諶貽璞慢性腎臟病的高血壓治療

1、慢性腎臟病慢性腎臟病的高血壓治療的高血壓治療北京中日友好醫(yī)院腎北京中日友好醫(yī)院腎病中心病中心諶貽璞諶貽璞美國(guó)美國(guó)jnc 6 報(bào)告報(bào)告-arch inter med, 1997, 157:2413-2446 1997, 157:2413-2446who/ish 1999 指南指南-j hypertens, 1999, 17:151-183, 1999, 17:151-183中國(guó)高血壓防治指南中國(guó)高血壓防治指南 1999. 10美國(guó)美國(guó)jnc 7 報(bào)告報(bào)告-jama, 2003，289:2560-2572esh/esc 2003 指南指南j hypertens, ,2003，21:1011-105

2、3who/ish 2003 指南指南j hypertens, ,2003： 21: 1983-1992mdrd試驗(yàn)概況試驗(yàn)概況: : 美國(guó)美國(guó)nihnih領(lǐng)導(dǎo)，領(lǐng)導(dǎo)，1515個(gè)腎病中心個(gè)腎病中心參加，前瞻性、隨機(jī)、雙參加，前瞻性、隨機(jī)、雙 盲、對(duì)照試驗(yàn)盲、對(duì)照試驗(yàn) 840840例例慢性腎功能不全病人慢性腎功能不全病人, , 每每4 4個(gè)月個(gè)月觀察一次觀察一次gfrgfr變化變化 （125125i-i-碘酞酸鹽清除率）碘酞酸鹽清除率）, ,平均觀察平均觀察2.22.2年年 研究研究血壓控制血壓控制及及低蛋白飲食低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展能否延緩腎損害進(jìn)展 1984198419851985年年設(shè)

3、計(jì)，設(shè)計(jì)，1985198519881988年年預(yù)試驗(yàn)預(yù)試驗(yàn), ,1988198819931993年年 正式試驗(yàn)，正式試驗(yàn)，19941994 19991999年年總結(jié)，公布結(jié)果（總結(jié)，公布結(jié)果（5+105+10篇論著）篇論著） 腎實(shí)質(zhì)高血壓腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值降壓目標(biāo)值mdrd試驗(yàn)高血壓研究的總結(jié)文獻(xiàn)：試驗(yàn)高血壓研究的總結(jié)文獻(xiàn)： 試驗(yàn)設(shè)計(jì)文獻(xiàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)文獻(xiàn)： 1. controlled clin trials 1991; 12:566 2. am j kidney dis 1992; 29:18 試驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn)：試驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn)： 1. new engl j med 1994; 330:877 2.

4、 ann intern med 1995; 123:754 3. j am soc nephrol 1995; 5:2037 4. hypertension 1997; 29:641 5. hypertension 1997; 30:428腎實(shí)質(zhì)高血壓腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值降壓目標(biāo)值腎實(shí)質(zhì)高血壓腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值降壓目標(biāo)值 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日時(shí)，日時(shí)，平均動(dòng)脈壓平均動(dòng)脈壓(map)(map)應(yīng)控制達(dá)應(yīng)控制達(dá) 92mmhg92mmhg（125/75mmhg125/75mmhg）以下；以下； 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日時(shí)，日時(shí)， mapmap應(yīng)控制達(dá)應(yīng)控制達(dá)97mmhg97mmhg

5、（130/80mmhg130/80mmhg）以下以下。其中收。其中收 縮壓（及脈壓）降低更重要縮壓（及脈壓）降低更重要 對(duì)并發(fā)對(duì)并發(fā)冠心病冠心病的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者也安全也安全 對(duì)并發(fā)對(duì)并發(fā)腦卒中腦卒中的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者安全否？安全否？“腎臟病改變飲食研究腎臟病改變飲食研究”（mdrdmdrd） 美國(guó)美國(guó)1994199419971997腎實(shí)質(zhì)高血壓腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇降壓藥物選擇 要能有效降低血壓！要能有效降低血壓！ 常首選常首選長(zhǎng)效降壓藥長(zhǎng)效降壓藥 常需常需多種降壓藥多種降壓藥配伍應(yīng)用配伍應(yīng)用如果不能將血壓降達(dá)目標(biāo)值，即不能如果不能將血壓降達(dá)目標(biāo)

