無菌藥品GMP檢查指南

1、-作者xxxx-日期xxxx無菌藥品GMP檢查指南【精品文檔】無菌藥品GMP檢查指南2015年10月目 錄一、目的3二、適用范圍及檢查依據(jù)3三、 無菌藥品生產(chǎn)工藝概述3四、檢查要點6(一)質(zhì)量管理系統(tǒng)6(二)廠房、設(shè)施及設(shè)備系統(tǒng)9(三)物料系統(tǒng)15(四)生產(chǎn)系統(tǒng)18(五)包裝和貼簽系統(tǒng)24(六)實驗室控制系統(tǒng)26五、參考文獻29一、 目的 本指南的主要目的是為檢查員在實施無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查時提供指導(dǎo)。檢查組應(yīng)參照本指南的要求檢查無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理情況，評價企業(yè)無菌保證的能力，以確定企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（以下簡稱GMP）的要求。二、 適用范圍及檢查依據(jù)本指南適用

2、于無菌藥品的GMP檢查，包括無菌制劑生產(chǎn)全過程和無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，通常包括大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、眼用制劑、耳用制劑、埋植劑、供霧化器用的液體制劑、沖洗劑、外用制劑、無菌原料藥等。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。本指南適用于對上述不同生產(chǎn)工藝及不同類型的無菌藥品的檢查。檢查過程中，檢查員應(yīng)依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）及其附錄來確定檢查缺陷所涉及的條款。三、 無菌藥品生產(chǎn)工藝概述無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為最終

3、滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品兩類，部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)盡可能采用熱力滅菌方式進行最終滅菌。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。(一) 最終滅菌工藝產(chǎn)品的無菌保證水平不能僅依賴最終滅菌。滅菌工藝必須與產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。最終滅菌工藝通常將產(chǎn)品在潔凈度級別較高潔凈區(qū)（不得低于C級）進行灌裝和密封，以降低產(chǎn)品的微生物和微粒污染。最終滅菌前的所有工序應(yīng)盡可能降低產(chǎn)品微生物污染水平，從而降低

4、滅菌工藝的風(fēng)險。滅菌方法通常包括濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法。 1、濕熱滅菌法本法系指將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。該法是熱力滅菌中最有效、應(yīng)用最廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養(yǎng)基、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品，均可采用本法滅菌。流通蒸汽不能有效殺滅細菌孢子，不屬于最終滅菌。濕熱滅菌法包括過度殺滅法、殘存概率法。(1)過度殺滅法：通常用于熱穩(wěn)定的產(chǎn)品或物品；無論待滅菌的產(chǎn)品或物品中實際微生物的污染水平和耐熱性如何，均能最大程度確保無菌保證水平，必要時，應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣毦鷥?nèi)毒素； 待

5、滅菌的產(chǎn)品或物品需要高溫和/或長時間的處理。(2)殘存概率法：需要研究確定產(chǎn)品或物品中微生物污染水平和耐熱性；能殺滅微生物，但不破壞產(chǎn)品；需對滅菌前產(chǎn)品的微生物污染水平進行日常監(jiān)控，了解產(chǎn)品及環(huán)境監(jiān)測樣品中微生物的耐熱性。無論采用何種滅菌參數(shù)，都必須證明其滅菌工藝和監(jiān)控措施足以確保被滅菌產(chǎn)品或物品的無菌保證水平。2、干熱滅菌法本法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道烘箱等設(shè)備中，利用干熱空氣達到殺滅微生物或去除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品，如玻璃器具、金屬容器等均可采用本法滅菌。干熱滅菌前，一般無需檢測物品的微生物污染水平。干熱滅菌條件一般為160170120分鐘、170

6、18060分鐘或25045分鐘以上，也可采用其他滅菌參數(shù)，但均應(yīng)保證被滅菌物品的無菌保證水平。某些干熱滅菌條件可除去熱原物質(zhì)，但必須經(jīng)過驗證確認。3、輻射滅菌法本法系指將物品置于適宜放射源輻射的射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進行電離輻射而達到殺滅微生物的方法。本法最常用的為60Co -射線輻射滅菌。容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。射線輻射滅菌所控制的參數(shù)主要是輻射劑量（指滅菌物品的吸收劑量）。該劑量的制定應(yīng)考慮滅菌物品的適應(yīng)性及可能污染的微生物污染水平及最強抗輻射力，應(yīng)驗證所使用的劑量不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩(wěn)定性。常用的輻射滅菌吸收劑量為25k

7、Gy。對最終產(chǎn)品、原料藥應(yīng)盡可能采用低輻射劑量滅菌。滅菌前，應(yīng)對被滅菌物品微生物污染的數(shù)量和抗輻射強度進行測定，以評價滅菌過程賦予該滅菌物品的無菌保證水平。對于已設(shè)定的劑量，應(yīng)定期審核，以驗證其有效性。輻射滅菌時，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或物理方法對滅菌物品吸收的輻射劑量進行監(jiān)控，以充分證實滅菌物品吸收的劑量在規(guī)定的限度內(nèi)。如采用與滅菌物品一起被輻射的放射性劑量計，劑量計要置于規(guī)定的部位。在初安裝時劑量計應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)源進行校正，并定期進行再校正。60Co-射線輻射滅菌法常用的生物指示劑為短小芽孢桿菌孢子。4、氣體滅菌法本法系指用化學(xué)消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法。常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫

8、、甲醛等，本法適用于在氣體中穩(wěn)定的物品滅菌。采用氣體滅菌法時，應(yīng)注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。本法中最常用的氣體是環(huán)氧乙烷，一般與80%90%的惰性氣體混合使用，在充有滅菌氣體的高壓腔室內(nèi)進行。該法可用于塑料制品等不能采用熱力滅菌的物品滅菌。含氯的物品及能吸附環(huán)氧乙烷的物品則不宜使用本法滅菌。采用環(huán)氧乙烷滅菌時，滅菌柜內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時間是影響滅菌效果的重要因素。滅菌條件應(yīng)予驗證。(二) 無菌生產(chǎn)工藝采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品比最終滅菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品微生物污染風(fēng)險高，影響因素多。在無菌灌裝工藝中，產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料分別滅菌后，在A級潔凈區(qū)下灌裝或分裝，

9、以降低微生物污染的風(fēng)險。對已滅菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料的任何操作都存在微生物污染的風(fēng)險。傳統(tǒng)的無菌生產(chǎn)工藝中，特別是在操作人員進入灌裝線的A級潔凈區(qū)時，人是主要的污染源。除了在關(guān)鍵操作區(qū)域有常規(guī)操作人員干預(yù)外，還涉及對無菌產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料進行手工操作。目前，已越來越多企業(yè)采用更先進的無菌生產(chǎn)技術(shù)，如限制進入屏障系統(tǒng)（RABS）和吹灌封技術(shù)（BFS），其先進的設(shè)計可以減少人員對無菌灌裝關(guān)鍵操作區(qū)域的干預(yù)；隔離操作器可把無菌灌裝和外部環(huán)境完全分隔，最大限度減低人員對關(guān)鍵操作區(qū)域的影響。檢查無菌藥品時，應(yīng)重點關(guān)注對產(chǎn)品有最大污染風(fēng)險的系統(tǒng)和區(qū)域以及需要嚴(yán)格控制的工藝參數(shù)。例如，一家

