第九章磺化反應

1、全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五十一五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 供化學制藥技術(shù)專業(yè)用供化學制藥技術(shù)專業(yè)用 藥物合成技術(shù)藥物合成技術(shù)（配套光盤）（配套光盤） 10/22/2021第九章第九章第九章第九章第九章第九章 磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應學習目標學習目標第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 磺化反應磺化反應在藥物合成中的應用在藥物合成中的應用第三節(jié)第三節(jié) 磺化反應技術(shù)磺化反應技術(shù)學習小結(jié)學習小結(jié)目標檢測目標檢測10/22/2021學習目的學習目的學習目的學習目的學習目的學習目的 通過學習磺化反應的基本原理、磺化劑的性質(zhì)與特點、磺化反應在藥物合成中

2、的應用以及影響磺化反應的因素等知識，初步達到運用所學磺化理論知識和技術(shù)來理解藥物合成路線中磺化反應的能力，并具備根據(jù)藥物磺化反應的機理和生產(chǎn)的實際條件來選擇適當?shù)幕腔瘎┘胺磻刂茥l件的能力，以增強分析和解決生產(chǎn)實際問題的能力。學習目標學習目標學習目標學習目標學習目標學習目標10/22/2021知識要求知識要求知識要求知識要求知識要求知識要求1.掌握常用的磺化劑和磺化反應技術(shù)2.掌握磺化反應在藥物合成中的應用3.熟悉芳環(huán)上的磺化反應4.了解其他磺化反應能力要求能力要求1能熟練應用磺化反應理論解釋常見磺化反應的機制、反應條件的控制及副產(chǎn)物產(chǎn)生的原因。2學會實驗室制備對碘苯磺酰氯的方法。學習目標學習

3、目標學習目標學習目標學習目標學習目標返回本節(jié)返回本節(jié)全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五十一五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 供化學制藥技術(shù)專業(yè)用供化學制藥技術(shù)專業(yè)用 藥物合成技術(shù)藥物合成技術(shù)（配套光盤）（配套光盤） 10/22/2021第九章第九章第九章第九章第九章第九章 磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應 一、一、磺化反應的概念磺化反應的概念 二、二、常用磺化劑常用磺化劑 （一）硫酸和發(fā)煙硫酸（一）硫酸和發(fā)煙硫酸（二）三氧化硫（二）三氧化硫（三）氯磺酸（三）氯磺酸10/22/2021一、磺化反應的概念一、磺化反應的概念一、磺化反應的概念 (一一)概念概念 磺化

4、反應（sulfonation reaction）是指有機化合物分子中引入磺酸基（so3h）,磺酸鹽基（如so3na）或磺酰鹵基(so2x)的化學反應。引入磺酰鹵基的化學反應又可稱為鹵磺化反應。 根據(jù)引入的基團不同，生成的產(chǎn)品可以是磺酸（r-so3h，r代表烴基）、磺酸鹽（r-so3m，m代表nh4或金屬離子）或磺酰鹵（r-so2x，x代表鹵素）。根據(jù)磺酸基中s原子和有機化合物分子中相連的原子不同得到的產(chǎn)物可以是，與c原子相連的產(chǎn)物為磺酸化合物（r-so3h）；與o原子相連的產(chǎn)物為硫酸酯（r-oso3h）；與n原子相連的產(chǎn)物為磺胺化合物（r-nhso3h）。10/22/2021(二二)芳環(huán)上的磺

5、化反應芳環(huán)上的磺化反應 苯環(huán)上的磺化反應是典型的親電取代反應：+h2so4+so3hh2o2h2so4so3h3ohso4+_慢.+so3hso3+_正碳離子中間體快_+hso3+.hso4so3+h2so4_h2o+so3h+h3oso3+一、磺化反應的概念一、磺化反應的概念一、磺化反應的概念返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑（一）硫酸和發(fā)煙硫酸（一）硫酸和發(fā)煙硫酸 1.規(guī)格與組成 (1)硫酸：是一種無色油狀液體，凝固點為10.01，沸點為337.85(98.3 h2so4) 。（2）工業(yè)硫酸：通常有兩種規(guī)格，即9293和98100三氧化硫的一水合

6、物。（3）發(fā)煙硫酸：是三氧化硫溶于濃硫酸的產(chǎn)物（h2so4xso3）。（4）工業(yè)發(fā)煙硫酸：通常也制成兩種規(guī)格，即含游離so3為2025和6065 。 10/22/20212.硫酸作磺化劑的特點(1)副反應少，反應速度較慢，適用于較活潑的芳香化合物的磺化。 (2)為可逆反應磺化1mol產(chǎn)品將同時產(chǎn)生1mol水要保持較高的磺化率，就需要加入過量的硫酸（一般34mol）。 應用實例-維生素e醋酸酯中間體的制備：h+h2so4so3hh2o3hh2so4,ch3so3hch3ch3ch3ch3ch36570二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/20213.發(fā)煙硫酸作磺化劑的特點發(fā)煙硫酸

