常用免疫抑制劑的副作用嚴(yán)選內(nèi)容

1、1內(nèi)容優(yōu)選目錄一目錄一糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤巰基嘌呤環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥甲氨蝶呤甲氨蝶呤神經(jīng)鈣蛋白抑制劑神經(jīng)鈣蛋白抑制劑2內(nèi)容優(yōu)選目錄二目錄二霉酚酸酯霉酚酸酯來氟米特來氟米特雷帕霉素雷帕霉素苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥蛋白類及其他新型免疫抑制劑蛋白類及其他新型免疫抑制劑中藥及中成藥制劑中藥及中成藥制劑3內(nèi)容優(yōu)選4內(nèi)容優(yōu)選 糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有 21 個碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇5內(nèi)容優(yōu)選糖皮質(zhì)激素的副作用于使用劑量和治療時間長短有密切的關(guān)系。一般大劑量或長期應(yīng)用易出現(xiàn)副作用。調(diào)整藥物劑量和使用時

2、間的縮短可以減少糖皮質(zhì)激素的副作用發(fā)生。 腎上腺萎縮、庫欣綜合征。為防止腎上腺皮質(zhì)功能不全的出現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素應(yīng)緩慢減量，特別是在潑尼松減至5mg/d以下時，應(yīng)注意觀察患者的表現(xiàn)?？蓽y定血中皮質(zhì)醇濃度或者做acth刺激試驗(yàn)，若腎上腺皮質(zhì)功能良好，則可進(jìn)一步緩慢減藥直至停藥。 高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成。高血壓的副作用比較常見。對于控制不理想的重度高血壓患者，應(yīng)避免使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊；若使用糖皮質(zhì)激素后。出現(xiàn)高血壓或原有高血壓患者血壓升高，應(yīng)注意使用并調(diào)整降血壓藥物；由于水鈉儲留是此類高血壓的主要原因，因此，同時加用利尿劑常可以起到良好的效果。在甲潑尼龍沖擊治療(0.51g/次

3、，靜脈點(diǎn)滴)過程中，有發(fā)生猝死的報(bào)道，目前還不知道確切的原因，使用時注意不要快速滴入(1小時)。同時，應(yīng)密切觀察患者的心臟情況，心臟病變較重的患者應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。 可以表現(xiàn)為失眠、欣快感、焦躁，極少數(shù)患者可以出現(xiàn)抑郁。狼瘡性腎炎使用糖皮質(zhì)激素治療的患者出現(xiàn)精神癥狀，需要與狼瘡性腦病鑒別。精神癥狀較重的患者應(yīng)停用糖皮質(zhì)激索。6內(nèi)容優(yōu)選 胃腸道出血、胰腺炎、消化性潰瘍。糖皮質(zhì)激素可增加消化性潰瘍、上消化道出血的發(fā)生，與非帶體類消炎藥合用發(fā)生率明顯增加。在大劑量沖擊治療期間，應(yīng)注愈觀察患者的消化道癥狀、定期檢測便潛血。有潰瘍病史者應(yīng)同時給予保護(hù)胃黏膜劑和（或）抑酸藥物?；顒有韵詽?、近期胃空腸吻

4、合術(shù)后患者均為糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的絕對禁忌癥。 免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染。激素的應(yīng)用并非預(yù)防性應(yīng)用抗微生物藥物的指征，激素應(yīng)用后應(yīng)密切注意感染的征兆，對于已發(fā)生的感染應(yīng)按照抗微生物化學(xué)治療原則進(jìn)行。 萎縮、傷口愈合延遲、紅斑、多毛、口周皮炎，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的痤瘡、紫紋和毛細(xì)血管擴(kuò)張等。隔日服用糖皮質(zhì)激素因其下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用相對較小。其皮膚的副作用也相應(yīng)減少。 骨壞死、肌萎縮、骨質(zhì)疏松癥、長骨生長延緩。長期使用糖皮質(zhì)激素患者的骨骼保護(hù)，應(yīng)首選雙膦酸鹽(bisphosphonates )制劑及鈣劑，二膦酸鹽制劑具有抑制破骨細(xì)胞以及延長成骨細(xì)胞壽命的功能，不僅可以減少骨鈣丟失，而

