾正、處理對上述情況加以糾正、處理 聯(lián)合其他口服藥物聯(lián)合其他口服藥物 加用或換用胰島素加用或換用胰島素磺脲類藥物臨床應用原則磺脲類藥物臨床應用原則 DM2，

25、非肥胖者的一線治療藥物，非肥胖者的一線治療藥物 老年患者或餐后血糖升高為主者：老年患者或餐后血糖升高為主者：短效短效 輕中度腎功不全患者：輕中度腎功不全患者：格列喹酮、格列格列喹酮、格列美脲美脲 病程較長空腹血糖較高的病程較長空腹血糖較高的DM2：中長效中長效 心血管高危因素或已發(fā)生過心肌梗塞患心血管高危因素或已發(fā)生過心肌梗塞患者：者：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪格列美脲、格列齊特、格列吡嗪甲氨酰甲基苯甲酸衍生物甲氨酰甲基苯甲酸衍生物（Repaglinide，瑞格列奈；那格列奈），瑞格列奈；那格列奈）餐時血糖調節(jié)劑餐時血糖調節(jié)劑作用機理：與作用機理：與SuSu相似，有不同點相似，有不同點與胰島

26、與胰島細胞膜上結合位點不同細胞膜上結合位點不同不加速不加速細胞功能衰竭細胞功能衰竭 不進入細胞內不進入細胞內 不抑制蛋白質（胰島素原）的合成不抑制蛋白質（胰島素原）的合成 不促進胞泌作用不促進胞泌作用瑞格列奈作用特點瑞格列奈作用特點口服吸收好，口服吸收好，30-6030-60分鐘達最大血液濃度分鐘達最大血液濃度半衰期半衰期6060分鐘，生物利用度分鐘，生物利用度63%63% 92%92%經糞膽途徑排泄，代謝產物無降糖活性經糞膽途徑排泄，代謝產物無降糖活性降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/l，餐后血糖，餐后血糖5.7 5.7 mmolmmol/L/L HbA1c降低降低1

27、.8%瑞格列奈臨床應用瑞格列奈臨床應用適用于適用于DMDM2 2，單獨或與雙胍類，單獨或與雙胍類，-糖苷酶抑糖苷酶抑 制劑、胰島素增敏劑、制劑、胰島素增敏劑、NPHNPH胰島素合用胰島素合用進餐時服用，不進餐不服藥進餐時服用，不進餐不服藥初始劑量初始劑量0.5mg0.5mg，最大單劑量每次主餐前，最大單劑量每次主餐前4mg, 4mg, 每日最大劑量每日最大劑量16mg瑞格列奈安全性及不良反應瑞格列奈安全性及不良反應耐受性好，僅少數人有輕度的不良反應耐受性好，僅少數人有輕度的不良反應 常見：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、常見：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、 震顫、食欲增加震顫、食欲增加低血糖

28、發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生低血糖發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生 92% 92%經糞膽途徑排泄經糞膽途徑排泄雙胍類雙胍類(Biguanides)苯乙雙胍苯乙雙胍(降糖靈降糖靈)國外已淘汰，應用不當可引起乳酸酸中毒國外已淘汰，應用不當可引起乳酸酸中毒 二甲雙胍二甲雙胍為目前國際、國內主要應用的雙胍類藥為目前國際、國內主要應用的雙胍類藥物，引起乳酸酸中毒少物，引起乳酸酸中毒少二甲雙胍作用機理二甲雙胍作用機理抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出減少腸道對葡萄糖的吸收減少腸道對葡萄糖的吸收增強機體對胰島素的敏感性增強機體對胰島素的敏感性增強外圍組織對葡萄糖的攝取增強外圍組

29、織對葡萄糖的攝取不刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血不刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血糖糖雙雙 胍胍 類類二甲雙胍適應癥二甲雙胍適應癥DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜DM2磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用此藥磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用此藥DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量島素用量二甲雙胍治療效果二甲雙胍治療效果降低空腹、餐后高血糖降低空腹、餐后高血糖降低降低HbA1c(1-2%)與磺脲類效果相似與磺脲類效果相似降低降低VLDL-C，TG輕度降低輕度降低LDL