10、企業(yè)有數(shù)條無菌工藝生產(chǎn)線，應(yīng)重點關(guān)注在A級潔凈區(qū)需要最多手工操作的生產(chǎn)線。如果一家企業(yè)有多個最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)重點關(guān)注對熱敏感并采用殘存概率法滅菌的產(chǎn)品。四、 檢查要點(一) 質(zhì)量管理系統(tǒng) 1、企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系，運用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，對于無菌藥品而言，應(yīng)重點關(guān)注控制微生物污染的措施。對質(zhì)量管理系統(tǒng)的檢查分為兩個部分：(1)檢查企業(yè)質(zhì)量管理部門是否履行了質(zhì)量管理體系規(guī)定的相關(guān)職責(zé)，并確保質(zhì)量管理體系有效運行。(2)檢查企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中收集到的數(shù)據(jù)，以確定潛在的質(zhì)量風(fēng)險。這些數(shù)

11、據(jù)的全面審核和評估是確保產(chǎn)品無菌的基本要求，因此，每次檢查都應(yīng)關(guān)注這些數(shù)據(jù)及趨勢分析報告，評價產(chǎn)品的無菌保證水平。2、質(zhì)量管理系統(tǒng)的檢查應(yīng)包括但不限于所列出的內(nèi)容：(1)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告： 生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性評價情況；產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析。(2)投訴與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告：投訴與不良反應(yīng)監(jiān)測記錄、評估、調(diào)查和處理情況；必要時采取的糾正措施；對相關(guān)產(chǎn)品的處理。(3)退貨與召回：退貨記錄；對因產(chǎn)品質(zhì)量原因退貨的評估。必要時進行延伸檢查；當(dāng)產(chǎn)品存在安全隱患時，是否及時啟動并迅速實施召回程序；對退貨/召回產(chǎn)品的處理。(4)返工/重新加工及回收：對返工/重新加工或回收產(chǎn)品的評估、審核和批準(zhǔn)情況，但重新加工僅

12、限于無菌原料藥；必要的驗證、額外檢驗和穩(wěn)定性考察結(jié)果；偏差和失敗的調(diào)查。(5)偏差記錄、評估、調(diào)查、處理:發(fā)生以下情形時，應(yīng)針對根本原因或可能的原因采取糾正措施和預(yù)防措施：所有無菌檢查陽性結(jié)果和培養(yǎng)基模擬灌裝失?。划惓５慕Y(jié)果或趨勢；滅菌工藝、除熱原工藝驗證或再驗證失敗；培養(yǎng)基模擬灌裝、無菌工藝模擬涉及的所有調(diào)查； 環(huán)境及人員監(jiān)控結(jié)果超出警戒限度或糾偏限度；水系統(tǒng)監(jiān)控結(jié)果超出警戒限度或糾偏限度；涉及關(guān)鍵設(shè)備過程控制的偏差及設(shè)備故障，如滅菌柜、凍干機； 產(chǎn)品含量測定、雜質(zhì)、不溶性微粒、復(fù)溶時間（如適用）的OOS數(shù)據(jù)；不合格產(chǎn)品（生產(chǎn)過程監(jiān)測和質(zhì)量控制檢測結(jié)果判定不合格的）。(6)變更控制：變更控制

13、記錄；變更對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響評估、必要的確認或驗證；變更批準(zhǔn)；上次檢查以來關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的變更控制情況，例如：滅菌器、凍干機、除熱原設(shè)備；無菌生產(chǎn)線、病毒滅活工藝；純蒸汽系統(tǒng)、工藝氣體系統(tǒng)；注射用水系統(tǒng)；空氣凈化系統(tǒng)；自動化管理系統(tǒng)。(7)持續(xù)穩(wěn)定性考察：對重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的產(chǎn)品，或重新加工、返工或回收的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察的情況；趨勢分析以及發(fā)現(xiàn)異常時必要的延伸檢查、評估；物料和產(chǎn)品的放行：對物料和產(chǎn)品進行質(zhì)量評價的記錄。(8)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)：對供應(yīng)商的質(zhì)量評估；質(zhì)量協(xié)議；供應(yīng)商質(zhì)量檔案。(9)確認與驗證：關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備確認方案和報告；關(guān)鍵工藝驗證，如滅菌工藝驗證、病毒滅活驗證、

14、培養(yǎng)基模擬灌裝；共用設(shè)備清潔驗證；確認和驗證狀態(tài)的維護、再驗證。(10)委托生產(chǎn)與委托檢驗：委托方和受托方簽訂的書面合同，雙方責(zé)任；委托方對確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所采取的措施；受托方必須具備的廠房、設(shè)備、知識和經(jīng)驗以及人員條件。(11)人員資質(zhì)及操作：生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和經(jīng)驗；關(guān)鍵崗位，如配制、滅菌、病毒滅活、無菌灌裝、無菌檢查崗位人員操作的規(guī)范性。(二) 廠房、設(shè)施及設(shè)備系統(tǒng)無菌藥品生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備能夠滿足產(chǎn)品無菌保證要求。本系統(tǒng)的檢查分由兩部分：1、檢查、評估企業(yè)是否充分考慮廠房、設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計滿足預(yù)定的用途；2、評估廠房、設(shè)施和設(shè)備處于受控狀態(tài)的信息

15、數(shù)據(jù)。除檢查廠房、設(shè)施設(shè)備的工藝布局和確認數(shù)據(jù)外，檢查人員應(yīng)重點關(guān)注廠房、設(shè)施及設(shè)備預(yù)防性維護、維修狀態(tài)（如設(shè)備老化引起的變形、腐蝕等），特別是設(shè)備老化可能引起的或反復(fù)發(fā)生的異常情況，設(shè)備表面無法或難以清潔的部位、未經(jīng)確認的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備或系統(tǒng)的變更，超出設(shè)施設(shè)備生產(chǎn)能力的批量變化。(1)廠房基于產(chǎn)品會受到懸浮粒子和微生物污染的風(fēng)險，潔凈區(qū)應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計標(biāo)準(zhǔn)（如工藝布局、氣流方向、潔凈度級別、不同房間和區(qū)域的壓差、溫度、相對濕度等）。應(yīng)評估廠房設(shè)施的設(shè)計和工藝布局情況（如：人物流走向、潔凈區(qū)設(shè)計等），需檢查潔凈區(qū)確認和驗證文件以證實符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。潔凈區(qū)確認和驗證數(shù)據(jù)一般包括：氣流流