5、且可以增加骨密度、減少骨折發(fā)生率。重度骨質(zhì)疏松的患者還可以考慮加用活性維生素d3。使用膦麟酸鹽還應(yīng)注意：由于它可以通過胎盤且在骨骼中的藥物半衰期很長，對胎兒具有致畸作用，準(zhǔn)備生育的女性患者禁用。老年患者，若性激素水平明顯下降.給予男性患者睪酮、女性患者雌激素，也有利于對抗糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。定期測定患者24小時的尿鈣排出量.若大于400mg，建議限鹽并口服氫氯噬噻嗪以減少尿鈣的排出。7內(nèi)容優(yōu)選 白內(nèi)障、青光眼。白內(nèi)障、青光眼患者禁用糖皮質(zhì)激素，使用中若出現(xiàn)這些副作用應(yīng)停藥。 水鈉潴留、低鉀血癥。糖皮質(zhì)激素可以使腎臟重吸收水鈉增加。尿量減少。導(dǎo)致機(jī)體的水鈉儲留。這在大劑量激素沖擊治療時尤為

6、明顯。此時，適當(dāng)使用利尿劑可使其減輕。 對內(nèi)源性垂體-下丘腦軸的抑制導(dǎo)致腎上腺萎縮和腎上腺皮質(zhì)功能低下，可出現(xiàn)類固醇性糖尿病，但相對比較少見，停用后血糖能恢復(fù)正常。 青春期延遲，胎兒發(fā)育遲緩。性腺機(jī)能減退改變。8內(nèi)容優(yōu)選硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤9內(nèi)容優(yōu)選硫唑嘌呤和硫唑嘌呤和6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤 硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤是嘌呤類抗代謝物，為臨床上常用的免疫抑制劑，通過抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，進(jìn)而抑制dna合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖，即阻止抗原敏感淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制作用。在臨床上主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病的化療，用于異體移植的免疫排斥反應(yīng)，也廣泛用于

7、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、活動性慢性肝炎.潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力、硬皮病等自身免疫性疾病。10內(nèi)容優(yōu)選硫唑嘌呤一般耐受性良好。6個月內(nèi)有大約15%30%的患者因?yàn)楦弊饔枚Ｖ故褂昧蜻蜞堰?，其中大部分是胃腸道副作用，胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐和腹瀉。上述癥狀可通過分次或飯后服用得到改善。5%10%的患者可以出現(xiàn)肝酶的輕度升高，嚴(yán)重的肝臟毒性、嚴(yán)重的膽汁淤積、肝竇阻塞性疾病和再生結(jié)節(jié)性增生少見。肝毒性包括膽汁淤積、肝性紫斑、肝竇周間隙纖維化(disse space fibrosis)、靜脈閉塞性疾病和結(jié)節(jié)性再生性增生(nodular regenera

8、tive hyperplasia)。多發(fā)生于開始治療的23周。停藥后肝毒性多可恢復(fù)。（1）硫唑嘌呤過敏）硫唑嘌呤過敏急性過敏反應(yīng)綜合少見。通常出現(xiàn)在開始治療的2周以內(nèi)，表現(xiàn)可有休克、發(fā)熱、皮疹等，多見于男性，過敏還可引起胰腺炎但較為罕見。（2）骨髓抑制）骨髓抑制常見且可較為嚴(yán)重。該副作用為劑量依賴性。減量或停藥可恢復(fù)。骨髓三系均可受累，但以白細(xì)胞減少更常見，應(yīng)注意的是藥物療效與白細(xì)胞減少的程度不相關(guān)。此外還可見嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。貧血(再生障礙性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、紅系再生障礙性貧血)和白細(xì)胞升高。大多數(shù)硫唑嘌呤引起的嚴(yán)重骨髓抑制患者，其tpmt的活性低或無。tpmt的活性下降導(dǎo)致對6-mp的

9、解毒能力下降，使有細(xì)胞毒性的硫鳥嘌呤代謝產(chǎn)物和臨床毒性增加，tpmt的活性受基因多態(tài)性的影響。美國黑種人的tpmt平均活性大約比白種人低17%，在這些患者中，硫唑嘌呤產(chǎn)生的嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生率高。通常骨髓抑制發(fā)生較晚，但是突然發(fā)作，最常見是在硫唑嘌呤開始治療后的4 10周內(nèi)。與其他烷化劑相比，硫唑嘌呤引起感染的發(fā)生率較低，但硫唑嘌呤引起的白細(xì)胞減少仍可增加感染機(jī)會，除一般致病微生物以外，巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和人類乳頭瘤病毒感染等。 （3）惡性腫瘤）惡性腫瘤硫唑嘌呤治療引起惡性腫瘤發(fā)生率增加的資料有矛盾。有些研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)性增加，尤其是淋巴增生性惡性腫瘤，然而，另外一些研究則發(fā)現(xiàn)沒有。硫唑嘌呤和