30、-C，升高，升高HDL-C不增加體重，可伴體重降低不增加體重，可伴體重降低 二甲雙胍不良反應二甲雙胍不良反應 最常見：消化道反應最常見：消化道反應 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食最重要：乳酸性酸中毒最重要：乳酸性酸中毒肝腎功能減退、老年人等情況應加警惕肝腎功能減退、老年人等情況應加警惕 二甲雙胍用藥方法二甲雙胍用藥方法開始時用小劑量，每次開始時用小劑量，每次250mg,250mg, 日服日服2-3次，次， 餐中或餐后服餐中或餐后服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應，經一段時告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應，經一段時 間有可能減輕、消失間有可能減輕、消失按需逐漸調整劑量，每日以按

31、需逐漸調整劑量，每日以2000mg2000mg為度為度老年人減量老年人減量二甲雙胍禁忌癥二甲雙胍禁忌癥對此藥過敏者對此藥過敏者心力衰竭、心肌梗死或缺血者心力衰竭、心肌梗死或缺血者肝、腎功能損害者肝、腎功能損害者 血清肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL，肌苷清除率2.0mg/dl2.0mg/dl肝硬化肝硬化糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術、糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術、 酮癥酸中毒酮癥酸中毒合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱糖糖 苷酶抑制的效果苷酶抑制的效果妊娠、哺乳妊娠、哺乳阿卡波糖治療效果阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖可顯著

32、降低餐后高血糖空腹血糖亦可有輕度降低空腹血糖亦可有輕度降低HbAlcHbAlc降低約降低約1%1%，與磺脲類合用，與磺脲類合用HbAlcHbAlc可降低可降低 約約2%2%作用不會隨時間推移而降低作用不會隨時間推移而降低阿卡波糖治療效果阿卡波糖治療效果不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增加體重，少數病人體重可下降不增加體重，少數病人體重可下降單獨應用不引起低血糖；單獨應用不引起低血糖；與其他降糖藥或與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應采用葡萄糖治療，其他糖類無效采用葡萄糖治療，其他糖類無效阿卡波糖用藥方法阿卡波糖

33、用藥方法原則：開始量小，緩慢增加原則：開始量小，緩慢增加在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲，在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲， 服藥降低效果服藥降低效果開始時每日開始時每日2-32-3次，每次次，每次25mg25mg以后逐步、緩慢以后逐步、緩慢 加量，最多增至每日加量，最多增至每日100mg Tid100mg Tid老年人用量酌減老年人用量酌減阿卡波糖不良反應阿卡波糖不良反應主要為消化道反應，由于治療初期碳水化主要為消化道反應，由于治療初期碳水化合物在小腸內未完全吸收，到達結腸時，在合物在小腸內未完全吸收，到達結腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣

34、增加、腹痛、腹瀉經數周后，小腸中、下段腹瀉經數周后，小腸中、下段-糖苷酶被誘糖苷酶被誘導出來，碳水化合物在整個小腸內逐漸吸收，導出來，碳水化合物在整個小腸內逐漸吸收，不到達結腸，消化道反應即減輕、消失不到達結腸，消化道反應即減輕、消失噻唑烷二酮噻唑烷二酮( (Thiotholidinediones)（羅格列酮（羅格列酮、吡格列酮、吡格列酮、巴格列巴格列酮酮）降血糖作用機理：降血糖作用機理：減輕外周組織對胰島素的抵抗減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝中糖原異生作用減少肝中糖原異生作用激活激活PPARrPPARr（過氧化物酶體增殖激活受體（過氧化物酶體增殖激活受體1 1） PPARrPPARr為核轉