6、值，即不能 有效保護(hù)靶器官有效保護(hù)靶器官腎實(shí)質(zhì)高血壓腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇降壓藥物選擇 要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！ 腎實(shí)質(zhì)性高血壓病人腎實(shí)質(zhì)性高血壓病人常需終身服藥常需終身服藥， 當(dāng)他們伴有當(dāng)他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥高脂血癥、高尿酸血癥或或糖糖 代謝紊亂代謝紊亂時(shí)時(shí)，應(yīng)十分注意降壓藥應(yīng)十分注意降壓藥對(duì)這些對(duì)這些 代謝的影響代謝的影響降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類降壓藥種類 血脂血脂 血糖血糖 血尿酸血尿酸利尿藥利尿藥 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑 * *受

7、體阻滯劑受體阻滯劑受體阻滯劑受體阻滯劑 注注 鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑對(duì)上述代謝無影響對(duì)上述代謝無影響腎實(shí)質(zhì)高血壓腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇降壓藥物選擇 要能最有效地保護(hù)腎臟！要能最有效地保護(hù)腎臟！ 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（acei） 血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑（受體拮抗劑（arb) 鈣通道阻滯劑（鈣通道阻滯劑（ccb） 其它降血壓藥物其它降血壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療適應(yīng)證：治療適應(yīng)證： 降低系統(tǒng)降低系統(tǒng)高血壓高血壓 減少減少尿蛋白尿蛋白排除排除 延緩延緩腎功能腎功能損害進(jìn)展損害進(jìn)展腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)腎素

8、腎素血血管管緊緊張張素素原原血血管管緊緊張張素素血血管管緊緊張張素素ace非非ace動(dòng)脈收縮動(dòng)脈收縮交感興奮交感興奮醛固酮醛固酮阻阻力力容容積積acei類藥物降血壓機(jī)制類藥物降血壓機(jī)制血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張血容量血容量醛固酮醛固酮交感興奮交感興奮ace緩激肽緩激肽 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物aa降低高血壓降低高血壓血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 作用機(jī)理：作用機(jī)理：能有效的降低腎小球內(nèi)高壓能有效的降低腎小球內(nèi)高壓 降低系統(tǒng)高血壓降低系統(tǒng)高血壓降低球內(nèi)高壓降低球內(nèi)高壓（間（間 接作用）接作用） 擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張入球小動(dòng)脈擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張入球小動(dòng)脈 降低球內(nèi)高壓降低球內(nèi)高壓（直接作用）（直接作用

9、） acei致出致出球小動(dòng)脈擴(kuò)球小動(dòng)脈擴(kuò)張，從而降張，從而降低球內(nèi)高壓低球內(nèi)高壓、高灌注及、高灌注及高濾過（高濾過（“三高三高”）filteredproteins球內(nèi)壓球內(nèi)壓出球小出球小a擴(kuò)張擴(kuò)張入球小動(dòng)脈入球小動(dòng)脈毛細(xì)血管袢毛細(xì)血管袢腎小囊腎小囊出球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈尿蛋白尿蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：作用機(jī)理：改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性 aa能改變腎小球?yàn)V過膜孔徑屏障，增能改變腎小球?yàn)V過膜孔徑屏障，增 加大孔物質(zhì)通透性加大孔物質(zhì)通透性 acei acei 阻斷了阻斷了aa生成，生成，故能減少尿蛋故能減少尿蛋 白、尤其大分子蛋白濾過白、尤