10、硫唑嘌呤和6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤11內(nèi)容優(yōu)選 可以通過聚合酶鏈反應(yīng)來檢測已知的tpmt多態(tài)性，如果不進(jìn)行基因檢測，開始硫唑嘌呤治療的患者應(yīng)該從小劑量開始，且應(yīng)進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)的監(jiān)測，在開始治療的15周內(nèi)，每周檢查1次。當(dāng)患者劑量穩(wěn)定時，血細(xì)胞計(jì)數(shù)可以每月監(jiān)測1次：肝功能監(jiān)測34個月檢查1次。藥物劑量調(diào)整主要根據(jù)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，wbc5109/l時應(yīng)減量；當(dāng)wbc3109/l時應(yīng)停藥。輕中度白細(xì)胞減少相對比較容易，通過減少aza，口服鯊肝醇、升白胺、利血生等生白藥物可以防治。對于重度白細(xì)胞減少，除上述措施外，應(yīng)及時應(yīng)用rhg-csf，常規(guī)用量一般均能有效，數(shù)天內(nèi)骨髓抑制可以改善，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可以

11、恢復(fù)至正常水平。極重度白細(xì)胞減少已危及患者生命，應(yīng)及時果斷的停用所有免疫抑制劑。必要時加用廣譜抗菌藥物防治感染；注意病房消毒及隔離。另外加強(qiáng)支持治療也同樣重要，間斷少量輸注全血、新鮮血漿、丙種球蛋白等增加患者抵抗力，有條件可進(jìn)行骨髓穿刺，了解骨髓受抑制情況。 不然可增加血液系統(tǒng)嚴(yán)重副作用和增加惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)。由于尚無明確致畸作用的證據(jù)，考慮到收益與風(fēng)險(xiǎn)的比率，在妊娠患者中使用硫唑嘌呤治療的頭4周應(yīng)每2周監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，以后則每4周監(jiān)測一次。如白細(xì)胞120mg/kg)時可產(chǎn)生心肌壞死，偶可發(fā)生肺纖維化。肝功能不全者，一方面其療效降低，另一方面還增加了其毒性。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺15內(nèi)容優(yōu)選減

12、少毒性的措施減少毒性的措施包括調(diào)整環(huán)磷酰胺的劑量，避免明顯的減少毒性的措施包括調(diào)整環(huán)磷酰胺的劑量，避免明顯的白細(xì)胞減少，開始時，每白細(xì)胞減少，開始時，每12周監(jiān)測一次全血細(xì)胞計(jì)周監(jiān)測一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，此后每月一次。口服環(huán)磷酰胺最好在清晨，單劑量數(shù)，此后每月一次?？诜h(huán)磷酰胺最好在清晨，單劑量口服，同時飲用大量的水，稀釋尿中的丙烯醛，勤排尿口服，同時飲用大量的水，稀釋尿中的丙烯醛，勤排尿以減少它在膀胱內(nèi)停留的時間。以減少它在膀胱內(nèi)停留的時間。同時給予巰乙磺酸鈉，預(yù)防膀胱毒性。檢測尿液常規(guī)，同時給予巰乙磺酸鈉，預(yù)防膀胱毒性。檢測尿液常規(guī)，尿液細(xì)胞學(xué)檢查，必要時膀胱鏡檢，以及早發(fā)現(xiàn)膀胱腫尿液細(xì)胞學(xué)檢

13、查，必要時膀胱鏡檢，以及早發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤瘤。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺16內(nèi)容優(yōu)選 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥17內(nèi)容優(yōu)選苯丁酸氮苯丁酸氮芥芥(chlorambucil) 苯丁酸氮芥屬于烷化劑。主要通過與dna交聯(lián)，少數(shù)與rna交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程。既可影響增殖的細(xì)胞，也可影響處于靜止期的細(xì)胞，其免疫抑制程度與劑量和療程呈正相關(guān)。可減少t細(xì)胞和b細(xì)胞從而抑制細(xì)胞和體液免疫。臨床用于慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤和卵巢癌。與其他抗癌藥合并，亦用于治療實(shí)體瘤。對腎病綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、小血管炎和膜性腎病有一定療效。18內(nèi)容優(yōu)選 骨髓抑制常見，可以是突然發(fā)生的。白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少與劑量有關(guān)，但也存在

