高冠狀動脈疾病風(fēng)險的病人應(yīng)用Policosanol安全性、有效性和耐受性公開研究

1、高冠狀動脈疾病風(fēng)險的病人應(yīng)用Policosanol安全性、有效性和耐受性的公開研究摘要：在此研究中將對II型高膽固醇血癥及高冠狀動脈風(fēng)險的病人應(yīng)用Policosanol的臨床作用進(jìn)行公開的短期研究。54名病人規(guī)定飲食五周，給予Policosanol每天20毫克，晚餐時服，連續(xù)8周。所有病人都有死于冠狀動脈疾病的家族史和除高膽固醇血癥（如高血壓64.8%，前冠狀動脈事件40.7%，吸煙31.5%和肥胖18.5%）外的一種或多種冠狀疾病風(fēng)險因素的個人史。50%的病人是絕經(jīng)后婦女，24.1%的男性年齡大于45歲。另外，25名病人（46.3%）表現(xiàn)有嚴(yán)重的高膽固醇血癥（總膽固醇7.8mmol/L）。在

2、第八周發(fā)現(xiàn)Policosanol能顯著的減少低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（22.6%）和總膽固醇（16.9%），并且能明顯增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（20.0%）水平。結(jié)果是總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的比值與低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的比值下降明顯（分別為25.5%和29.9%）。應(yīng)用Policosanol治療后甘油三酯改變沒有顯著性意義。50名病人中有40名（80%）完成研究并且治療8周后LDL-C減少大于15%。治療耐受性好，沒有發(fā)現(xiàn)藥物有關(guān)的臨床和血生化副反應(yīng)。4例病人報道有輕度的副反應(yīng)，但沒有人因此退出研究。這次研究表明在II型高膽固醇血癥和高冠狀疾病風(fēng)險因

3、素的病人，每天應(yīng)用20毫克Policosanol降血脂作用安全、有效、耐受性好。這種最高推薦劑量需要在大樣本人群進(jìn)行長期研究，以期獲得降低膽固醇的最佳劑量及判斷Policosanol在高冠狀疾病風(fēng)險因素病人中的作用。關(guān)鍵詞：II型高膽固醇血癥，異常脂血癥，Policosanol，降低膽固醇藥物引言臨床研究證明1-3，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是冠狀動脈疾病的主要危險因素。除此之外，已有充分證據(jù)說明降低LDL-C和總膽固醇水平是預(yù)防冠狀動脈疾病的首要因素4-5。堅持低脂肪低膽固醇飲食是治療異常脂血癥的有效選擇。然而，單靠飲食控制還不能達(dá)到預(yù)期目的，還須服用降低膽固醇的藥物

4、6。多種有效的、能耐受的降低膽固醇藥物，比如他汀類，貝特類，陰離子交換樹脂，尼克酸和普羅布考臨床都可以用，但它們大多都有副作用7-10。因為降低膽固醇的藥物需要長期服用，因此選擇藥物時長期的安全性和耐受性是非常重要的因素。Policosanol，是一種新型的降膽固醇藥物，從蔗糖蠟中提取，是治療II型高膽固醇血癥和非胰島素依賴型糖尿病所致的脂質(zhì)代謝障礙的有效藥物11-28。臨床前29-35和臨床資料11-28均證明，Policosanol短期和長期應(yīng)用均有好的安全性和耐受性。應(yīng)用Policosanol的推薦劑量是每天5-20毫克，但許多研究用5或10毫克。較少研究應(yīng)用最高推薦劑量11,13,21

5、。另外，大部分研究應(yīng)用固定劑量或劑量漸增的連續(xù)應(yīng)用，而不采用間斷給藥的方法。臨床上II型高膽固醇血癥的病人范圍很廣，病人有家族性的高膽固醇血癥，非家族性的高膽固醇血癥，混和性異常脂血癥，不同的高膽固醇血癥按血清總膽固醇水平分為輕度、中度以及嚴(yán)重的高膽固醇血癥。中度和嚴(yán)重的高膽固醇血癥治療很困難，國際上控制脂肪的成功的有效措施是聯(lián)合治療，但此種方法又受到耐受性差及病人依從性差的限制。國際治療原則的目標(biāo)是對高冠狀疾病風(fēng)險因素的病人要嚴(yán)格控制飲食并配合藥物治療，特別是已經(jīng)患有冠狀動脈疾病的病人，對于此類病人如果LDL-C3.4mmol/L，要給予藥物治療同時進(jìn)行低膽固醇飲食6-12周36。 參照以上