16、型試驗、高效空氣過濾器（HEPA）完整性測試、氣流流速測試、懸浮粒子、適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?、溫度和相對濕度等。重點檢查、評估動態(tài)生產(chǎn)情況下的氣流方式（如煙霧試驗），以確認無菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料所暴露環(huán)境的單向流和紊流情況。檢查應(yīng)包括但不限于所列出的內(nèi)容：檢查日常監(jiān)測和維護數(shù)據(jù)是否能確?？諝鈨艋到y(tǒng)在設(shè)定的參數(shù)范圍內(nèi)持續(xù)運行（微生物監(jiān)測檢查要點見實驗室控制系統(tǒng)）；需特別注意潔凈室內(nèi)及潔凈室周邊廠房設(shè)施的施工，因為微生物（如真菌的孢子）可能由于墻壁的震動或其它施工作業(yè)而被釋放，判定該廠房設(shè)施在正式生產(chǎn)前是否能夠通過適當(dāng)?shù)拇胧┖褪侄危ㄈ绛h(huán)境監(jiān)測和培養(yǎng)基模擬灌裝試驗）恢復(fù)到可接受的環(huán)境控制水平；檢

17、查生產(chǎn)操作過程中懸浮粒子等環(huán)境監(jiān)測的布點位置，確認是否包含了產(chǎn)品、直接接觸產(chǎn)品的包裝材料暴露的風(fēng)險最大的位置；檢查日常生產(chǎn)過程中是否監(jiān)控壓差及壓差梯度、溫度、相對濕度；確定連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)是否有足以引起操作人員注意的報警功能；檢查如有超出可接受范圍內(nèi)的偏差是否進行調(diào)查，以評估對產(chǎn)品的影響和必要的糾正措施；檢查關(guān)鍵區(qū)域高效空氣過濾器的定期檢測、再驗證情況，包括高效空氣過濾器的完整性測試以及風(fēng)速、氣流流型的檢查；檢查潔凈區(qū)的清潔和消毒情況。重點檢查無菌產(chǎn)品暴露或未完全密封的高風(fēng)險區(qū)域。應(yīng)檢查消毒劑的適用性、效力和局限性以及消毒程序的充分性，包括設(shè)定的消毒劑的有效期；對于共用廠房和設(shè)備，應(yīng)評估其更換品種

18、的程序和清潔程序是否能夠有效防止不同產(chǎn)品之間的交叉污染。(2)設(shè)備無菌藥品生產(chǎn)中一般使用以下設(shè)備：生產(chǎn)設(shè)備；直接接觸藥品的包裝材料和容器具處理設(shè)備（如膠塞清洗機、玻璃器皿除熱原設(shè)備）；公用系統(tǒng)及其相關(guān)設(shè)備（如注射用水系統(tǒng)及相關(guān)設(shè)備、工藝用氣系統(tǒng)）。檢查應(yīng)包括但不限于所列出的內(nèi)容：生產(chǎn)設(shè)備無菌生產(chǎn)設(shè)備確定直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備（例如：過濾器、輸送管路、儲罐、膠塞料斗、灌裝線等）和與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料（例如膠塞）在使用前已滅菌并在使用過程中受到保護不會被污染。設(shè)備使用日志或其他相關(guān)信息應(yīng)記錄重大維修及可能增加產(chǎn)品受污染風(fēng)險的其它問題。軋蓋設(shè)備（西林瓶）瓶蓋是保證西林瓶密封的最終封口組件，西林瓶外的

19、鋁蓋可保護膠塞免受外部破壞，同時緊壓住膠塞使之完全密封。應(yīng)檢查評估軋蓋設(shè)備的參數(shù)設(shè)置（包括卷曲角度、壓力等），并建立軋蓋設(shè)備的預(yù)防性維護計劃。灌裝后目檢/自動檢查設(shè)備應(yīng)對灌裝和密封后的產(chǎn)品通過手動、自動或半自動的方式進行100%的全部檢查。手動或半自動化檢查應(yīng)指定檢查環(huán)境并校準(zhǔn)光源。半自動檢查可使用傳送帶或旋轉(zhuǎn)目檢設(shè)備供操作人員進行檢查。所有的傳送帶及旋轉(zhuǎn)速率等設(shè)定的參數(shù)應(yīng)通過驗證確定。全自動檢測系統(tǒng)應(yīng)能對給定的產(chǎn)品進行一項或多項瑕疵的檢查，其檢查的瑕疵類型應(yīng)事先被定義并制備供挑戰(zhàn)性確認瑕疵樣品。常規(guī)使用前，灌裝后目檢/自動檢查設(shè)備確認以及挑戰(zhàn)性確認應(yīng)得到評估，挑戰(zhàn)性確認結(jié)果與人工目檢操作結(jié)果

20、應(yīng)保持一致。滅菌設(shè)備檢查應(yīng)涵蓋用于產(chǎn)品、灌裝設(shè)備、容器等滅菌設(shè)備的安裝（IQ）、運行（OQ）及性能確認（PQ）、操作、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護。滅菌設(shè)備包括濕熱滅菌柜、干熱滅菌柜、干熱隧道烘箱、在線滅菌（SIP）設(shè)備和氣體滅菌系統(tǒng)（如：過氧化氫、過氧乙酸）。滅菌設(shè)備檢查應(yīng)包括設(shè)備材質(zhì)、回顧設(shè)備設(shè)計確認（DQ）中進行描述的技術(shù)參數(shù)以及是否有適當(dāng)?shù)臏y量裝置（如溫度傳感器、壓力表等），并確認滅菌設(shè)備維護、校準(zhǔn)和排水是否正常。DQ應(yīng)在IQ和OQ之前進行。 應(yīng)檢查設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和維護記錄，以確保所有主要變更進行評估并驗證。還應(yīng)檢查設(shè)備的使用日志,如：因循環(huán)故障導(dǎo)致的二次滅菌可能顯示滅菌設(shè)備存在嚴(yán)重問題。二

21、次滅菌對產(chǎn)品質(zhì)量的影響應(yīng)進行風(fēng)險評估。滅菌設(shè)備可以用人工或者電腦控制。對于使用計算機控制系統(tǒng)的應(yīng)進行評估并確認，如可編輯邏輯控制器（PLC）或者更復(fù)雜的數(shù)據(jù)采集控制系統(tǒng)（SCADA）監(jiān)管控制。凍干設(shè)備由于凍干過程中產(chǎn)品處于半加塞狀態(tài)，在灌裝結(jié)束至完全密封前無菌產(chǎn)品是暴露在環(huán)境中的。檢查應(yīng)確認半加塞產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運及裝載處于A級層流保護之下。檢查時應(yīng)觀察產(chǎn)品的進出箱操作。凍干設(shè)備的檢查還應(yīng)包括：凍干機滅菌驗證、滅菌控制措施、泄露測試、氣體過濾器完整性檢測、溫度和壓力控制器的校準(zhǔn)等。隔離操作器檢查評估隔離操作器的設(shè)計和控制元件，應(yīng)關(guān)注是否能保持產(chǎn)品的有效隔離，如壓差、手套完整性以及物料進、出傳遞時的保護