7、作磺化劑的特點 (1)反應速度快且穩(wěn)定，溫度較低，同時具有工藝簡單、設備投資低、易操作等優(yōu)點；適用于反應活性較低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制備。 (2)缺點是其對有機物作用劇烈，常伴有氧化、成砜的副產(chǎn)品，磺化時，仍有水產(chǎn)生。應用實例 -利尿藥依他尼酸中間體的制備：h2so4.so3/naclclclclclclclso3na二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/20214.共沸去水磺化法共沸去水磺化法 -“氣相磺化氣相磺化”(1)原理 ：將過量的苯蒸汽在120180通入濃硫酸中，利用共沸原理使未反應的苯蒸汽帶出生成的水，保證硫酸的濃度不致下降太多，這樣硫酸的利用率可達91。

8、(2)特點：從磺化鍋中逸出的苯蒸汽和水蒸汽經(jīng)冷凝后分層可回收苯，回收的苯經(jīng)干燥又可循環(huán)使用。只適用于沸點較低易揮發(fā)的芳烴，例如苯和甲苯的磺化。 (3)應用實例：工業(yè)上用甲苯和硫酸制備對甲苯磺酸 反應原理： 或so3hh2so4+ch3ch3ch3ch3so3hso3h+h2o二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/2021生產(chǎn)流程方框圖：生產(chǎn)流程方框圖：二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/2021制備工藝流程圖：制備工藝流程圖：圖9-2甲苯硫酸磺化法制對甲苯磺酸的制備工藝流程圖二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/2021（二）三氧化硫（二）三氧

9、化硫1.反應的通式為2.三氧化硫作磺化劑的特點 磺化時不生成水，so3用量可接近理論量，反應活性高、速度快且完全，不需要外加熱量；不足之處是反應熱很大。3.應用特點 不僅可用于芳香族化合物的磺化，而且可用于脂肪醇和烯烴，并可直接用于苯環(huán)上烷基的磺化和n-磺化反應。 so3h+hso3二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/2021（1）實例一抗生素磺芐西林鈉中間體的合成： （2）實例二單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素卡蘆莫南中間體的合成：so3/ooso3hcoohchch2cooh+onhch2oconh2ch2oconhooc6h5n.so3/dowox50w(na).so3naoch2

10、oconh2ch2oconhn二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/20214.用三氧化硫磺化的幾種方式用三氧化硫磺化的幾種方式（1）氣體三氧化硫法磺化：特點：反應屬于快速氣液相反應，決定反應速度的快慢主要取決于三氧化硫在氣相中的擴散速度。應用實例：用十二烷基苯制備十二烷基苯磺酸鈉 （2）液體三氧化硫法磺化：特點：主要用于不活潑液態(tài)芳烴的磺化，生成的磺酸在反應溫度下必須是液態(tài)的，而且粘度不大。 naohso3so3nac12h25c12h25c12h25so3h二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/2021應用實例：硝基苯制備間-硝基苯磺酸 （3）三氧化硫溶劑法

11、磺化：常用的溶劑： 無機溶劑有硫酸和二氧化硫。 有機溶劑有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。應用特點： 適用于被磺化物或磺化產(chǎn)物為固態(tài)的磺化過程，反應溫和，容易控制。 no2no2so3h95120so3二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/2021（三）氯磺酸1.反應機制 芳香化合物若與等mol比或稍過量的氯磺酸反應，得到的產(chǎn)物是芳磺酸；若與過量很多的氯磺酸反應，產(chǎn)物則是芳磺酰氯。so3h+hclso3hhclh2so4so3h+clso3h+so2clh2so4naclnahso4hcl+so2+hclso2cl+so3hsocl2二

12、、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/20212.特點 氯磺酸為磺化劑的優(yōu)點是反應能力強，反應條件溫和，得到產(chǎn)品較純，副產(chǎn)物氯化氫可在負壓下排出（可用水吸收制成鹽酸），有利于反應進行完全。 缺點是價格較高，且分子量大，引入一個磺酸基的磺化劑用量較多，反應中產(chǎn)生的氯化氫具有強腐蝕性。3.應用特點 氯磺酸主要適用于制取芳香族磺酰氯。（1）實例一對乙酰氨基苯磺酰氯的制備：3hhoso2clso2clch3conhch3conh50,二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑10/22/2021（2）實例二利尿降壓藥氫氯噻嗪中間體的制備：（3）實例三降血糖藥甲苯磺丁脲中間體的制備：（4）

13、實例四抗精神失常藥氯普噻噸中間體的制備：4hhoso2cl/pcl3110clnh2nh2clclo2sso2cl,ch3ch3so2clhoso2cl2hhoso2cl20so2clclclso2clclcl,二、常用磺化劑二、常用磺化劑二、常用磺化劑返回本節(jié)返回本節(jié)全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五十一五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 供化學制藥技術(shù)專業(yè)用供化學制藥技術(shù)專業(yè)用 藥物合成技術(shù)藥物合成技術(shù)（配套光盤）（配套光盤） 10/22/2021第九章第九章第九章第九章第九章第九章 磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應 一、一、用于藥物合成中制備所用于藥物合成