14、個體差異。使用苯丁酸氮芥治療發(fā)生白細(xì)胞減少為14%50%。骨髓抑制通常是可逆的，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到正?？赡苄枰獛讉€月的時間，也有一些患者長期維持白細(xì)胞減少。也有報(bào)道可發(fā)生不可逆的、致死性的骨髓抑制。 帶狀皰疹的平均感染率為13%，而且和環(huán)磷酰胺治療的患者一樣，也可以發(fā)生細(xì)菌性或非細(xì)菌性病原體的感染。 苯丁酸氮芥的治療可使白血病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是骨髓性白血病，而且與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。與苯丁酸氮芥相關(guān)的實(shí)體器官腫瘤都可以發(fā)生，但它們之間的因果關(guān)系尚未明確。 惡心，嘔吐和腹瀉。長期治療時，有發(fā)生嚴(yán)重肝纖維化的報(bào)道，但為可逆性。有肝毒性、黃疸、皮炎。對青春期患者長期應(yīng)用可產(chǎn)生精子缺乏或可見有精子量

15、減少，累積劑量達(dá)400mg時曾見精子活力缺乏，持久不育。長期或高劑量應(yīng)用可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎及抽搐。因烷化劑有致突變及致畸胎作用，可增加胎兒死亡及先天性畸形，故妊娠初期的3個月，應(yīng)避免使用此藥。過量有神經(jīng)毒性，可產(chǎn)生焦慮、急躁、共濟(jì)失調(diào)及癲癇大發(fā)作。因本品有蓄積作用，不宜長期連續(xù)使用。苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥19內(nèi)容優(yōu)選 用藥期間須定期檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，血小板計(jì)數(shù)，定期做腎功能檢查 (尿素氮、肌酐清除率)，定期檢查肝功能 (血清膽紅素及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶) 和測定血清尿酸水平。目前尚無對本品的解毒藥物，應(yīng)密切進(jìn)行臨床監(jiān)測，以便及時處理。苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥20內(nèi)容優(yōu)選 甲氨蝶呤21內(nèi)容優(yōu)選甲氨蝶甲氨

16、蝶呤呤(methotrexate，mtx） 甲氨蝶呤是抗代謝藥，二氫葉酸還原酶的抑制劑，20世紀(jì)60年代被用于治療牛皮癬，由于有抗增殖的作用，也被用來治療腫瘤。隨后證實(shí)甲氨蝶呤還具有免疫調(diào)節(jié)作用如增加細(xì)胞外的腺苷。對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療有效。目前被廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病和炎癥性疾病。22內(nèi)容優(yōu)選惡心等胃腸道癥狀是mtx常見的副作用，通常在給藥后2448h內(nèi)出現(xiàn)。口服mtx的患者在短時間內(nèi)可能出現(xiàn)流感樣癥狀。如惡心、低熱、肌痛和寒戰(zhàn)等，也稱為“mtx流感”，葉酸替代治療及減少藥物用量、非消化道給藥或改變用藥時間(睡前服用)可以減少這些癥狀。美國風(fēng)濕病學(xué)會(acr）制定了mtx

17、使用中肝臟毒性監(jiān)測指南，指南推薦每48周進(jìn)行一次肝功能檢查(谷草轉(zhuǎn)氨酶ast，谷丙轉(zhuǎn)氨酶alt)，在1年時間內(nèi)，如果9次以上的試驗(yàn)結(jié)果異常，mtx必須被停用。同時隨訪血清白蛋白，如果白蛋白水平下降到3.5g/dl以下需要改變用藥。調(diào)整藥物劑量和給藥方式可以防止肝酶進(jìn)一步升高。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)肝酶異常，應(yīng)考慮是否需要繼續(xù)使用mtx。飲酒、a1-抗胰蛋白酶缺乏、肥胖癥、糖尿病和慢性乙肝、丙肝都可能是mtx肝臟毒性的危險(xiǎn)因素。應(yīng)用mtx的患者中5%可發(fā)生藥物相關(guān)性肺炎，且與劑量和治療時間無關(guān)，臨床上可有發(fā)熱、干咳、呼吸困難，診斷該病應(yīng)首先除外細(xì)菌或其他機(jī)會性感染，如卡氏肺囊蟲感染、巨細(xì)胞病毒感染等。胸