6、信息，以及不同冠狀疾病風(fēng)險因素能增強(qiáng)冠狀疾病發(fā)病率，這次研究的目的是在患有II型高膽固醇血癥伴冠狀疾病風(fēng)險因素的中年及老年病人，每天應(yīng)用Policosanol最高推薦劑量20mg，觀察其有效性、安全性及耐受性。病人及方法此次研究是在“Ramon Gonzalez Coro”綜合門診中心進(jìn)行，有58名男女病人被列入研究之內(nèi)，年齡從45歲到85歲不等。從每個病人處獲得相應(yīng)信息。所有病人均有死于冠狀動脈疾病的家族史，被診斷為II型高膽固醇血癥，至少有一種非脂質(zhì)冠狀疾病風(fēng)險因素。第一次回訪時紀(jì)錄病人一般資料，對病人進(jìn)行身體檢查，然后指導(dǎo)病人開始或繼續(xù)第一步的低膽固醇飲食，并停止其他降低膽固醇治療，連續(xù)

7、五周。這個條件一直持續(xù)至我們研究結(jié)束。經(jīng)過單純飲食控制時間，進(jìn)行脂質(zhì)成分測定和其他血生化值（血清轉(zhuǎn)氨酶，葡萄糖，肌酸酐）測定。只有符合基線值：總膽固醇大于6.2mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）大于4.1 mmol/L，甘油三酯小于4.52 mmol/L的病人被列入研究范圍。 如果病人有活躍期腎臟疾病，被診斷為腫瘤性疾病，不穩(wěn)定的心絞痛或嚴(yán)重的高血壓的病人被排除在研究之外。如果病人曾經(jīng)患過心肌梗死，中風(fēng)，或三月內(nèi)曾做過冠狀動脈疾病外科手術(shù)的病人也被排除，孕婦和哺乳期的婦女以及那些計劃要懷孕的婦女也被排除在研究之外。在第二次回訪時，列入研究的病人服用10毫克 Policosanol片

8、劑。進(jìn)行全面的體格檢查指導(dǎo)病人用藥，每次2片與晚餐同服，連續(xù)八周，同時繼續(xù)規(guī)定飲食。應(yīng)用的輔助藥物也被記錄下來。治療八周后的第三次回訪時重復(fù)體格檢查和實驗室檢查，詢問病人有關(guān)的副反應(yīng)。禁食12小時后取血液樣本，通過酶比色的方法測定血清中總膽固醇，甘油三酯和血生化組成，試劑盒由Behringer-Mannheim（Mannheim，德國）。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平由脂蛋白沉淀反應(yīng)后上清液膽固醇的含量來確定38，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）值由Friedewald公式計算39。主要的有效變量是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和總膽固醇水平的變化。若治療后LDL-C水平下降至少15%

9、，通常認(rèn)為治療是有效的36,40。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），甘油三酯，總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的比值，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的比表I 研究人群的基本特征(N=54)年 齡（y）（平均值標(biāo)準(zhǔn)差） 6513體 重（kg/m2）（平均值標(biāo)準(zhǔn)差） 26.24.1性 別，n(%) 男 性 17(31.5) 女 性 37(68.5)單 純 性 a 高 膽 固 醇 血 癥，n(%) 26(48.1)混 合 型 b 高 膽 固 醇 血 癥，n(%) 28(51.9)家 族 史，n(%) 高 血 壓 34(63.0) 糖 尿 病 26(48.

10、1) 異 常 脂 血 癥 18(33.3) 中 風(fēng) 15(27.8) 閉塞性外周病變 15(27.8)個 人 史，n(%) 高 血 壓 35(64.8) 絕經(jīng)后綜合癥 27(50.0) 前冠狀疾病事件* 22(40.7) 閉塞性外周病變 20(37.0) HDL-C水平45歲 13(24.1) 肥 胖 10(18.5) 糖 尿 病 8(14.8) 中 風(fēng) 5(9.3) 冠狀動脈外科手術(shù) 3(5.6)輔 助 藥 物(CM)，n(%) 應(yīng)用一種輔助藥物 9(16.7) 應(yīng)用兩種或多種輔助藥物 33(61.1) 不同的輔助藥物 42(77.8)輔 助 藥 物，n(%) 鈣通道阻滯劑 21(38.9)

11、硝基血管擴(kuò)張藥 18(33.3)乙酰水楊酸 14(25.9)抗 焦 慮 藥 10(18.5)利 尿 藥 8(14.8)地 高 辛 6(11.1)肌 松 劑 6(11.1)受體阻滯劑 4(7.4)甲狀腺激素 3(5.6)三環(huán)類抗抑郁藥 3(5.6)HDL-C=高密度脂蛋白*心肌梗塞或心絞痛值，上述變化被作為次要有效變量。通過臨床檢查，實驗室檢查及獲得的相關(guān)副反應(yīng)事件來評價其安全性和有效性。組內(nèi)間樣本的比較用雙尾Wilcoxon檢驗，取=0.05作為有顯著性意義的界值，所有統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用CSS統(tǒng)計學(xué)軟件（Stat Soft,Tulsa,Oklahoma）。結(jié)果此次研究中包括的54名病人均符合納入標(biāo)