14、中制備所需的原料或中間體需的原料或中間體二、二、在藥物合成中起定位基在藥物合成中起定位基的作用的作用三、三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾 10/22/2021一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體或中間體或中間體（一）應用原理（一）應用原理 有機化合物磺化或鹵磺化后得到的產(chǎn)物，可成為許多藥物合成用的原料；利用芳環(huán)上的磺酸基與其他原子或基團進行交換，又可制取多種藥物合成需要的中間體。 幾乎所有的芳環(huán)和雜環(huán)化合物都可進行磺化，磺酸基可被oh、nh2、no2、cl、cn等置換，生成酚、胺、硝基化合物、鹵代烴、腈，或轉(zhuǎn)化為磺酸的

15、衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。 10/22/2021（二）應用實例（二）應用實例 1.用苯乙酸為原料經(jīng)磺化制備-磺酸基乙酸，是抗生素磺芐西林鈉、頭孢磺啶鈉等半合成時所需的重要原料。so3/ooso3hcoohchch2coohsocl2o+h2nch3ch3snso3hcoohchcoclcoonachso3hoch3ch3snconhnhcocoohnsch3ch3oso3hchnaoh一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體或中間體或中間體10/22/2021 2.磺胺類藥物合成中常用的原料對乙酰氨基苯磺胺類藥物合成中常用的原料對

16、乙酰氨基苯磺酰氯與磺胺的制備?；酋Ｂ扰c磺胺的制備。1.5hnh3.h2o2hso2clch3conhch3conh5045hoso2cl,921hso2nhnah2nso2nh2ch3conhnaoh,phhclh2nso2nh2806.8,一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體或中間體或中間體10/22/2021 3.抗結(jié)核病藥對氨基水楊酸鈉的合成原料間氨基酚是抗結(jié)核病藥對氨基水楊酸鈉的合成原料間氨基酚是由硝基苯經(jīng)磺化、還原、堿融而制得。由硝基苯經(jīng)磺化、還原、堿融而制得。一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所

17、需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體或中間體或中間體10/22/2021 4.以間氯苯胺為原料，經(jīng)氯磺化得中間體以間氯苯胺為原料，經(jīng)氯磺化得中間體3-氯氯4,6-雙磺酰氯苯胺，再經(jīng)氨解、縮合，合成利雙磺酰氯苯胺，再經(jīng)氨解、縮合，合成利尿降壓藥氫氯噻嗪。尿降壓藥氫氯噻嗪。nh3/nh4clhoso2cl/pcl3clnh2nh2clclo2sso2cl40hcho/hclclnh2clh2no2sso2nh2h2no2snhnhsoo98一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體或中間體或中間體返回返回10/22/2021

18、二、在藥物合成中起定位基的作用二、在藥物合成中起定位基的作用二、在藥物合成中起定位基的作用（一）應用原理（一）應用原理 磺化反應為可逆反應，當磺化產(chǎn)物與稀硫酸共熱時，磺酸基即被水解掉。在芳環(huán)鄰位合成中，常先于芳環(huán)中引入so3h以達到阻塞的目的，等所需基團引入后，再經(jīng)水解除去 so3h。 在藥物合成中，磺化-脫磺化反應是制備苯衍生物純鄰位異構(gòu)體的有效方法。10/22/2021（二）應用實例（二）應用實例 1.維生素e合成時中間體的制備，是以1,2,4-三甲基苯為原料，先磺化保護，然后進行硝化，還原得二氨基化合物，再氧化、還原制得三甲氫醌。后者與植醇縮合成維生素e，成酯后得維生素e醋酸酯供藥用。二

19、、在藥物合成中起定位基的作用二、在藥物合成中起定位基的作用二、在藥物合成中起定位基的作用10/22/2021 2.抗高血壓藥地巴唑中間體鄰硝基苯胺的合成，也是利用磺酸基的占領阻礙了對位副產(chǎn)物的生成。+hohoch3ch3oh3czn/ch3coonaooch3cch3ch3oh3c二、在藥物合成中起定位基的作用二、在藥物合成中起定位基的作用二、在藥物合成中起定位基的作用返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾（一）應用原理（一）應用原理 磺酸化合物不易揮發(fā)，酸性強，可成鹽而易溶于水。 一般認為磺酸基的生物活性較小，因此，對于一些水溶