10、其大分子蛋白濾過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：作用機(jī)理：減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ecm(ecm）蓄積）蓄積 aa刺激腎小球細(xì)胞刺激腎小球細(xì)胞增多增多ecmecm產(chǎn)生產(chǎn)生 aa刺激纖溶酶原激活劑抑制物（刺激纖溶酶原激活劑抑制物（paipai）生成）生成 纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑tpatpa被抑制被抑制 纖溶酶及基質(zhì)金纖溶酶及基質(zhì)金 屬蛋白酶（屬蛋白酶（mmpmmp）產(chǎn)生減少）產(chǎn)生減少 ecmecm降解減少降解減少 -acei-acei阻斷了阻斷了aa的上述致病作用，的上述致病作用，減少減少ecmecm蓄積蓄積 降低腎小球內(nèi)降低腎小球內(nèi)“三高三高”

11、 間接效應(yīng)間接效應(yīng) 直接效應(yīng)直接效應(yīng) 改善腎小球?yàn)V過膜改善腎小球?yàn)V過膜選選擇擇通透性通透性 減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積 治療機(jī)制：治療機(jī)制：血壓依賴血壓依賴非血壓非血壓依賴依賴腎小球血液腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)非腎小球血液非腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 減低腎小球內(nèi)減低腎小球內(nèi)“三高三高” 改善腎小球?yàn)V過膜選改善腎小球?yàn)V過膜選 擇通透性擇通透性 減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積減少減少尿蛋尿蛋白排白排泄泄延緩延緩腎損腎損害進(jìn)害進(jìn)展展血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 用藥注意

12、事項(xiàng)：用藥注意事項(xiàng)： scrscr3mg/dl3mg/dl時(shí)可用時(shí)可用aceiacei治療，但是需注意如下副作用：治療，但是需注意如下副作用： 引起高鉀血癥引起高鉀血癥 血清肌酐（血清肌酐（scrscr）上升）上升 兩種情況：兩種情況： -前者為正常反應(yīng)，前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血后者提示腎臟缺血 scrscr升高幅度升高幅度3030，常發(fā)生用藥頭，常發(fā)生用藥頭2 2月內(nèi)月內(nèi) scrscr升高幅度升高幅度3030 5050血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 腎缺血的常見病因：腎缺血的常見病因： 過度利尿，腹瀉嘔吐過度利尿，腹瀉嘔吐脫水脫水 腎病綜合征腎病綜合征有效血容量不足有效

13、血容量不足 嚴(yán)重左心衰竭嚴(yán)重左心衰竭心搏出量減少心搏出量減少 非甾類消炎藥非甾類消炎藥入球小動(dòng)脈收縮入球小動(dòng)脈收縮 腎動(dòng)脈粥樣硬化腎動(dòng)脈粥樣硬化腎血流灌注減少腎血流灌注減少血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 腎缺血導(dǎo)致腎缺血導(dǎo)致 scr異常增高的處理：異常增高的處理：暫停用暫停用acei，糾正腎缺血，糾正腎缺血 腎缺血被糾正腎缺血被糾正 腎缺血不能糾正腎缺血不能糾正 再用再用acei 禁禁用用acei 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用用 acei 監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)scr（1-2w)scr 無變化無變化調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)acei劑量劑量使血壓達(dá)標(biāo)使血壓達(dá)標(biāo)繼續(xù)用繼續(xù)用acei監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)scr

14、scr上升上升 50%血壓已達(dá)標(biāo)血壓已達(dá)標(biāo)繼續(xù)用繼續(xù)用acei監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)scr血壓未達(dá)標(biāo)血壓未達(dá)標(biāo)加其它降壓藥加其它降壓藥使血壓達(dá)標(biāo)使血壓達(dá)標(biāo)檢查有無檢查有無腎缺血腎缺血停用停用aceiarch intern med, 2000, 160:685-693血管緊張素血管緊張素（at1at1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 arbarb在治療高血壓上在治療高血壓上可能有可能有 aceiacei 療效，還療效，還可能比可能比 aceiacei有如下優(yōu)點(diǎn)：有如下優(yōu)點(diǎn)： 不抑制不抑制aceace，無刺激咳嗽副作用，無刺激咳嗽副作用 療效不受療效不受aa非非aceace催化生成的影響催化生成的影響 療效不受療效不受