35、錄因子，可調控多種為核轉錄因子，可調控多種影響糖脂代影響糖脂代 謝基因的轉錄謝基因的轉錄抑制瘦素的表達抑制瘦素的表達脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖高血糖胰島素抵抗胰島素抵抗 細胞功能異常細胞功能異常游離脂肪酸升高游離脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰島素抵抗與胰島素抵抗與 細胞功能異常相關聯(lián)細胞功能異常相關聯(lián)噻唑烷二酮噻唑烷二酮通過激活通過激活PPARPPAR 減輕減輕脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗胰島素抵抗減輕胰島素抵抗減輕 正常血糖正常血糖脂肪組織

36、脂肪組織 提高葡萄糖轉運提高葡萄糖轉運和和 GLUT- 4GLUT- 4脂溶解減少脂溶解減少 +-減少葡萄糖輸出減少葡萄糖輸出血漿血漿FFAFFA水平降低水平降低噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰腺胰腺 -細胞細胞 胰島胰島 - -細胞顆?；毎w?；岣咭葝u素含量提高胰島素含量PPAR TNF TG TG 抵抗？抵抗？Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952. Cheng-Lai A & Levine A. Heart Dis 2000; 2:326333.羅格列酮羅格列酮改善糖尿病脂質紊亂改善糖尿病脂質紊亂 HDL 持續(xù)增加至持續(xù)增加至32% 增加增

37、加 HDL2 顆粒的比例顆粒的比例 小而致密的小而致密的LDL減少減少 對甘油三酯的中性作用對甘油三酯的中性作用 TC/HDL， LDL/HDL的中性作用的中性作用 有報道有報道羅格列酮有增加心血管危險性羅格列酮有增加心血管危險性羅格列酮羅格列酮對組織甘油三酯累積的影響對組織甘油三酯累積的影響文迪雅文迪雅減少肝內脂肪減少肌肉脂肪減少胰島內脂肪改善肝功改善肌肉胰島素敏感性改善b細胞功能Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):1119.噻唑烷二酮作用特點噻唑烷二酮作用特點改善胰島素敏感性，降低改善胰島素敏感性，降低FFA、TNF- 胰島素原胰島

38、素原/胰島素胰島素 保護保護 細胞功能，有助于延緩病情進展細胞功能，有助于延緩病情進展具有保護心血管的作用具有保護心血管的作用 改善血脂紊亂（改善血脂紊亂（HDL ，TG、LDL ）血壓下降血壓下降血栓溶解功能增強血栓溶解功能增強噻唑烷二酮噻唑烷二酮的適應癥及效果的適應癥及效果治療治療2 2型糖尿病，單獨應用或與磺脲類、雙型糖尿病，單獨應用或與磺脲類、雙 胍類、胰島素合用胍類、胰島素合用降低空腹及餐后血糖，單獨用不引起低血糖降低空腹及餐后血糖，單獨用不引起低血糖單獨應用可降低單獨應用可降低HbAlcHbAlc約約0.5%0.5%，與其他，與其他血糖血糖 藥合用，藥合用，HbAlc下降更多下降更

39、多噻唑烷二酮噻唑烷二酮用藥方法用藥方法餐前，或進餐時服用餐前，或進餐時服用羅格列酮：羅格列酮：開始劑量開始劑量2-4mg/2-4mg/日，最大日，最大12mg/12mg/日日吡格列酮：吡格列酮：開始劑量開始劑量15mg/15mg/日，最大日，最大45mg/45mg/日日合用其他降糖藥時應減少劑量合用其他降糖藥時應減少劑量噻唑烷二酮噻唑烷二酮不良反應及禁忌癥不良反應及禁忌癥部分病人可出現(xiàn)肝功能測驗異常，因此在部分病人可出現(xiàn)肝功能測驗異常，因此在用用 藥前應檢查肝功、治療中定期測定肝功藥前應檢查肝功、治療中定期測定肝功能，能， 并警惕肝功受損的表現(xiàn)并警惕肝功受損的表現(xiàn)與磺脲類、胰島素合用，部分病人