20、性小而不能制成水溶性制劑，影響其臨床應用的藥物可進行結(jié)構(gòu)修飾。藥物結(jié)構(gòu)中引入磺酸基并成鹽后，既使其水溶性顯著增加，又不影響其生物活性，有的還可以降低毒性。10/22/2021（二）應用實例（二）應用實例 1.抗腫瘤藥物巰嘌呤有水溶性差和起效慢的缺點，在巰基上以二硫鍵引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巰嘌呤鈉而顯效快，毒性也較低。 2.解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近是由因為毒性較大而淘汰的藥物氨基比林磺化而來。是目前位數(shù)不多可供注射用的解熱鎮(zhèn)痛藥。nnnnhshnnnnsso3nana三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾10/22/2021 3.維生素k3是以2-甲萘為原料，在醋酸中

21、被鉻酐氧化，生成甲萘醌，再與亞硫酸氫鈉加成得到的含有磺酸鹽結(jié)構(gòu)易溶于水的維生素k類維生素。nnh3ch3conch3ch3ch3noh3ch3cnnch2so3nanahso3c2h5ohso3nah2och3ooooch3ch3na2cr2o7h2so4三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾返回本節(jié)返回本節(jié)全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五十一五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 供化學制藥技術(shù)專業(yè)用供化學制藥技術(shù)專業(yè)用 藥物合成技術(shù)藥物合成技術(shù)（配套光盤）（配套光盤） 10/22/2021第九章第九章第九章第九章第九章第九章 磺化反應磺化反應磺化反

22、應磺化反應磺化反應磺化反應 一、一、有機化合物的結(jié)構(gòu)有機化合物的結(jié)構(gòu)二、二、磺化劑的濃度和用量磺化劑的濃度和用量三、三、磺酸基的水解及異構(gòu)化磺酸基的水解及異構(gòu)化 四、四、添添 加加 劑劑五、五、芳磺酸的分離方法芳磺酸的分離方法六、六、磺化設備的腐蝕與磺化設備的腐蝕與防護防護 10/22/2021一、有機化合物的結(jié)構(gòu)一、有機化合物的結(jié)構(gòu)一、有機化合物的結(jié)構(gòu)1.芳環(huán)上存在供電子基團時的影響芳環(huán)上存在供電子基團時的影響 使芳環(huán)鄰、對位上的電子云密度增加，有利于磺酸基在鄰、對位上的取代，用硫酸在不太高的溫度下即可進行 。2.芳環(huán)上存在吸電子基團時的影響芳環(huán)上存在吸電子基團時的影響 使芳環(huán)上的電子云密度

23、減少，不利于磺化反應的進行，需以強烈的磺化劑發(fā)煙硫酸在高溫下進行。 so3h+so3hohohoh30h2so410/22/20213.多磺化時的影響多磺化時的影響 h2so4+so3hso3hso3hso3hso3hho3sso3h6080160170h2so4.so3h2so4一、有機化合物的結(jié)構(gòu)一、有機化合物的結(jié)構(gòu)一、有機化合物的結(jié)構(gòu)10/22/20214.取代基對苯系、萘系衍生物磺化難易的影響取代基對苯系、萘系衍生物磺化難易的影響（1）含供電子基團的磺化速率按以下順序遞增：（2）含吸電子基團的磺化速率按以下順序遞減：5.磺酸基本身的影響 因為磺基的體積較大，所以磺化時的空間效應比硝化、

24、鹵化大得多，在磺基鄰位有取代基時，使磺化速度減慢。取代基愈大，位阻愈大，鄰位磺化產(chǎn)物的收率愈低。 -oh-ochh-och-c-chh-ch3527335223352no-choh-so-cooh-cochbrh-ch一、有機化合物的結(jié)構(gòu)一、有機化合物的結(jié)構(gòu)一、有機化合物的結(jié)構(gòu)返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021二、磺化劑的濃度和用量二、磺化劑的濃度和用量二、磺化劑的濃度和用量 （一）硫酸濃度和用量的計算（一）硫酸濃度和用量的計算 1.磺化“值”的概念 芳烴的磺化速度依賴于硫酸的濃度。當酸的濃度降低到一定程度時，反應幾乎停止進行。這時，剩余硫酸稱為“廢酸”。其濃度通常用含三氧化硫的質(zhì)量分數(shù)表示

25、，稱為磺化的“值”。 如苯單磺化，當硫酸濃度低于78.4時，不論溫度、攪拌或催化劑如何，苯的磺化反應均不能進行，此時每100份78.4的硫酸中所含三氧化硫量為64份，因而值為64。 對于容易磺化的化合物其值要求較低；而對于難磺化的化合物則值卻要求較高。 10/22/20212.硫酸或發(fā)煙硫酸的用量硫酸或發(fā)煙硫酸的用量x的計算公式的計算公式 x = 80n(100-)/(-)式中，x：磺化劑硫酸的用量（kg）； ：磺化劑硫酸中含三氧化硫的質(zhì)量分數(shù)； ：廢酸中含三氧化硫的質(zhì)量分數(shù)； n：引入磺酸基的個數(shù)。3. x的意義的意義 由上式可知，當用三氧化硫作磺化劑時（=100），它的用量是80，即相當于