22、措施等隔離操作關(guān)鍵因素。應(yīng)重點關(guān)注嚴(yán)格控制物品進出隔離操作器的傳遞過程，以及隔離操作器腔室內(nèi)的清潔和滅菌程序。隔離操作器表面滅菌主要采用氣體滅菌（如：過氧化氫、過氧乙酸），滅菌驗證應(yīng)證明可以使生物指示劑達到10-6的減少量。可用定量測試分析裝置（如近紅外）或者化學(xué)指示劑（定性測試）去檢查通過生物指示劑驗證出的最差條件的位置。其他應(yīng)考慮的因素包括如生物指示劑的放置位置及指示劑接種表面的類型。與產(chǎn)品直接接觸的工器具以及隔離器的內(nèi)表面應(yīng)進行滅菌確保無微生物污染。限制進入隔離系統(tǒng)（RABS）RABS系統(tǒng)是一條將操作人員與產(chǎn)品灌裝過程進行有效物理隔離的生產(chǎn)線。操作人員使用手套箱、半身防護服在灌裝過程中對

23、內(nèi)部區(qū)域進行干預(yù)操作。通常情況下，RABS的背景環(huán)境要求至少為C級，且操作人員應(yīng)穿著規(guī)定的潔凈服。有兩種形式的RABS，即“開放式的”和“封閉式的”?！胺忾]式的”RABS在操作全過程中完全不能打開；“開放式的”RABS一般也處在關(guān)閉狀態(tài)下進行操作，但在某些預(yù)先定義的特殊情況下可以打開柜門進行干預(yù)操作。如果該系統(tǒng)在灌裝過程中經(jīng)常被打開進行干預(yù)操作，則不被認為是RABS系統(tǒng)，因為它無法再對關(guān)鍵區(qū)域進行進出限制。應(yīng)當(dāng)使用殺孢子劑對RABS系統(tǒng)的內(nèi)表面進行消毒，企業(yè)應(yīng)建立消毒程序，并持續(xù)確保消毒程序的有效性。限制進入隔離系統(tǒng)（RABS）的檢查要點包括: 安裝前應(yīng)確認手套箱的手套是無菌的。此外，手套安裝

24、后應(yīng)能夠定期消毒和檢漏，以盡量降低污染的風(fēng)險。 應(yīng)確認有明確的書面程序，要求對開門干預(yù)的操作過程進行記錄。所有的干預(yù)操作均應(yīng)在批生產(chǎn)記錄中記錄，并包括之后的消毒記錄等。 RABS系統(tǒng)的清潔操作應(yīng)當(dāng)進行記錄。 確認所有直接接觸產(chǎn)品的部件，均應(yīng)在每批產(chǎn)品生產(chǎn)前已進行滅菌。 觀察物品轉(zhuǎn)移至RABS內(nèi)的過程。驗證傳輸系統(tǒng)能夠防護無菌表面不被再次污染。 RABS內(nèi)與產(chǎn)品不直接接觸的表面在每批產(chǎn)品生產(chǎn)前應(yīng)使用殺孢子劑徹底消毒。整個消毒程序的有效性也應(yīng)按照計劃進行驗證，并定期評估。吹灌封技術(shù)（BFS）吹灌封技術(shù)（BFS）是一條集容器成型、灌裝以及封口在連續(xù)的工序中自動完成的灌裝過程。吹灌封技術(shù)（BFS）是通

25、過減少操作人員的干預(yù)操作從而降低產(chǎn)品污染的風(fēng)險。研究表明被污染的產(chǎn)品數(shù)量和微生物污染水平與設(shè)備周圍的空氣潔凈度有直接聯(lián)系。直接接觸藥品的包裝材料的內(nèi)表面在容器成型過程之前一直暴露于環(huán)境中，在灌裝和密封步驟產(chǎn)品也暴露于環(huán)境中。因此，用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級層流保護裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。吹灌封技術(shù)（BFS）生產(chǎn)線及無菌過濾器一般使用在線滅菌。吹灌封技術(shù)（BFS）的檢查要點包括: 在無菌產(chǎn)品及材料暴露工序操作時（容器成型和灌裝過程），確認設(shè)備的高效過

26、濾器處于正常運行狀態(tài)并系A(chǔ)級潔凈區(qū)。 檢查與吹灌封技術(shù)相關(guān)的公共系統(tǒng)（冷卻水、加熱系統(tǒng)等）已進行了定期監(jiān)控和預(yù)防性維護。 檢查用于生產(chǎn)線滅菌的在線滅菌系統(tǒng)。確認滅菌周期經(jīng)過驗證且冷凝水正確排放。該生產(chǎn)線在生產(chǎn)和滅菌過程中也應(yīng)加以維護。 確認進入BFS系統(tǒng)所在區(qū)域的人員經(jīng)過適當(dāng)?shù)母虏⑹苓^相關(guān)培訓(xùn)。 如有可能，觀察設(shè)備的啟動過程，以及可能導(dǎo)致污染風(fēng)險的其他情況。 反應(yīng)釜、離心機、干燥機、混合機這類設(shè)備一般用于無菌原料藥的生產(chǎn)。設(shè)備和所有的料液輸送管道在使用前必須經(jīng)過滅菌處理，通常使用在線滅菌或化學(xué)滅菌。應(yīng)檢查在線滅菌系統(tǒng)的驗證、循環(huán)控制和常規(guī)監(jiān)控。設(shè)備和所有輸送管道應(yīng)密閉且整個生產(chǎn)過程中保持無菌

27、。檢查企業(yè)如何在生產(chǎn)過程中確保設(shè)備的完整性。若一臺設(shè)備在生產(chǎn)過程中被打開（如添加晶種），應(yīng)確保敞口操作的環(huán)境處于A級層流保護產(chǎn)品不受污染。直接接觸藥品的包裝材料和容器具的處理設(shè)備a.膠塞清洗機檢查過程中應(yīng)考慮設(shè)備確認、膠塞清洗驗證和支持數(shù)據(jù)、設(shè)備的預(yù)防性維護（包括維護要求和頻率）、膠塞清洗用水水質(zhì)、膠塞清洗過程監(jiān)測情況，以及干燥過程所用氣體的適用性等。b.去熱原設(shè)備耐高溫物品的去熱原設(shè)備包括干熱滅菌柜和/或去熱原的隧道烘箱。不耐高溫的物品，如膠塞的去熱原操作可通過注射用水反復(fù)清洗來完成。 公用系統(tǒng)相關(guān)的設(shè)備a.水系統(tǒng)應(yīng)檢查注射用水的生產(chǎn)流程圖、制備系統(tǒng)、分配系統(tǒng)及預(yù)防性維護計劃。分配系統(tǒng)包括儲

28、罐、管路、閥門、呼吸器等。與水系統(tǒng)相關(guān)的監(jiān)控系統(tǒng)也應(yīng)進行評估?？赏瑫r參考本指南中物料系統(tǒng)的水系統(tǒng)部分。b.空調(diào)系統(tǒng)：檢查維護與保養(yǎng)；評估監(jiān)測結(jié)果。c.工藝用氣的相關(guān)設(shè)備藥品生產(chǎn)過程中與藥品接觸或與關(guān)鍵設(shè)備接觸的氣體稱為工藝用氣。用于無菌操作或消毒后操作的氣體必須經(jīng)過除菌過濾器過濾，以確保無菌。應(yīng)檢查評估除菌過濾器（通常為疏水性的）的完整性測試。工藝用氣的制備設(shè)備也應(yīng)進行評估，如預(yù)防性維護的時間表、監(jiān)控（如溫度、壓力和相對濕度），并取樣檢測?？赏瑫r參考本指南中物料系統(tǒng)的工藝用氣部分。(三) 物料系統(tǒng)無菌藥品生產(chǎn)中，每個物料（原輔料、注射用水、直接接觸藥品的包裝材料）的質(zhì)量屬性均與最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)