18、片可有浸潤影，ct檢查提示彌漫性病變。危險(xiǎn)因素包括高齡，糖尿病，有胸膜病變，既往應(yīng)用改善病情的抗風(fēng)濕藥物（disease modifying antirheumatic drugs，dmards）和低白蛋白血癥，一旦懷疑該病。應(yīng)及時停用mtx，多數(shù)患者可緩解。骨髓抑制（最低值在710天，1416天恢復(fù)），多為巨紅細(xì)胞癥(macyocyytosis)，可伴或不伴有貧血。少見的還有全血細(xì)胞減少和血小板減少，其危險(xiǎn)因素包括腎功能不全、低白蛋白血癥和應(yīng)用磺胺類藥物。甲氨蝶呤甲氨蝶呤副作用及其防治副作用及其防治措施措施( (一一) )23內(nèi)容優(yōu)選mtx引起的骨髓抑制是劑量依賴性的，葉酸治療有效，預(yù)防該毒

19、性，mtx通常小劑量(10mg/周)開始給藥，每月或每2個月加量一次(直到2030mg/周)。每48周檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血肌酐。紅細(xì)胞平均容積上升可能預(yù)示有毒性作用，葉酸通?？勺鳛轭A(yù)防性用藥，如果存在骨髓抑制時，應(yīng)該加量使用。嚴(yán)重危及住生命的骨髓抑制可以使用亞葉酸、粒細(xì)胞刺激因子治療。mtx治療的ra患者患者淋巴瘤發(fā)生率增高。妊娠早期可致畸胎，妊娠期婦女禁用。少數(shù)患者有月經(jīng)延遲及生殖功能減退。鞘內(nèi)注射劑量過高的可引起抽搐、驚厥和其他難以處理的副作用，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)。mtx治療同時服用葉酸(13mg/d)可以以降低mtx毒性，葉酸還可以減輕mtx患者的高胱氨酸血癥，這一點(diǎn)有助于減少ra患者的

20、心血管危險(xiǎn)性。mtx因?yàn)榻?jīng)腎臟排泄，在腎功能下降時，使用mtx治療的患者容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，腎功能不全時慎用mtx。大劑量用藥315g/m2時應(yīng)注意：溶于5%葡萄糖液5001000ml靜脈滴注，4小時滴完后26小時后開始應(yīng)用亞葉酸鈣（cf），劑量為612mg肌內(nèi)注射或口服，每6小時1次，共3日，為了保證藥物能迅速從體內(nèi)排出，應(yīng)在前1日及給藥后的第1、2日補(bǔ)充電解質(zhì)、水分及碳酸氫鈉，使尿量每日在3000ml以上，并保持堿性。甲氨蝶呤甲氨蝶呤副作用及其防治副作用及其防治措施措施( (二二) )24內(nèi)容優(yōu)選25內(nèi)容優(yōu)選神經(jīng)鈣蛋白抑制劑神經(jīng)鈣蛋白抑制劑 環(huán)孢霉素( csa) 是由真菌產(chǎn)生的環(huán)狀11 肽的

21、活性物質(zhì)，是一種新型高效免疫抑制劑。 他克莫司(tacrolimus)是日本藤澤公司開發(fā)的免疫抑制劑，1989年應(yīng)用于臨床，1999年獲得我國衛(wèi)生部進(jìn)口注冊證，商品名為prograf(普樂可復(fù))，20世紀(jì)80年代臨床主要用于肝移植、腎移植排斥反應(yīng)等的治療。近年其應(yīng)用領(lǐng)域正不斷拓展，如用于免疫性腎臟疾病、結(jié)締組織病等的治療。26內(nèi)容優(yōu)選csa治療中最重要的問題治療中最重要的問題是其腎毒性。是其腎毒性。csa 可引起腎小管間質(zhì)及可引起腎小管間質(zhì)及腎血管的結(jié)構(gòu)和功能改變，腎血管的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、血管導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、血管透明樣變、腎小球硬化等透明樣變、腎小球硬化等。即使即使csa