40、可出現(xiàn)低與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低 血糖血糖有肝損害者禁用有肝損害者禁用水腫，約水腫，約5%5%病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平 降低降低降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素降糖藥安全性特殊人群特殊人群肝功肝功能不能不全患全患者慎者慎用用腎功腎功能不能不全患全患者慎者慎用用心血心血管疾管疾病慎病慎用用妊娠妊娠期婦期婦女慎女慎用用哺乳哺乳期婦期婦女慎女慎用用老年老年患者患者胰島素胰島素

41、B噻唑烷二酮噻唑烷二酮C雙胍類雙胍類B磺酰脲類磺酰脲類B,C格列奈類格列奈類C糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑B新型降糖藥新型降糖藥使用口服降糖藥應考慮使用口服降糖藥應考慮首選什么藥物及劑量首選什么藥物及劑量劑量以什么樣速度增加劑量以什么樣速度增加希望達到血糖水平是什么希望達到血糖水平是什么何時開始聯(lián)合治療何時開始聯(lián)合治療 23種藥物怎樣聯(lián)合種藥物怎樣聯(lián)合聯(lián)合用藥安全性如何聯(lián)合用藥安全性如何促進糖元的合成促進糖元的合成加速糖的氧化分解加速糖的氧化分解促進糖轉化為脂肪促進糖轉化為脂肪抑制糖的異生抑制糖的異生增加了血糖的去路增加了血糖的去路減少了血糖的來源減少了血糖的來源使血糖下降使血糖下降胰胰 島島 素

42、素胰島素制劑及其作用時間作用類別注射途徑作用時間（h）給藥時間開始最強持續(xù)超短效賴脯胰島素皮下0.250.50.51.535進餐前門冬胰島素皮下0.250.331335進餐前短效胰島素皮下靜脈0.5即刻240.5682餐前0.5按病情需要單峰中性胰島素皮下0.52468餐前0.5諾和靈R皮下0.51368餐前0.5優(yōu)泌林R皮下0.5138餐前0.5中效單峰中效胰島素皮下248121824每日次諾和靈N皮下1.54121824每日次優(yōu)泌林N皮下126121824每日次長效特慢胰島素皮下5716183036 早或晚餐前1h每日1次諾和靈UL皮下5716183036優(yōu)泌林UL皮下5716183036

43、PZI皮下3414202436單峰PZI 皮下3414202436特慢甘精胰島素皮下12無峰值24睡前1次Detemir皮下12無峰值24預混諾和靈30R皮下0.52824早或晚餐前0.5h每日12次優(yōu)泌林70/30皮下0.52824諾和靈50R皮下0.52824腸促胰島素及類似物（GLP-1） 與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內分泌細胞分泌的肽類物質對胰島素的分泌調節(jié)作用。這些肽類物質統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin），包括腸抑胃肽（Gastric inhibitory polypeptide,GIP），也稱葡萄糖

44、依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)，胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)及胃腸釋放肽（Gastrin releasing peptide,GRP）。目前的研究熱點主要集中在與GLP-1相關的作用上 Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3

45、:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.腸促胰島素通過對胰島細胞功能的作用調腸促胰島素通過對胰島細胞功能的作用調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的 GLP-1 和 GIP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺胰腺血糖控制血糖控制胃腸道胃腸道Alpha 細胞細胞 alpha細胞分泌的胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴性增加的胰島素和減增加的胰島素和減少的胰高糖素降低少的胰高糖素降低肝糖輸出肝糖輸出Beta 細胞細胞 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性betabeta細胞分泌細胞分泌的胰島素的胰島素(GLP-1 and GIP)(GLP-1 and GIP)胰島素促進外周葡萄糖攝取攝取食物GLP-1的主要生物學作用（1）促進葡萄糖依賴的胰島素分泌與合成（2）作為胰高血糖素分泌的強抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)（3）抑制胰島細胞的凋亡（4）誘導細胞再生，研究證實GLP-1可以刺激胰腺導管內皮細胞轉化為胰島素樣細胞。此外，GLP-1作為胰腺細胞生長因子和胰島數量調節(jié)因子，對胰島數量和體積也有積極作用（5）抑制肝糖輸出和促進外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性，且該作用不