29、量屬性相關(guān)。應(yīng)檢查企業(yè)生產(chǎn)用物料接收、待驗、取樣、檢驗、放行、儲存、發(fā)放和使用的程序，確認其適用性。取樣的要求參見藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）取樣附錄。物料系統(tǒng)檢查應(yīng)重點關(guān)注無菌和/或無熱原的外購物料。無菌產(chǎn)品物料管理系統(tǒng)特別關(guān)注的方面包括：1、水系統(tǒng)在許多無菌產(chǎn)品中注射用水是組成成分。注射用水也被用于設(shè)備和膠塞的除熱原（或內(nèi)毒素）和清潔操作。(1)觀察和了解制水系統(tǒng)與分配系統(tǒng)的要素。(2)評估水系統(tǒng)竣工圖，檢查泄漏、管道坡度（通過軸測圖和坡度角度的檢查）、死角、分配系統(tǒng)中非衛(wèi)生配件等。(3)評估如何建立微生物警戒限度和糾偏限度。(4)評估取樣點、程序、頻次和所作的檢測。(5)檢查關(guān)

30、鍵設(shè)備預(yù)防性維護和校準(zhǔn)程序，包括計劃和設(shè)備更新程序。(6)檢查原始數(shù)據(jù)，確認上述工作已按照程序完成。(7)檢查和觀察水系統(tǒng)常規(guī)監(jiān)測（在線TOC和電導(dǎo)率）。(8)檢查化學(xué)、微生物和細菌內(nèi)毒素測試的趨勢數(shù)據(jù)。(9)檢查對處于警戒和糾偏限度或以上結(jié)果的調(diào)查。2、純蒸汽純蒸汽主要用于濕熱滅菌和其他工藝，如設(shè)備和管道的滅菌，直接與設(shè)備或物品表面接觸，或者接觸到可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他物品。純蒸汽冷凝時要滿足注射用水的要求，同時還要監(jiān)測不凝氣體、過熱值、干燥值等項目。3、工藝用氣工藝用氣和相關(guān)設(shè)備的控制可以結(jié)合設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)開展檢查。應(yīng)特別注意工藝用氣終端過濾步驟的控制和過濾器完整性測試，包括用于保護產(chǎn)品的

31、惰性氣體。4、物料應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。(1)免洗膠塞使用免洗膠塞的制劑生產(chǎn)商，應(yīng)對膠塞供應(yīng)商進行嚴(yán)格審計，并在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加內(nèi)毒素和可見異物檢查項目。(2)物料的微生物和細菌內(nèi)毒素檢測評估企業(yè)物料管理系統(tǒng)，確定是否建立進行微生物或細菌內(nèi)毒素測試的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)的合理性。審查檢測數(shù)據(jù)以確認物料是否符合標(biāo)準(zhǔn)。如果不符合標(biāo)準(zhǔn)，確認是否實施調(diào)查確定原因并執(zhí)行糾正措施。(3)直接接觸藥品的包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)確認直接接觸藥品的包裝材料其物理化學(xué)屬性對最終產(chǎn)品的無菌性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。有些直接接觸藥品的包裝材料看似相似（顏色和

32、尺寸），但系不同的材料制成或者進行了不同的表面處理，如膠塞硅化和I型玻璃硫化銨處理。因此。應(yīng)檢查企業(yè)相關(guān)的評價程序，以保證直接接觸藥品的包裝材料始終符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。直接接觸藥品的包裝材料配套完整性對無菌產(chǎn)品至關(guān)重要，所以還應(yīng)檢查企業(yè)是否通過檢測核實直接接觸藥品的包裝材料的材質(zhì)和規(guī)格尺寸正確性。(4)直接接觸藥品的包裝材料完整性容器-密封件的密封不嚴(yán)會導(dǎo)致產(chǎn)品污染。因此，直接接觸藥品的包裝材料的完整性是保證產(chǎn)品在運輸、儲存和使用時保持無菌的關(guān)鍵。評價所有無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料完整性的測試和研究，應(yīng)至少包括：檢查所有來貨的容器-密封件組件是否符合標(biāo)準(zhǔn)，包括規(guī)格尺寸。確認相應(yīng)的研究工作充分模

33、擬滅菌工藝條件，包括處理和儲存中的最差條件。確認驗證測試時采用了恰當(dāng)?shù)臉悠?。比如，對于最終滅菌產(chǎn)品，選擇的測試樣品應(yīng)經(jīng)過了規(guī)定的最多滅菌次數(shù)。測試的靈敏度有詳細說明。應(yīng)通過驗證證明容器-密封件完整性，并作為穩(wěn)定性考察計劃一部分（可以無菌測試代替），且應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的有效期。(5) 物料傳遞直接接觸產(chǎn)品的包裝材料在清洗、滅菌和使用的傳遞過程中，應(yīng)遵循最簡路線。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料傳遞過程中的包裝應(yīng)密封，保存方式應(yīng)避免二次污染。物料的傳遞過程必須關(guān)注傳遞方式以防止二次污染，比如：按規(guī)定運轉(zhuǎn)流程傳遞、包裝方式及相應(yīng)的措施、可貯存的時間等。5.中藥注射劑的原料中藥注射劑主要原料是中藥材，所需的原藥材應(yīng)由

34、企業(yè)自行采購并加工處理。中藥材質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到中藥注射劑的質(zhì)量，因此對中藥材采購、儲存、加工、提取等環(huán)節(jié)均應(yīng)進行嚴(yán)格控制。檢查時應(yīng)主要關(guān)注以下方面：(1) 中藥材采購：中藥注射劑應(yīng)盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材，應(yīng)明確基原，與注冊時保持一致。中藥材產(chǎn)地應(yīng)保持相對穩(wěn)定，對購進的中藥材應(yīng)重新編制批號。比如，購進的不同產(chǎn)地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形、規(guī)格、包裝等的中藥材，均應(yīng)分別編制批號。(2)中藥材驗收與檢驗應(yīng)由具有符合相應(yīng)資質(zhì)的人員負責(zé)中藥材驗收及檢驗。購進中藥材應(yīng)按中國藥典進行檢驗，并增加相應(yīng)的指紋圖譜檢測項目，以確保中藥注射劑使用的中藥材質(zhì)量均一、穩(wěn)定。(3)中藥材儲存應(yīng)按照