15、aceace基因多態(tài)性影響基因多態(tài)性影響 促進(jìn)促進(jìn)aa與與at2at2受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)血管緊張素血管緊張素（at1at1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 腎臟局部作用上，腎臟局部作用上，arbarb與與aceiacei可能有如下不同：可能有如下不同： 擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈強(qiáng)度的差異，擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈強(qiáng)度的差異，arbarb不如不如aceiacei明顯明顯（at1at1受體密度學(xué)說，緩激肽學(xué)說）受體密度學(xué)說，緩激肽學(xué)說） 腎臟貯鉀作用腎臟貯鉀作用 arbarb 比比 aceiacei輕輕（前列腺素作（前列腺素作用）用）血管緊張素血管緊張素（at1at1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 在對(duì)抗細(xì)胞

16、外基質(zhì)（在對(duì)抗細(xì)胞外基質(zhì)（ecmecm）蓄積上，）蓄積上，arbarb與與aceiacei可能有如下不同：可能有如下不同： acei arbacei arb a a刺激刺激ecmecm生成生成 阻斷阻斷 阻斷阻斷 aa抑制抑制ecmecm降解降解 阻斷阻斷 無效無效 （aa在氨肽酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樵诎彪拿缸饔孟罗D(zhuǎn)變?yōu)閍 a , ,然后與血管內(nèi)皮細(xì)胞上然后與血管內(nèi)皮細(xì)胞上a a 受體受體結(jié)合刺激結(jié)合刺激pai-1pai-1合成）合成）血管緊張素血管緊張素（at1at1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 藥物作用藥物作用 acei arb高血壓高血壓 入球小動(dòng)脈阻力入球小動(dòng)脈阻力 出球小動(dòng)脈阻力出球小動(dòng)脈阻力

17、腎小球?yàn)V過率腎小球?yàn)V過率 尿蛋白尿蛋白 血管緊張素血管緊張素（at1at1）受體拮抗劑）受體拮抗劑藥物作用藥物作用 acei arb血尿酸血尿酸 *血清鉀血清鉀 riri時(shí)調(diào)節(jié)劑量時(shí)調(diào)節(jié)劑量 多數(shù)是多數(shù)是 否否hdhd時(shí)調(diào)節(jié)劑量時(shí)調(diào)節(jié)劑量 多數(shù)是多數(shù)是 否否 注注 * 僅氯沙坦有此作用僅氯沙坦有此作用aceiacei療效：療效：aceiacei試驗(yàn)試驗(yàn)（19931993，lewislewis等，等，dn1dn1） aipriaipri試驗(yàn)試驗(yàn)（19961996，maschiomaschio等）等） reinrein試驗(yàn)試驗(yàn)（1997-991997-99，3 3篇）篇）aceiacei比比ccb

18、ccb：aaskaask試驗(yàn)試驗(yàn)（20012001，wrightwright等，等，高血壓腎病高血壓腎病） espiralespiral試驗(yàn)試驗(yàn)（2001,marin2001,marin等）等） j j-mindmind試驗(yàn)試驗(yàn)（2001, baba2001, baba等，等，dn2dn2） at1raat1ra療效：療效：renaalrenaal試驗(yàn)試驗(yàn)（20012001年年, brenner, brenner等，等，dn2dn2） idntidnt試驗(yàn)試驗(yàn)（20012001，lewislewis等，等，dn2dn2）acei/arb治療治療的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯

