抗癌藥物紫杉醇的最新研究進(jìn)展

1、2005年年10月月內(nèi) 容l紫杉醇簡介l藥用紫杉醇的藥源問題l藥用紫杉醇的藥效(水溶性)問題l未來發(fā)展方向紫杉醇簡介l紫杉醇：二萜類化合物l最早由太平洋紅豆杉taxus brevifolia的樹皮中分離l廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥l目前主要來源于紅豆杉屬植物l英文名：paclitaxel, taxol or tml分子式：c47h51no4l水溶性：0.7mgmll穩(wěn)定性：lph48 穩(wěn)定；lph 8 易分解；l在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原；1234567891011121314151617181920123ph1ph2ph3onc6h5ohc6h5oooo

2、ohhacohohohacoc6h5opaclitaxel (taxol)紫杉醇研發(fā)過程年年 代代195819671968197119791983198519911992進(jìn)進(jìn) 展展 nci開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性 從紅豆杉中分離出紫杉醇 完成結(jié)構(gòu)鑒定 發(fā)表作用機(jī)制 臨床試驗(yàn) 臨床ii期 臨床iii期 fda批準(zhǔn)上市nci稱其為過去15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎(jiǎng)ramesh panchagnula, international journal of pharmaceutics.1998(172)1-15.3位與 -tubul

3、in n末端的1-31氨基酸殘基結(jié)合2位與-tubulin 217-233氨基酸結(jié)合7位與-tubulin arg282結(jié)合he lf, orr ga, horwitz sb drug discovery today 2001 :1153年增長率5億美元 2g /人, 500萬人/年 1000kg/年350 kg/年 圖圖1：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤）圖圖2：國際紫杉醇銷售額（億美元）：國際紫杉醇銷售額（億美元）紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題l上游產(chǎn)業(yè)藥源問題 l下游制劑產(chǎn)業(yè)l藥效（活性、水溶性）l安全性l生物相容性藥源問題紅豆杉紅豆杉 主要原料植

4、物 國家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種 之一生長緩慢生長緩慢 分布有限分布有限 taxol含量低含量低 樹皮中taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵樹=10噸樹皮=1kg taxol=500病人藥源問題解決辦法（一）l人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗l尋找紅豆衫的替代物 從紅豆杉非樹皮部位提取 產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物優(yōu)點(diǎn)：生長周期縮短 簡便、直接缺點(diǎn)：1、紫杉醇含量低 生長緩慢 2、提取工藝復(fù)雜藥源問題解決辦法（二）l化學(xué)合成l全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑l半合成 以10-dab和baccatin 作為半合成原料獲得紫杉

5、醇 新方法用10-dat 缺點(diǎn)：合成過程相對(duì)復(fù)雜 （11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和7步分離）缺點(diǎn)：1、合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步 2、費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴 3、總收率太低（2%）優(yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、 提取相 對(duì)容易，充分利用再生資源 2、產(chǎn)率高 3、最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn) 4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn) 行結(jié)構(gòu)改造藥源問題解決辦法（三）l生物方法生物方法l組織和細(xì)胞培養(yǎng)l微生物發(fā)酵l生物合成 研究階段 紅豆杉生物合成途徑基本明確 10種相關(guān)酶基因被克隆表達(dá) 利用基因工程手段改造紅豆杉提高紫杉醇產(chǎn)量 優(yōu)點(diǎn)：1、擺脫自然因素，可長期穩(wěn)定 生長 2、適應(yīng)市場、方便調(diào)節(jié) 3、成分簡單，有利于分離純化 4、

6、成本低、生長周期短 5、為半合成提供原料 6、有望工業(yè)化生產(chǎn)缺點(diǎn)：1、產(chǎn)量低、不穩(wěn)定 2、工業(yè)化放大研究藥效問題l紫杉醇水溶性很差0.77mm/ll使用增溶劑： 聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇 存在問題穩(wěn)定性和水溶性較差（7mm/l）過敏反應(yīng)產(chǎn)生沉淀藥效問題解決辦法（一）紫杉醇結(jié)構(gòu)修飾和改造紅色：活性必需基團(tuán)藍(lán)色：最易修飾基團(tuán)kingston dgi. tibtech 1994,222-227l前藥開發(fā)的要求l水溶液中穩(wěn)定性l前藥進(jìn)入體內(nèi)后，在發(fā)生次極代謝前，迅速轉(zhuǎn)化為活性原藥藥效問題解決辦法（一）修飾紫杉醇開發(fā)水溶性前藥有價(jià)值的紫杉醇前藥l小分子修飾的紫杉醇前藥l丁二酸、戊二酸衍生物l氨基酸衍生物

7、ln-甲基吡啶鹽衍生物l水溶性高分子支載的紫杉醇前藥l乙二醇（peg）衍生物l聚甲基丙烯酸的共聚物l聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物1234567891011121314151617181920123onc6h5ohc6h5ooooor1hacohohor2acoc6h5oprodrugs and derivatives of taxol12345r1coch2n(ch3)2.ch3so3hcoch2nsch2coohhhdhar2hhcoch2n(ch3)2.ch3so3hcoch(nh2).ch2phhl脂質(zhì)體l藥物包封于磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)中l(wèi)靶向給藥新劑型l藥質(zhì)體：藥物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合l

8、提高靶向性，增加穩(wěn)定性l環(huán)糊精包合l提高藥物的穩(wěn)定性、生物相容性l大分子結(jié)合物給藥系統(tǒng)l利用單抗、白蛋白、球蛋白等能在腫瘤部位聚集的大分子與紫杉醇結(jié)合(7-succinylpaclitaxel-has結(jié)合物)l提高靶向性、水溶性l聚合物（微囊、微球等）l用生物可降解聚合物包載紫杉醇l生物適應(yīng)性好可生物降解紫杉醇藥物輸送體系藥效問題解決辦法（二）l紫杉醇生產(chǎn)植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法bristol-myers squibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng) - 植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物taxol如何控制植物細(xì)胞生產(chǎn)紫杉醇的不穩(wěn)定性是難點(diǎn)之一l藥物安全性、生物相容性、

9、耐藥性毒性和藥代動(dòng)力學(xué)耐藥化合物研究靶向藥物的開發(fā)參考文獻(xiàn)lkingston dgi. taxol, a molecule for all seasons, chemical communications 2001,(10): 867-880larturo battaglia, carlo bertucci, ezio bombardelli, etal. synthesis and has binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, eurpean journal of medicinal chem

10、istry,2003(38):383-389.lmathew ae, mejillano mr, nath jp, et al.synthesis and evaluation of some water-soluble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor-activity. journal of medicinal chemistry, 1992, 35 (1): 145-151lramesh panchagnula, pharmaceutical aspects of paclitaxel, international jour

11、nal of pharmaceutics.1998(172)1-15.loberlies nh, kroll djcamptothecin and taxol:historic achievemetns in natural products research,journal of natural products,2004 67 (2): 129-135 feblhe lf, orr ga, horwitz sbnovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to taxol (tm)drug discovery today 2001 6 (22): 1153-1164l元英進(jìn) 等 抗癌新藥紫杉醇和多烯紫杉醇化學(xué)工業(yè)出版社，2002ldaniel gu