35、中藥材儲存條件進行儲存，制定合理的儲存期限，以保證中藥材質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在庫中藥材定期養(yǎng)護，盡量不采取化學(xué)方法如藥劑熏蒸等進行處理。(4)投料提取中藥材應(yīng)按工藝規(guī)程規(guī)定的凈制方法進行處理，提取用水應(yīng)采用純化水。提取、藥液儲存、濃縮應(yīng)在密閉系統(tǒng)中操作。提取物關(guān)鍵精制工序精、干、包潔凈級別不得低于D級潔凈級別。(5)過程監(jiān)控企業(yè)應(yīng)監(jiān)測提取物微生物負荷、細菌內(nèi)毒素水平并有相應(yīng)的控制措施。(四) 生產(chǎn)系統(tǒng)無菌藥品質(zhì)量保證的重點在于微生物、細菌內(nèi)毒素和微粒的污染控制，同時也需要關(guān)注混淆和交叉污染。采用基于風(fēng)險的檢查方法，檢查無菌藥品生產(chǎn)系統(tǒng)時應(yīng)重點關(guān)注無菌保證的充分性、內(nèi)毒素控制，以及微粒的污染控

36、制水平。1、現(xiàn)場檢查要點采用無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品，其無菌保證水平取決于生產(chǎn)操作的整體設(shè)計。操作造成的污染風(fēng)險是評價無菌生產(chǎn)工藝操作充分性的關(guān)鍵部分?，F(xiàn)場檢查時應(yīng)仔細觀察以下內(nèi)容：(1)無菌技術(shù)的充分性；(2)潔凈室內(nèi)人員行為和操作；(3)無菌操作前和過程中人員與物料的移動；(4)無菌生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性；(5)消毒操作。具體而言，檢查必須包括實時觀察高風(fēng)險的操作，包括但不限于以下內(nèi)容：(1)灌裝線的組裝，特別是難以組裝的生產(chǎn)線（如粉針劑灌裝線）以及需要多次無菌組裝的生產(chǎn)線或者沒有在線滅菌的生產(chǎn)線；(2)生產(chǎn)線和房間的清潔與消毒，應(yīng)保證所有難以接觸的表面已正確清潔和消毒；(3)關(guān)鍵接觸表面的保護措

37、施應(yīng)保證其滅菌后和整個操作過程的無菌；(4)潔凈室內(nèi)的無菌操作行為，包括設(shè)備故障和停機的處理；(5)人員更衣技術(shù)、衣服完整性是否嚴(yán)格執(zhí)行了相關(guān)SOP；(6)人流對環(huán)境微生物控制的影響，包括無菌操作間的人員數(shù)量及其活動；(7)物流對環(huán)境微生物控制的影響，如物料是否未經(jīng)消毒從低級別潔凈區(qū)轉(zhuǎn)移至高級別潔凈區(qū)；(8)灌裝操作，特別是干預(yù)行為的性質(zhì)和頻次（培養(yǎng)基模擬灌裝也應(yīng)涵蓋干預(yù)操作），以及裝區(qū)的整體情況：相關(guān)的突發(fā)事件干預(yù)（如操作人員試圖在操作過程中更換灌裝泵）；組裝非在線滅菌的無菌過濾裝置的操作；凍干工藝中半加塞瓶的處理（轉(zhuǎn)運、貯存、裝載）。凍干產(chǎn)品需要注意的是無菌產(chǎn)品小瓶在凍干工藝完成前壓塞并不

38、是密封的。無菌產(chǎn)品在灌裝、半加塞、轉(zhuǎn)運、裝載凍干機和凍干循環(huán)過程中都暴露在環(huán)境中。完整的加塞通常發(fā)生在凍干循環(huán)完成后的凍干箱內(nèi)。這些操作都必須在A級環(huán)境下完成；滅菌前準(zhǔn)備（清潔、包裝方式是否能在起到保護作用的同時，仍允許熱力穿透。滅菌工藝驗證應(yīng)包含確定的裝載方式，其中包裝方式是裝載方式的一部分）；環(huán)境監(jiān)測（盡管監(jiān)控程序?qū)儆趯嶒炇蚁到y(tǒng)，檢查時還應(yīng)該觀察實際監(jiān)控操作，關(guān)注取樣點的合理性）；落塞、壓塞、封口操作是否適當(dāng)，軋蓋（鋁蓋）操作是否在合適級別背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。2、生產(chǎn)系統(tǒng)檢查中的關(guān)鍵點：(1)人員（更衣、培訓(xùn)、無菌技術(shù)）操作人員穿著的衣服及防護設(shè)施的類型應(yīng)與工作區(qū)域相適應(yīng)。應(yīng)有詳細

39、的書面程序描述每個生產(chǎn)區(qū)域的更衣要求。凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)定期培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括更衣方法和無菌生產(chǎn)技術(shù)（無菌生產(chǎn)工藝），以保證無菌藥品的操作符合要求。具體檢查以下內(nèi)容：對于無菌生產(chǎn)工藝，確認潔凈服（通常包括口罩，頭套，防護眼鏡，手套，和靴子）是否經(jīng)過滅菌并且使用無顆粒脫落性材質(zhì)。保證衣服覆蓋所有皮膚，頭發(fā)和面部毛發(fā)。傳入的無菌潔凈服/外衣的接受標(biāo)準(zhǔn)及確認方式。生產(chǎn)企業(yè)是否建立控制區(qū)操作人員培訓(xùn)程序，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括更衣方法和潔凈區(qū)操作規(guī)范，對無菌生產(chǎn)工藝的操作人員的培訓(xùn)是否包括無菌生產(chǎn)技術(shù)，特別是組裝和操作無菌生產(chǎn)線的人員。是否按規(guī)定執(zhí)行。是否建立進入關(guān)鍵區(qū)域人

40、員的確認和再確認相關(guān)程序，并按規(guī)定執(zhí)行，如進行無菌灌裝操作的人員，必須參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗并經(jīng)過批準(zhǔn)。是否建立人員監(jiān)控程序并按規(guī)定執(zhí)行，是否對監(jiān)控數(shù)據(jù)進行記錄以便于發(fā)現(xiàn)不良趨勢時采取措施。通過觀察無菌生產(chǎn)操作，評價員工的無菌操作技能。確認培訓(xùn)是否持續(xù)進行。(2)培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬灌裝通常用于驗證無菌生產(chǎn)工藝。所有的培養(yǎng)基模擬灌裝應(yīng)盡可能模擬生產(chǎn)操作，應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線上所有的潛在污染源，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。具體檢查以下內(nèi)容：確認是否有完整的批記錄、環(huán)境監(jiān)測記錄等書面記錄支持培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。將實際觀察到的操作和培養(yǎng)基模擬灌裝批記錄顯

41、示的操作進行比較，檢查培養(yǎng)基模擬灌裝是否代表實際生產(chǎn)操作。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)包括凍干過程（如有），執(zhí)行該工序模擬時，不應(yīng)將產(chǎn)品冷凍。采用無菌生產(chǎn)工藝進行的配制工序，也應(yīng)包含在模擬灌裝試驗中。企業(yè)如有培養(yǎng)基模擬灌裝的影像資料，應(yīng)審核是否涵蓋全過程。確認培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的執(zhí)行頻次是否符合要求。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行3次合格試驗。非首次驗證，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行一次，每次至少一批。每班代表性活動和干預(yù)應(yīng)包括在每半年的培養(yǎng)基模擬灌裝程序內(nèi)。確認完成的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是否能支持所有生產(chǎn)工藝及所有類型容器的無菌灌裝。確認培養(yǎng)基模擬灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)