26、理論量。當磺化劑中三氧化硫的濃度降低時，磺化劑的用量就要增加，當降低到廢酸中三氧化硫的濃度時（即），磺化劑的用量將增加到無限大。二、磺化劑的濃度和用量二、磺化劑的濃度和用量二、磺化劑的濃度和用量10/22/2021（二）硫酸濃度和用量的選擇（二）硫酸濃度和用量的選擇 在實際工作中為保證收率，一般都采用過量的硫酸，以保持酸的濃度超過值，同時采取下述方法脫水以降低水對酸的稀釋作用。1.物理脫水法 使用過量的溶劑或參與磺化的芳烴帶走反應生成的水，即前面所述的共沸去水磺化法。2.化學脫水法 向磺化物中加入能與水作用的物質(zhì)，如bf3、socl2。h2o+hclso2+socl22二、磺化劑的濃度和用量二

27、、磺化劑的濃度和用量二、磺化劑的濃度和用量返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021三、磺酸基的水解及異構(gòu)化三、磺酸基的水解及異構(gòu)化三、磺酸基的水解及異構(gòu)化（一）磺酸基的水解（一）磺酸基的水解 磺酸基的水解反應是磺化反應的逆反應。 對于有吸電子基的芳磺酸，芳環(huán)上的電子云密度降低，磺酸基難水解。對于有給電子基的芳磺酸，芳環(huán)上電子云密度增高，磺酸基易水解。此外，介質(zhì)中的氫離子濃度愈高，水解速度愈快?；腔磻退夥磻乃俣榷寂c溫度有關(guān)，溫度升高，水解速度的增加值比磺化速度快，因此，一般水解的溫度比磺化溫度高。 so3hh2oh+h2so4h10/22/2021（二）磺酸基的異構(gòu)化（二）磺酸基的異構(gòu)化1.

28、磺酸基的異構(gòu)化的概念 磺酸基在一定條件下還可以從原來的位置轉(zhuǎn)移到其他位置，通常是轉(zhuǎn)移到熱力學更穩(wěn)定的位置，稱為“磺酸基的異構(gòu)化”。2.影響磺酸基的異構(gòu)化的因素 一般認為，在含有水的硫酸中，磺酸基的異構(gòu)化是一個水解-再磺化的反應，而在無水硫酸中則是分子內(nèi)的重排反應。溫度的變化對磺酸基的異構(gòu)化也有一定的影響。當苯環(huán)上有給電子基時，低溫有利于磺酸基進入鄰位，高溫有利于進入對位，甚至有利于進入更穩(wěn)定的間位。三、磺酸基的水解及異構(gòu)化三、磺酸基的水解及異構(gòu)化三、磺酸基的水解及異構(gòu)化10/22/20213.實例實例1606035h2o+h2so4+so3hso3h+h2och3ch3ch3ch3+h2so4

29、h2oso3h三、磺酸基的水解及異構(gòu)化三、磺酸基的水解及異構(gòu)化三、磺酸基的水解及異構(gòu)化返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021四、添四、添四、添 加加加 劑劑劑 （一）改變磺酸基的定位（一）改變磺酸基的定位 例如蒽醌在使用發(fā)煙硫酸磺化時，主要得-蒽醌磺酸；當加入汞鹽后，主要生成-蒽醌磺酸；鈀、鉈和銠對蒽醌磺化也有很好的-定位效應。萘在高溫下磺化時，加入10左右的硫酸鈉或s-芐基硫脲，可使-萘磺酸的含量提高到95以上。hgso4h2so4.so3so3hso3hooooooh2so4.so310/22/2021 （二）抑制副反應產(chǎn)物的生成（二）抑制副反應產(chǎn)物的生成 1.砜的生成與抑制 生成砜的有利條

30、件是高溫和高濃度的磺化劑，此時芳磺酸與硫酸作用生成芳砜陽離子，而后與芳烴反應生成砜。 在磺化液中加入無水硫酸鈉可以抑制砜的生成，因為硫酸鈉在酸性介質(zhì)中能解離產(chǎn)生硫酸氫根離子，使平衡向左移動。h2so4+so3h2so2+h3o2hso4_hso2+so2+h四、添四、添四、添 加加加 劑劑劑10/22/2021 2.氧化副反應的產(chǎn)生與抑制氧化副反應的產(chǎn)生與抑制 磺化時產(chǎn)生的氧化副反應形成羥基衍生物，并可進一步氧化為復雜產(chǎn)物。在多環(huán)芳烴或多烷基取代苯磺化時特別明顯，尤以高溫和催化劑存在時為甚。 通常對羥基蒽醌磺化時，常加入硼酸使其與羥基作用形成硼酸酯，可以阻礙氧化副反應產(chǎn)物的生成；對萘酚進行磺化