22、血清濃度正常也血清濃度正常也可發(fā)生上述改變。可發(fā)生上述改變。csa 急性腎毒性與腎血流急性腎毒性與腎血流量的下降有關(guān)，這種功能量的下降有關(guān)，這種功能性的腎毒性通常不會引起性的腎毒性通常不會引起永久性的腎損害。永久性的腎損害。csa 急性腎毒性多呈劑量急性腎毒性多呈劑量依賴性，依賴性，csa 減量或停用減量或停用后可以恢復(fù)。后可以恢復(fù)。csa 治療的主要副作用，治療的主要副作用，主要表現(xiàn)為腎內(nèi)小血管硬主要表現(xiàn)為腎內(nèi)小血管硬化和條索狀的間質(zhì)纖維化?；蜅l索狀的間質(zhì)纖維化。即使小劑量即使小劑量csa 亦可能有亦可能有潛在腎毒性，因此長期使?jié)撛谀I毒性，因此長期使用用23 年者應(yīng)行重復(fù)腎活年者應(yīng)行重復(fù)腎

23、活檢以判斷是否有檢以判斷是否有csa 慢性慢性腎毒性發(fā)生。腎毒性發(fā)生。引起引起csa 慢性腎毒性的危慢性腎毒性的危險(xiǎn)因素包括：大劑量（劑險(xiǎn)因素包括：大劑量（劑量大于量大于5.5mg/kgd)、scr升高升高(200mol/l)、高齡、高齡、fsgs、長期使用等。、長期使用等。csa致肝損害的發(fā)生率為致肝損害的發(fā)生率為5%10%，多發(fā)生在用藥，多發(fā)生在用藥頭頭3 個月內(nèi)。個月內(nèi)。使用使用csa 過程中過程中10%14% 患者可發(fā)生高血壓患者可發(fā)生高血壓(原無高血壓原無高血壓，用藥后血壓用藥后血壓升高超出正常值）升高超出正常值）。或原有高血壓加重或原有高血壓加重( 原降原降壓藥可控制的血壓，使用壓

24、藥可控制的血壓，使用csa 后變?yōu)椴豢煽刂坪笞優(yōu)椴豢煽刂?。一般而言，一般而言，csa 所致高血所致高血壓在調(diào)整降壓藥后均可控壓在調(diào)整降壓藥后均可控制。制。包括胃腸道不適及腹瀉，包括胃腸道不適及腹瀉，高尿酸血癥及痛風(fēng)，血糖高尿酸血癥及痛風(fēng)，血糖升高升高(少于少于2%)，多毛，齒，多毛，齒齦增生，震顫，感染等齦增生，震顫，感染等。長期使用有引起腫瘤的報(bào)長期使用有引起腫瘤的報(bào)告。對腎功能不全、有明告。對腎功能不全、有明顯腎間質(zhì)小管損傷或嚴(yán)重顯腎間質(zhì)小管損傷或嚴(yán)重高血壓的患者，應(yīng)用高血壓的患者，應(yīng)用csa 治療要慎重。治療要慎重。有尚未控制的感染或惡性有尚未控制的感染或惡性腫瘤患者不宜使用腫瘤患者不

25、宜使用csa。長期使用應(yīng)注意監(jiān)測肝、長期使用應(yīng)注意監(jiān)測肝、腎功能。腎功能。環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素副作用及其防治副作用及其防治措施措施27內(nèi)容優(yōu)選副作用及其防治措施副作用及其防治措施( (一一) ) 陳業(yè)輝等報(bào)道1例，男，52歲。因尿毒癥行腎移植術(shù)，術(shù)前血常規(guī)及肝功能均正常。術(shù)后第3天開始用三聯(lián)免疫抑制治療方案：他克莫司5mg，2次/d，麥考酚酸酯1.0g，2次/d，潑尼松30mg，1次/d，術(shù)后第3天腎功能已恢復(fù)正常，術(shù)后第9天開始出現(xiàn)肝功能損害(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高)及移植腎功能損害(血肌酐值開始呈上升趨勢)，術(shù)后第11天血肌酐開始超過正常值范圍，術(shù)后第12天測他克莫司血藥濃度高達(dá)26.1g/l，迅速

26、減少他克莫司的治療劑量后，移植腎功能逐漸恢復(fù)正常。 張弋報(bào)道1例，男，47歲。入院后行同種異體原位肝移植術(shù)，術(shù)后神志尚清，給予他克莫司2mg，2次/d，第2天查血藥谷濃度為2.7g/ml，第3天改為針劑4mg，2次/d，當(dāng)晚查血藥谷濃17.3g/ml，此時患者神志淡漠、嗜睡，第4天減少劑量，給予3mg，6h內(nèi)靜脈點(diǎn)滴。12h后血藥濃度劇升，超過30g/ml，患者出現(xiàn)譫語、神志恍惚、抑郁、抽搐等神經(jīng)癥狀，并頻繁出現(xiàn)張嘴、吐舌動作，出現(xiàn)明顯的精神癥狀。暫停靜脈點(diǎn)滴1h后，患者神志趨向好轉(zhuǎn)，第5天神志基本恢復(fù)，但有時仍不能正確應(yīng)答，第7天神志清楚。 戴志凌等報(bào)道1例，女，44歲。行同位異體肝移植后開