42、足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基模擬灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。確認空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，是否重新進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。確認模擬灌裝數(shù)量和培養(yǎng)數(shù)量的平衡情況。確認在灌裝中和灌裝后被丟棄的所有不合格產(chǎn)品都有合理的、明確的理由（如膠塞缺失，鋁蓋缺失）。確認培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)破裂和泄漏的產(chǎn)品已調(diào)查、計數(shù)，所有不合格品都有合適的理由（如是否有明確、合理的原因造成產(chǎn)品不合格）。培養(yǎng)后產(chǎn)品的檢查方法應(yīng)經(jīng)過確認，檢驗操作人員應(yīng)是從事微生物檢驗的專業(yè)人員。如果不是專業(yè)人員，應(yīng)確認質(zhì)量部門是否監(jiān)督檢查，從事檢查的操作人員是否接受過微生物專業(yè)人員的相關(guān)培訓(xùn)；模擬灌裝時間。對于無

43、菌原料藥培養(yǎng)基模擬灌裝試驗而言，欲證明其生產(chǎn)過程可以達到無菌保證水平的要求，必須執(zhí)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，其具體的驗證方法如工序起止點、模擬介質(zhì)的選擇等可以結(jié)合無菌原料藥相應(yīng)的生產(chǎn)特點進行設(shè)計。無菌原料藥驗證批量，應(yīng)以滿足模擬介質(zhì)或者培養(yǎng)基可以接觸到被模擬設(shè)備的全部內(nèi)表面以及足夠分裝不少于正常生產(chǎn)批量的包裝數(shù)量為依據(jù)設(shè)定。實際模擬時還需考慮到介質(zhì)的溶解性能等因素來確定批次量。 (3)除菌過濾（無菌生產(chǎn)工藝）具體審核以下內(nèi)容：確認生產(chǎn)中使用的過濾器與驗證研究時是一致的；確認實際操作參數(shù)和允許的極值在驗證時已覆蓋；確定每個產(chǎn)品的除菌過濾驗證已完成；觀察過濾器完整性測試，確認按照程序執(zhí)行；檢查任何完整

44、性測試失敗的調(diào)查；檢查是否建立產(chǎn)品除菌過濾的總時間，以防止微生物穿過過濾器。這個時間限制也可以防止上游微生物負荷量或是內(nèi)毒素負荷量的增加。如果除菌過濾器多次使用，應(yīng)該確定其最多使用次數(shù)，并有合理解釋。(4)最終滅菌確認使用何種類型的滅菌工藝（殘存概率法或過度殺滅法）；檢查代表性產(chǎn)品最終滅菌的驗證/再驗證/或階段性評價；對于選定的產(chǎn)品，確認生產(chǎn)中使用的參數(shù)和裝載方式與驗證的一致性；確定滅菌循環(huán)如何被記錄、監(jiān)測和審閱；檢查滅菌操作中的偏差或異常數(shù)據(jù)，這些情況可能表明工藝性能的不一致性。(5)直接接觸藥品的包裝材料和工藝設(shè)備的滅菌和除熱原，具體審核以下內(nèi)容：直接接觸藥品的包裝材料、無菌生產(chǎn)中與無菌產(chǎn)

45、品或組件接觸設(shè)備的滅菌和除熱原工藝驗證/再驗證；檢查企業(yè)每個裝載是否符合驗證參數(shù)（裝載方式，循環(huán)參數(shù)）；所購買的沒有預(yù)滅菌或預(yù)硅化的膠塞可能需要在使用前除熱原和硅化。熱原可以通過用注射用水反復(fù)沖洗去除。驗證需要能證明成功降低3個log值的細菌內(nèi)毒素。當(dāng)企業(yè)自己進行膠塞硅化操作時，應(yīng)驗證清洗后的硅油量能符合預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)；使用清潔蒸汽滅菌膠塞。確認用于滅菌的清潔蒸汽是可接受的并且檢測過內(nèi)毒素含量；檢查相關(guān)操作和規(guī)程，確定企業(yè)是否需要再驗證滅菌和去熱原工藝；檢查變更控制程序；確認是否進行過重復(fù)處理；評價微生物負荷水平：評估企業(yè)對工藝過程中微生物負荷的了解（如，外購的直接接觸產(chǎn)品的包裝材料），并且確

46、認企業(yè)是否已充分驗證了清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。取樣點（生產(chǎn)線上的位置）的確定和取樣方法應(yīng)基于產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的評價。(6)凍干工藝具體檢查以下內(nèi)容：檢查產(chǎn)品凍干工藝的驗證；檢查產(chǎn)品是否符合凍干工藝關(guān)鍵參數(shù)；檢查凍干機產(chǎn)品裝載區(qū)和卸載區(qū)日常環(huán)境監(jiān)測情況。對執(zhí)行裝載和卸載的操作人員的監(jiān)控情況；觀察半加塞小瓶的轉(zhuǎn)運和裝載入凍干箱的操作，核實這些操作是否在A級潔凈區(qū)下進行，是否應(yīng)用恰當(dāng)?shù)臒o菌技術(shù)。(7)軋蓋（西林瓶密封）軋蓋前的產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。西林瓶的密封直到軋蓋才算完成。應(yīng)確認軋蓋操作環(huán)境是否符合要求。（根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋

47、蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求）應(yīng)觀察企業(yè)對軋蓋前加塞情況的檢查及相關(guān)處理措施，在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行軋蓋的，如加塞檢查不合格應(yīng)予以剔除。(8)燈檢注射劑產(chǎn)品應(yīng)100%燈檢。燈檢缺陷包括：破裂，可見異物和其他缺陷。具體應(yīng)檢查以下內(nèi)容:確認企業(yè)有書面程序明確定義了從批產(chǎn)品中需剔除的不合格產(chǎn)品，以及不合格產(chǎn)品超出預(yù)定水平時需采取的措施；應(yīng)定義缺陷產(chǎn)品的種類。每批產(chǎn)品檢查結(jié)果應(yīng)該和建立的糾偏限度比較；評價預(yù)定糾偏限度的適用性和合理性；評價企業(yè)對不合格品原因的調(diào)查，包括破裂和可見異物的不合格品；觀察燈檢過程；評價燈檢書面程序

48、的充分性；按照建立的程序評價人員資質(zhì)確認和再確認及設(shè)備確認情況（包括資質(zhì)確認中參考樣品的使用）。如果使用人工系統(tǒng)，確認人員是否經(jīng)過培訓(xùn)和資質(zhì)確認以保證能夠在實際或模擬生產(chǎn)條件下識別并剔除不合格品。如果使用自動或半自動系統(tǒng)，確認用于所有需檢查產(chǎn)品類型（如，無色瓶，棕色瓶，色水，懸浮液）的設(shè)備已完成確認且軟件程序或設(shè)備參數(shù)已經(jīng)過驗證。如果設(shè)備是自動控制計算機化系統(tǒng)，需對該系統(tǒng)進行評估和驗證。評價企業(yè)取樣和檢查已燈檢產(chǎn)品的程序，評價燈檢的有效性以及達到不合格限度時需采取的行動。(9)工藝時間限制具體檢查以下內(nèi)容：檢查是否建立不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)時間限制的規(guī)定。必須包括：產(chǎn)品的配制和滅菌時間間隔、過濾工藝時間