31、時，加入硫酸鈉可以抑制硫酸所起的氧化作用。四、添四、添四、添 加加加 劑劑劑10/22/2021 （三）加快磺化反應速度（三）加快磺化反應速度 難于磺化的化合物，加入適量的催化劑，可以降低反應溫度，加速反應，提高收率。例如吡啶用硫酸或發(fā)煙硫酸磺化時，所得吡啶3-磺酸的產(chǎn)率只有50左右，但加入硫酸汞作催化劑后，不僅可使收率提高到70，還可使反應溫度從320降致240。肌肉興奮藥溴吡斯的明的合成原料3-磺酸吡啶即用此法制備。14hh2so4.so3/hgso4/c2h5ohso3hnn23024013,四、添四、添四、添 加加加 劑劑劑返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021五、芳磺酸的分離方法五、芳

32、磺酸的分離方法五、芳磺酸的分離方法（一）直接鹽析法（一）直接鹽析法 向磺化物的稀釋液中直接加入食鹽、氯化鉀或硫酸鈉，可使某些芳磺酸成鹽析出。（二）中和鹽析法（二）中和鹽析法 磺化物在稀釋后用naoh、na2co3、na2so3、nh4oh或mgo中和，利用中和時生成的硫酸鈉、硫酸銨或硫酸鎂可使磺酸以鈉鹽、銨鹽或鎂鹽的形式鹽析出來。+so3h+kclhclso3k10/22/2021（三）稀釋酸析法（三）稀釋酸析法 某些芳磺酸在5080硫酸中溶解度很小，將磺化液加水稀釋，磺酸即可析出。（四）脫硫酸鈣法（四）脫硫酸鈣法 某些磺酸特別是多磺酸，不能用鹽析法分離，這時需要采用脫硫酸鈣法?；腔镌谙♂尯?/p>

33、用ca(oh)2的懸浮液進行中和，生成的磺酸鈣鹽能溶于水，用過濾法除去caso4沉淀，得到不含無機鹽的磺酸鈣鹽溶液。將此溶液再用碳酸鈉溶液處理，再過濾除去caco3沉淀，得到磺酸鈉鹽溶液。+2+()2so3cana2co3so3nacaco3五、芳磺酸的分離方法五、芳磺酸的分離方法五、芳磺酸的分離方法10/22/2021 （五）萃取分離法（五）萃取分離法 為了減少三廢的生成，近年來提出萃取分離的新方法。例如，將萘高溫-磺化，稀釋水解除去1-萘磺酸后的溶液，用叔胺（n,n-二芐基十二胺）的甲苯溶液萃取，叔胺與2-萘磺酸形成配合物被萃取到甲苯層中，分出有機層，用堿液中和，磺酸即轉(zhuǎn)入水層，蒸發(fā)至干即

34、得到2-萘磺酸鈉，純度可達86.8。叔胺和甲苯可回收再用。這種方法，廢硫酸中基本不含有機物，便于處理，有較大的發(fā)展前景。五、芳磺酸的分離方法五、芳磺酸的分離方法五、芳磺酸的分離方法返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護（一）碳鋼的腐蝕特性（一）碳鋼的腐蝕特性 當硫酸濃度較小時，腐蝕隨硫酸濃度的增加而加大，當硫酸的濃度在70時，其腐蝕速度達到最大值。硫酸濃度再增大，由于發(fā)生純化，腐蝕速度逐漸降低。當硫酸的濃度在70100時，腐蝕速度很小，可以用碳鋼容器貯存8096的硫酸溶液。在發(fā)煙硫酸中碳鋼的腐蝕速度比在硫酸溶液中小得多。游離

35、的三氧化硫的濃度在1820時，腐蝕速度較大，這是由于形成的保護膜被破壞的緣故。10/22/2021（二）鑄鐵的腐蝕特性（二）鑄鐵的腐蝕特性 在濃度小于60的硫酸中，鑄鐵的腐蝕速度很大。當濃度大于65時，由于鑄鐵表面形成了不溶性的硫酸亞鐵保護膜，因而使其耐腐蝕性提高。因此，在濃度大于65的硫酸中，鑄鐵是較適用的材料。在發(fā)煙硫酸中，鑄鐵中的硅與游離的so3作用生成siso2,同時體積增大，使鑄鐵出現(xiàn)裂縫，所以，灰鑄鐵不適合作以發(fā)煙硫酸為磺化劑的磺化設備?；腔^程中鑄鐵設備的耐腐蝕性與鑄件的質(zhì)量及鑄鐵的成分有關(guān)。六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護10/22/20

36、21（三）磺化鍋用材的選擇（三）磺化鍋用材的選擇1一般推薦磺化鍋用的鑄鐵成分（以計）為：總碳量 2.94 磷 0.1 硅 1.56 錳 1.58 游離碳量 0.5 硫 0.1 鉻 0.14 鎳 0.42常用的耐腐蝕材料表：六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護10/22/2021六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護六、磺化設備的腐蝕與防護返回返回全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五十一五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 供化學制藥技術(shù)專業(yè)用供化學制藥技術(shù)專業(yè)用 藥物合成技術(shù)藥物合成技術(shù)（配套光盤）（配套光盤） 10/22/2021第九