19、劑有關(guān)雙氫吡啶類有關(guān)雙氫吡啶類ccbccb保護(hù)腎臟作用的爭(zhēng)論：保護(hù)腎臟作用的爭(zhēng)論： 降低系統(tǒng)高血壓降低系統(tǒng)高血壓降低降低腎小球內(nèi)高壓腎小球內(nèi)高壓 擴(kuò)張入球小動(dòng)脈擴(kuò)張入球小動(dòng)脈 擴(kuò)張出球小動(dòng)脈擴(kuò)張出球小動(dòng)脈 增加增加腎小球內(nèi)高壓腎小球內(nèi)高壓鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 - 有無保護(hù)作用有無保護(hù)作用關(guān)鍵是能否關(guān)鍵是能否 將血壓降達(dá)目標(biāo)值將血壓降達(dá)目標(biāo)值 如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值 即即能有效保護(hù)腎臟能有效保護(hù)腎臟 雙氫吡啶雙氫吡啶ccbccb的的血壓非依賴性腎臟保護(hù)作用血壓非依賴性腎臟保護(hù)作用 減少腎臟減少腎臟肥大肥大 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)系膜系膜大分子大分子轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn) 減少減少生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子的

20、促有絲分裂作用的促有絲分裂作用 減少減少自由基自由基的形成的形成 增加增加一氧化氮一氧化氮生成生成 抑制抑制血小板血小板聚集聚集 降低殘余腎臟的降低殘余腎臟的代謝活性代謝活性 改善尿毒癥性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著腎鈣質(zhì)沉著鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 腎小球損傷與毛細(xì)血管壓力和腎小球損傷與毛細(xì)血管壓力和血管壁血管壁 張力張力有關(guān)有關(guān) 血管壁張力由血管壁張力由腎小球內(nèi)壓力腎小球內(nèi)壓力（pgc） 和和血管半徑血管半徑（rgc）決定）決定 腎臟肥大腎臟肥大 腎小球毛細(xì)血管半徑腎小球毛細(xì)血管半徑 血管壁張力血管壁張力 用用northern blot, western blot 或酶譜

21、法檢查或酶譜法檢查了五種了五種ccbs對(duì)對(duì)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對(duì)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)外基質(zhì)的作用的作用 結(jié)論結(jié)論: : ccbs能抑制能抑制、型膠原型膠原合成合成 ccbs能增強(qiáng)能增強(qiáng)mmp ccbs能抑制能抑制timp所以所以，ccbs 具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用michael et al. proc natl acad sci usa 1996 ；93：547882鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 當(dāng)應(yīng)用當(dāng)應(yīng)用acei/arb后后血壓仍不能控制達(dá)血壓仍不能控制達(dá)標(biāo)時(shí)，標(biāo)時(shí)，方才配伍應(yīng)用雙氫吡啶方才配伍應(yīng)用雙氫吡啶ccb 增強(qiáng)降血壓治療效果增強(qiáng)降血壓治療效果 更有效延緩腎損害進(jìn)展更有效延緩腎損害進(jìn)展 若非若非acei/arb禁忌禁忌，不首選及單獨(dú)應(yīng)不首選及單獨(dú)應(yīng)用用雙氫吡啶雙氫吡啶ccb鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 ccb在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓上在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓上并非第一并非第一選擇藥選擇藥，但是，是，但是，是應(yīng)用最多的降壓藥物應(yīng)用最多的降壓藥物。 因?yàn)椋阂驗(yàn)椋簽橛行Ы祲簽橛行Ы祲篴cei /arb常需常需配伍配伍ccb應(yīng)用；應(yīng)用； 當(dāng)當(dāng)acei/arb副作用限制應(yīng)用時(shí)，副作用限制應(yīng)用時(shí)， ccb仍能應(yīng)用仍能應(yīng)用。鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑其它降血壓藥物其它降血壓藥物 都具有都具有血壓依賴性腎臟保護(hù)效應(yīng)血