27、始用他克莫司0.21mg/kgd，胃管注入。當(dāng)?shù)?次用藥后，患者出現(xiàn)視幻覺，主訴呼吸困難、無力，查體見四肢肌張力、肌力、腱反射弱。由于患者血藥濃度控制不理想，幾次調(diào)整他克莫司劑量，患者又出現(xiàn)肌力減弱，還表現(xiàn)為腸鳴音減弱，腸麻痹。調(diào)整劑量至0.13mg/kgd后，患者情況好轉(zhuǎn)。 過晶等報(bào)道1例，女，48歲。8a前因慢性腎動脈衰竭行腎移植術(shù)，3個月前因出現(xiàn)腎功能不全，停用新山的明改服他克莫司1mg/d，半個月前增量至2mg/d。1周前出現(xiàn)胸痛，活動后明顯加重，每次持續(xù)23min，休息后緩解，無暈厥史，既往有高血壓史，否認(rèn)糖尿病史。1a前心臟超聲尚無心肌肥厚，服用他克莫司3個月后出現(xiàn)胸痛，心臟超聲提

28、示左室肥厚，左室流出道狹窄。他克莫司減量后胸痛緩解，復(fù)查心臟超聲左室壁厚度較前減輕，無流出道狹窄，高度提示為用該藥所致。他克莫司他克莫司28內(nèi)容優(yōu)選副作用及其防治措施副作用及其防治措施( (二二) )蘇雁華等報(bào)道2例。例1，女，25歲。行同種異體腎移植術(shù)后給予驍悉1.0g，2次/d，他克莫司5mg，2次/d。他克莫司血藥濃度維持在8.010g/l。術(shù)后20 d血紅蛋白進(jìn)行性下降，降至68g/l伴網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。術(shù)后腎功能恢復(fù)正常，無出血和溶血的證據(jù)。骨髓穿刺檢查示：骨髓增生明顯活躍級，全片見巨核細(xì)胞46個，粒系占85%，紅系嚴(yán)重減低占1%，可見巨大原始紅細(xì)胞。診斷為急性造血功能停滯?？紤]是他克

29、莫司所致，逐漸減量至停藥，同時給予環(huán)孢素、康力龍口服，促紅細(xì)胞生成素1周3次皮下注射。4周后骨髓紅系造血功能恢復(fù)，血紅蛋白上升。李馨等報(bào)道1例，女，89歲。行腎移植手術(shù)給予他克莫司4mg/d，驍悉0.75g，2次/d口服。連續(xù)抗排異治療2個月后，患者出現(xiàn)頭暈、乏力、坐骨神經(jīng)痛及多飲多尿癥狀。檢測他克莫司的血藥濃度由12.3g/ml上升至30g/ml?？紤]為他克莫司中毒，逐漸減少劑量，期間血糖持續(xù)升高。胰島素治療降低血糖，由于血糖控制較慢，用胰島素治療1個月后停用他克莫司，改用環(huán)孢素a抗排異治療，患者血糖逐步恢復(fù)正常。他克莫司他克莫司29內(nèi)容優(yōu)選 霉酚酸酯霉酚酸酯30內(nèi)容優(yōu)選霉酚酸酯霉酚酸酯 （

30、m mycophenolateycophenolate m mofetilofetil，mmfmmf） 霉酚酸是霉酚酸（mycophenolic acid，mpa）的酯類衍生物，現(xiàn)通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉，cellcept），具有獨(dú)特的免疫抑制作用和較高的安全性。mpa經(jīng)肝代謝，絕大部分代謝產(chǎn)物隨膽汁排入小腸，在腸道細(xì)菌作用下重新轉(zhuǎn)化為mpa，經(jīng)門脈入血形成肝腸循環(huán)，約1012h出現(xiàn)第二次血藥濃度高峰，t1/2為1617h。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，嚴(yán)重腎功能不全者應(yīng)減少mmf用量。31內(nèi)容優(yōu)選如前所述，在誘導(dǎo)治療階段，mmf劑量比較大，患者可能發(fā)生細(xì)菌或病毒感染，尤其是肺部細(xì)菌感染可能來勢