49、間隔、產(chǎn)品暴露在生產(chǎn)線上的時間間隔、無菌設(shè)備、直接接觸藥品的包裝材料的保存時間限制；檢查不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)的時間限制是否有數(shù)據(jù)支持。微生物負荷量及內(nèi)毒素負荷量必須在建立各生產(chǎn)環(huán)節(jié)時間限制時進行評估。(10)批生產(chǎn)記錄具體檢查以下內(nèi)容：檢查環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)，以及支持系統(tǒng)（如高效過濾器/空調(diào)凈化系統(tǒng)、注射用水、蒸汽發(fā)生器）、生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)數(shù)據(jù)。批記錄應(yīng)包含完整的放行審核記錄；對無菌生產(chǎn)工藝，應(yīng)檢查企業(yè)是否記錄了關(guān)鍵區(qū)域（A級）的人為干預(yù)并由質(zhì)量部門審核和評估；檢查批記錄以確認包含了所有滅菌工藝的完整信息。(11)最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的共線生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品所要求的生產(chǎn)操作環(huán)境不同

50、，生產(chǎn)過程中所需的無菌控制要求也不同。相較最終滅菌產(chǎn)品，非最終滅菌產(chǎn)品的控制要求嚴(yán)格得多。因此，原則上不建議上述兩類產(chǎn)品共線生產(chǎn)。如企業(yè)采取最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的共線生產(chǎn)方式，應(yīng)重點檢查以下內(nèi)容：企業(yè)是否對廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備共用的可行性進行評估，并有相應(yīng)評估報告。評估時除考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素外，是否考慮如何避免這兩類產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能引起的無菌保證程度的降低（污染和交叉污染）；是否根據(jù)評估結(jié)果進行相應(yīng)的清潔驗證，驗證結(jié)果是否能證明生產(chǎn)設(shè)備清潔符合要求；是否根據(jù)評估結(jié)果，采取有效控制措施保證產(chǎn)品無菌保障水平，如兩類產(chǎn)品采取階段性生產(chǎn)方式等；生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品時生產(chǎn)控制要求及

51、生產(chǎn)后生產(chǎn)設(shè)備、容器具的清潔滅菌應(yīng)與生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品等同。避免因生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品對非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保障造成不利影響。(12)環(huán)境和人員監(jiān)測參見“實驗室控制系統(tǒng)”項下。(五) 包裝和貼簽系統(tǒng)1、包裝和貼簽系統(tǒng)要防止混淆。2、應(yīng)確保標(biāo)簽正確，批號、生產(chǎn)日期和有效期等信息準(zhǔn)確。對打印批號采取合適的監(jiān)控措施，防止漏印或印刷錯誤等。3、應(yīng)進行物料平衡檢查，核對待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有無顯著差異，應(yīng)重點關(guān)注標(biāo)簽平衡。產(chǎn)品的產(chǎn)量及在包裝和貼簽操作期間的不合格產(chǎn)品的數(shù)量都應(yīng)記錄在批記錄中。4、無菌產(chǎn)品分裝封口后應(yīng)及時貼簽，容器未能及時貼簽時，應(yīng)有足夠的控制措施確保正確識別產(chǎn)品。5、無菌產(chǎn)品

52、的容器密封系統(tǒng)應(yīng)能防止微生物侵入。應(yīng)當(dāng)確保包裝和貼簽操作不對產(chǎn)品完整性引入風(fēng)險（例如，包材或封口的損壞會影響包裝的完整性）。確保包裝系統(tǒng)能夠充分保護產(chǎn)品，免受儲存、運輸和使用過程中可預(yù)見的外部因素導(dǎo)致的產(chǎn)品污染或變質(zhì)（例如：運輸中沒有適當(dāng)保護而導(dǎo)致破損的藥瓶；包裝袋的針孔式泄漏；無菌原料抗生素和大容量注射劑包裝袋的針孔式泄漏；空運過程中壓力變化引起的大規(guī)格無菌原料藥鋁罐膠圈脫落）。(1)應(yīng)當(dāng)選擇適合的密封構(gòu)件，如：瓶口、膠塞尺寸的檢查，減少泄漏的風(fēng)險。(2)密封完整性測試，無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。具體包括以下內(nèi)容：模擬生產(chǎn)過程的挑戰(zhàn)性驗證；密封完整性驗證方案的設(shè)計應(yīng)模擬滅菌程序、

53、產(chǎn)品的處理、貯存及它們對容器/膠塞系統(tǒng)的影響。有必要進行物理、化學(xué)及微生物學(xué)的挑戰(zhàn)性驗證；在最嚴(yán)格條件下完整性的證據(jù)；密封完整性應(yīng)當(dāng)用產(chǎn)品在最嚴(yán)格滅菌條件下的數(shù)據(jù)來證實。應(yīng)證明產(chǎn)品經(jīng)最長時間滅菌后，容器/膠塞系統(tǒng)依然保持密封完整性；多腔室密封系統(tǒng)要求；(3)如果一個容器由互相獨立的多個腔室組成，每個腔室中所裝的均是無菌藥品。應(yīng)分別對這些腔室的完整性進行驗證與評估。試驗的靈敏度。應(yīng)進行密封完整性驗證或檢查，并說明方法的靈敏度。應(yīng)確認產(chǎn)品有效期內(nèi)的密封完整性。抽真空狀態(tài)下密封產(chǎn)品的真空度檢查。對于真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品，可以采用真空度測試儀定期抽查產(chǎn)品的真空度，如選取有效期內(nèi)0、 6、 12和24個

54、月的產(chǎn)品進行測試，并將測試的真空度進行比較和趨勢分析。具體測試的時間點和數(shù)量，可基于產(chǎn)品有效期及密封的可靠性的風(fēng)險評估來確定。(4)密封組件的供應(yīng)商，如膠塞、玻璃瓶和鋁蓋等，需要定期審計，保證其質(zhì)量穩(wěn)定可靠。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完整性的影響，必要時重新進行密封完整性驗證。(5)熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)進行100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。6、其他追溯冷藏或控溫產(chǎn)品室溫下的暴露時間（如貼簽前冷藏產(chǎn)品的升溫時間）。(六) 實驗室控制系統(tǒng)除對實驗室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點關(guān)注無菌檢查、微生物檢查、細菌內(nèi)毒素檢查的條件及人員操作。包括環(huán)境檢測及無菌操作人員表面微生物監(jiān)測樣品的采集，確認實驗室及生產(chǎn)環(huán)境條件，人員按要求進行無菌操作等。1、無菌檢查（或微生物檢查）：(1)取樣代表性：抽驗樣品應(yīng)能代表整個生產(chǎn)批次和生產(chǎn)條件（如最冷點），包括取樣量和檢驗量；(2)方法學(xué)驗證：由于不