12、準(zhǔn)，其中4例因不愿進(jìn)行進(jìn)一步檢查而中斷治療，沒有人因副反應(yīng)退出研究。表I說明了54名研究對象的基本特征。這些病人有其他冠狀疾病風(fēng)險因素的高發(fā)生率，包括死于冠狀動脈疾病的家族史（100%），高血壓（64.8%），絕經(jīng)后綜合征（50%），低水平高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（0.9mmol/L）（35.2%），吸煙（31.5%），前冠狀疾病事件（40.7%），男性大于45歲（24.1%）。納入研究的所有病人均有兩種或更多的非脂質(zhì)冠狀疾病風(fēng)險因素。42名病人（77.8%）除服用Policosanol外至少再用一種輔助藥物。對非脂質(zhì)危險因素的治療應(yīng)用輔助藥物在整個研究過程中不變。表II總結(jié)了Poli

13、cosanol對各脂質(zhì)成分的影響。每天用Policosanol 20毫克連續(xù)八周，能明顯的降低（P0.00001）總膽固醇（16.9%），LDL-C（22.6%），總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的比值（25.5%），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的比值（29.9%），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平明顯增加了20%（P0.01），甘油三酯水平改變沒有顯著性意義。50名病人中有40名（80%）完成研究并且LDL-C值下降超過15%，其他5例下降10%15%（見圖）。 Policosanol治療能顯著降低收縮期血壓（P0.05），盡管其血壓值

14、仍保持在正常范圍內(nèi)（表III）。沒有發(fā)現(xiàn)其它顯著性不同，血生化檢查未見異常。沒有病人因為副反應(yīng)退出研究，盡管有4例病人報道有輕微的副反應(yīng)：其中2例表現(xiàn)為頭暈和無力，另外1例表現(xiàn)為多汗，在整個研究期間有5例副反應(yīng)發(fā)生。討論和結(jié)論目前研究證實了在II型高膽固醇血癥和高冠狀疾病風(fēng)險因素的病人每天應(yīng)用20毫克 Policosanol治療八周后能顯著的減少總膽固醇（16.9%），LDL-C（22.6%），總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的比值（25.5%），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的比值（29.9%），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平明顯增加了

15、20%（P0.01），甘油三酯水平輕度下降。表 在型高膽固醇血癥和高冠狀疾病風(fēng)險的病人在基線及用policosanol(20mg/d)治療8周后脂質(zhì)成分測定 基 線 8 周 （%）總 膽 固 醇 8.051.41 6.691.22* -16.9LDL-C (mmol/L) 6.501.26 5.031.15* -22.6HDL-C (mmol/L) 1.010.28 1.210.38 +20.0甘油三酯(mmol/L) 2.671.51 2.311.08 -1.7總膽固醇:HDL-C 8.462.36 6.151.62* -25.5LDL-C: HDL-C 6.912.26 4.691.51*

16、 -29.9LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇* P0.00001與基線比較（Wilcoxon檢驗） P0.01 P=0.05此研究結(jié)果與以前應(yīng)用Policosanol，每天20毫克的研究結(jié)果大體一致11,13,21。雖然如此，相比以前實驗此次研究中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平增加更加有意義，這可能與大部分人群（35.2%）HDL-C基線水平較低有關(guān)。這次的研究設(shè)計不是用來評價Policosanol在治療冠狀動脈疾病中的作用，因此盡管這部分病人有高發(fā)嚴(yán)重血管性疾病的可能性，樣本的規(guī)模，設(shè)計，研究的時間均限制了評價信息的準(zhǔn)確性。雖然考慮到研究人群的平均年齡和高

17、冠狀疾病風(fēng)險因素，值得一提的是在整個研究期間沒有嚴(yán)重的冠狀動脈疾病發(fā)生。對這些病人進(jìn)行進(jìn)一步的長期隨訪將有助于獲得更多信息。圖：完成研究的病人每天應(yīng)用20毫克Policosanol治療8周后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）比基線值下降的百分比表III 在型高膽固醇血癥伴冠狀動脈疾病危險因素的病人基線水平和應(yīng)用policosanol(20mg/d)治療8周后的比較 基 線 8 周體 重 (kg) 66.3311.24 66.3210.45心 率 (beats/min) 71.207.97 71.606.60收 縮 期 血 壓 (mmHg) 142.0420.59 133.6014.95*舒 張 期 血 壓 (mmHg) 85.3711.93 83.2011.15轉(zhuǎn) 氨 酶 (U/L) 20.857.93 19.8810.70天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (U/L) 22.647.17 18.417.67葡 萄 糖 (mmol/L) 5.381.77 4.930.90肌 酸 酐 (mol/L) 92.0921.14 89.4017.29* P0.05與基線比較（Wilcoxon檢驗）正如我們預(yù)料，治療