37、章第九章第九章第九章第九章第九章 磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應 一、一、磺化反應磺化反應二、二、磺化反應在藥物合成中磺化反應在藥物合成中的應用的應用三、三、磺化反應技術(shù)磺化反應技術(shù)10/22/2021 1磺化反應是指有機化合物分子中引入磺酸基（-so3h）,磺酸鹽基（如-so3na）或磺酰鹵基(-so2x)的化學反應。苯環(huán)上的磺化反應是典型的親電取代反應。hso-3一、磺化反應一、磺化反應一、磺化反應10/22/2021 2常用的磺化劑有 硫酸、發(fā)煙硫酸、三氧化硫、氯磺酸以及硫酰氯、亞硫酸鹽等。硫酸的特點是副反應少，反應速度較慢，為可逆反應；發(fā)煙硫酸的特點是，反應速度快且穩(wěn)

38、定，溫度較低，同時具有工藝簡單、設備投資低、易操作等優(yōu)點，但缺點是其對有機物作用劇烈，常伴有氧化、成砜的副產(chǎn)品，磺化時，仍有水產(chǎn)生；三氧化硫的特點是反應活性高、速度快且完全，不需要外加熱量，不足之處是反應熱很大，容易導致物料分解或副反應，而且反應物料粘度高，給傳質(zhì)帶來困難；氯磺酸的特點是反應能力強，反應條件溫和，得到產(chǎn)品較純，副產(chǎn)物氯化氫可在負壓下排出（可用水吸收制成鹽酸），有利于反應進行完全。一、磺化反應一、磺化反應一、磺化反應返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021二、磺化反應在藥物合成中的應用二、磺化反應在藥物合成中的應用二、磺化反應在藥物合成中的應用 1有機化合物磺化或鹵磺化后得到的產(chǎn)物，

39、可成為許多藥物合成用的原料；利用芳環(huán)上的磺酸基與其他原子或基團進行交換，又可制取多種藥物合成需要的中間體。如-磺酸基苯乙酸、對乙酰氨基苯磺酰氯、3-氯-4,6-雙磺酰氯苯胺等的制備。 2在藥物合成中，磺化-脫磺化反應是制備苯衍生物純鄰位異構(gòu)體的有效方法。如維生素e醋酸酯、地巴唑等的合成。 3藥物結(jié)構(gòu)中引入磺酸基并成鹽后，既使其水溶性顯著增加，又不影響其生物活性，有的還可以降低毒性。如磺巰嘌嘌呤鈉、安乃近等。返回本節(jié)返回本節(jié)10/22/2021三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù) 1有機化合物的結(jié)構(gòu)主要表現(xiàn)在當芳環(huán)上存在供電子基團時，使芳環(huán)鄰、對位上的電子云密度增加，有利于磺酸基在鄰

40、、對位上的取代，用硫酸在不太高的溫度下即可進行；當存在吸電子基時，則不利于磺化反應的進行，需以強烈的磺化劑發(fā)煙硫酸在高溫下進行。 2磺化劑的濃度和用量硫酸或發(fā)煙硫酸的用量x的計算公式：x = 80n(100-)/(-) 。在實際工作中為保證收率，采用足夠過量的酸，以保持酸的濃度超過值；同時采取物理脫水法或化學脫水法以降低水對酸的稀釋作用。10/22/2021 3磺酸基的水解 對于有吸電子基的芳磺酸，芳環(huán)上的電子云密度降低，磺酸基難水解；對于有給電子基的芳磺酸，芳環(huán)上電子云密度增高，磺酸基易水解。磺酸基的異構(gòu)化：一般來說，對于較易磺化的過程，低溫磺化是不可逆的，磺酸基主要進入電子云密度較高，活化

41、能較低的位置。而高溫磺化磺酸基可以通過水解-再磺化或異構(gòu)化而轉(zhuǎn)移到空間障礙較小或不易水解的位置。 4添加劑可改變磺酸基的定位如汞鹽，鈀、鉈和銠對蒽醌磺化有很好的-定位效應；可抑制副反應產(chǎn)物的生成如無水硫酸鈉可以抑制砜的生成；可加快磺化反應速度如吡啶用硫酸或發(fā)煙硫酸磺化時，加入硫酸汞作催化劑后，不僅可使收率提高到70，還可使反應溫度從320降致240。三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù)10/22/2021 5芳磺酸的分離方法有直接鹽析法即向磺化物的稀釋液中直接加入食鹽、氯化鉀或硫酸鈉，可使某些芳磺酸成鹽析出。中和鹽析法即磺化物在稀釋后用naoh、na2co3、na2so3、nh4o

42、h或mgo中和，利用中和時生成鹽的形式鹽析出來。稀釋酸析法如某些芳磺酸在5080硫酸中溶解度很小，將磺化液加水稀釋，磺酸即可析出。脫硫酸鈣法即磺化物在稀釋后用ca(oh)2的懸浮液進行中和，生成的磺酸鈣鹽能溶于水，用過濾法除去caso4沉淀，得到不含無機鹽的磺酸鈣鹽溶液；將此溶液再用碳酸鈉溶液處理再過濾除去caco3沉淀，得到磺酸鈉鹽溶液。萃取分離法用有機溶劑萃取生成的磺化物有很大的發(fā)展前景。三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù)10/22/2021 6磺化設備的腐蝕與防護碳鋼：在硫酸中腐蝕特性是當硫酸濃度較小時，腐蝕隨硫酸濃度的增加而加大，當硫酸的濃度在70時，其腐蝕速度達到最大值

43、。硫酸濃度再增大，由于發(fā)生鈍化，腐蝕速度逐漸降低。當硫酸的濃度在70100時，腐蝕速度很小，可以用碳鋼容器貯存8096的硫酸溶液。 鑄鐵：在濃度小于60的硫酸中腐蝕速度很大，當濃度大于65時，由于鑄鐵表面形成了不溶性的硫酸亞鐵保護膜，因而使其耐腐蝕性提高。因此，在濃度大于65的硫酸中，鑄鐵是較適用的材料。三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù)三、磺化反應技術(shù)返回本節(jié)返回本節(jié)全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五十一五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 供化學制藥技術(shù)專業(yè)用供化學制藥技術(shù)專業(yè)用 藥物合成技術(shù)藥物合成技術(shù)（配套光盤）（配套光盤） 10/22/2021第九章第九章第九章第九章第九

44、章第九章 磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應磺化反應 一、選擇題（一）單項選擇題 （二）多項選擇題 二、簡答題三、完成下列反應方程式或反應條件四、藥物合成制備題 10/22/2021目標檢測目標檢測目標檢測一、選擇題一、選擇題（一）單項選擇題（一）單項選擇題1苯環(huán)上的磺化反應是 a親電取代反應 b親核取代反應 c親電加成反應 d親核加成反應2在磺化反應中，磺酸基的s與o相連得到的產(chǎn)物是 a磺酸化合物 b硫酸酯 c磺酰胺 d磺酰鹵3最強的磺化劑是 a硫酸 b發(fā)煙硫酸 c三氧化硫 d氯磺酸4用氯磺酸制備芳磺酰氯時，常加入適量的氯化鈉來提高收得率其作用是 a催化劑 b鹽析芳磺酸 c移除硫酸 d

45、移除芳磺酸5氣相磺化法提高磺化率的特點是去除反應生成的 a硫酸 b芳磺酸 c氯化氫 d水查看答案查看答案10/22/20216苯環(huán)上含有下列哪一個基團時磺化速率最快 a-c2h5 b-oc2h5 c-ch3 d-och3 7苯環(huán)上含有下列哪一個基團時磺化速率最慢 a -br b. -cooh c. -coch3d. no28根據(jù)硫酸的用量計算公式x = 80n(100-)/(-)，下列敘述錯誤的是 a當=100時三氧化硫用量是80 b當降低時磺化劑的用量就要增加 c當時磺化反應停止 d當時磺化劑用量增加到無限大9在磺化液中加入無水硫酸鈉的作用是 a改變磺酸基的定位 b抑制砜的生成 c加快反應速

46、度 d鹽析磺化物10蒽醌用發(fā)煙硫酸做磺化劑時常加入硫酸汞其主要作用是 a改變磺酸基的定位 b抑制砜的生成 c加快反應速度 d鹽析磺化物目標檢測目標檢測目標檢測返回返回查看答案查看答案10/22/2021（二）多項選擇題（二）多項選擇題1芳磺酸的分離方法有 a直接鹽析法 b中和鹽析法 c稀釋酸析法 d脫硫酸鈣法 e萃取分離法2磺化反應中加入添加劑的作用有 a改變磺酸基的定位 b抑制副反應產(chǎn)物的生成 c加快磺化反應速度 d升高反應生成的熱 e使磺化反應平衡向左移動3常用的磺化劑有 a硫酸 b發(fā)煙硫酸 c三氧化硫 d氯磺酸 e二氯亞砜4磺化反應中可生成水的磺化劑有 a硫酸 b發(fā)煙硫酸 c三氧化硫（液） d氯磺酸 e三氧化硫（氣）5采用三氧化硫磺化的方式有 a固體三氧化硫法磺化 b氣體三氧化硫法磺化 c液體三氧化硫法磺化 d三氧化硫溶劑法磺化 e三氧化硫水合法磺化目標檢測目標檢測目標檢測返回返回查看答案查看答案10/22/2021二、簡答題二、簡答題1什么是磺化反應？磺化反應在藥物合成中的應用有哪些？ 2常用的磺化劑有哪些？各自的磺化特點是什么？3在磺化反應中，應注意的磺化反應技術(shù)有哪些？目標檢測目標檢測目標檢測返回返回10/22/2021三、完成下列反應方程式或反