31、兇猛，此時應(yīng)及時減量或停用mmf，并選用針對性抗生素治療。在平時，患者也可協(xié)助使用免疫增強(qiáng)劑如胸腺肽等增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少感染發(fā)生。部分患者可出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等，多在減量后好轉(zhuǎn)，并且患者對胃腸道反應(yīng)可逐漸耐受，此時mmf劑量又可逐漸增加至原劑量。mmf骨髓抑制的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于ctx，如患者臨床發(fā)生血白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.0109/l時，mmf應(yīng)減半量，以后如白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后mmf劑量可恢復(fù)至原劑量。mmf使用患者出現(xiàn)貧血的情況罕見，如出現(xiàn)嚴(yán)重貧血則應(yīng)及時停藥。血小板減少也罕見。肝功能損傷比較少見，一般出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的一過性升高，多不需停藥，常在24周左右恢復(fù)正常。另外，用藥開始時應(yīng)每2周監(jiān)測血常

32、規(guī)、肝功能，如無異常以后可每個月定期檢查血常規(guī)和肝功能；出現(xiàn)輕度異常時應(yīng)至少每周檢查1次，直至恢復(fù)正常后再改為每個月1次；半年內(nèi)無副反應(yīng)可每3個月檢查1次。霉酚酸酯霉酚酸酯32內(nèi)容優(yōu)選 來氟米特來氟米特33內(nèi)容優(yōu)選來氟米來氟米特特( (l leflunomideeflunomide. . lef)lef) 來氟米特是由美國欣凱公司研制的一種新型免疫抑制劑，1998 年在美國上市，1999 年中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在我國上市。由于內(nèi)在的免疫抑制、抗炎癥以及抗病毒作用，本藥已廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病、器官移植與某些病毒性疾病的治療，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腎移植等的治療?，F(xiàn)本藥已擴(kuò)展至腎

33、小球疾病的治療領(lǐng)域。34內(nèi)容優(yōu)選副作用及副作用及其防治措其防治措施施 來氟米特最常見的不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、脫發(fā)、皮疹等，以及可逆性肝酶活性升高和一過性白細(xì)胞下降等，可發(fā)生在20%患者。這種癥狀隨著時間的推移可以改善，如腹瀉持續(xù)存在需減少來氟米特劑量。 其他少見不良反應(yīng)包括眩暈、消化不良、皮疹、脫發(fā)。不足10%患者可出現(xiàn)肝功能異常、血細(xì)胞減少，故服用此藥時應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)及肝功能。 已有為數(shù)不少的文獻(xiàn)報(bào)道了來氟米特治療腎臟疾病的有效性和安全性。但對免疫缺陷狀態(tài)（如aids）未控制的感染、活動性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良的患者應(yīng)慎用，對白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者

34、應(yīng)禁用，孕婦及哺乳期婦女禁用。來氟米特來氟米特35內(nèi)容優(yōu)選 雷帕霉素雷帕霉素36內(nèi)容優(yōu)選西羅莫司，西羅莫司，原稱雷帕霉素原稱雷帕霉素( (r rapamycinapamycin r rapamuneapamune，rpm)rpm) 西羅莫司(sirolomus)，原稱雷帕霉素，是1975年加拿大ayerst試驗(yàn)室vezina等從太平洋easler島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌( streptomyceshygroscopicus)所產(chǎn)生的一種親脂性三烯含氮大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制藥，1989年，morris正式開始把rpm作為器官移植抗排斥作用的新型高效免疫抑制劑進(jìn)行研究。37內(nèi)容優(yōu)選rapa有

35、與有與fk506相似的不良反應(yīng)。相似的不良反應(yīng)。 在大量的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)有劑量依賴性，并且是可逆的，治療劑量的rapa尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的腎毒性，無齒齦增生。 rapa不良反應(yīng)主要包括：頭痛、惡心、頭暈、鼻出血、關(guān)節(jié)疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括：血小板減少、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血糖、轉(zhuǎn)氨酶升高(sgot和sgpt)、乳酸脫氫酶升高、低血鉀、低血鎂等。 最近有報(bào)道稱，服用rapa可產(chǎn)生眼瞼浮腫，而導(dǎo)致血漿磷酸鹽水平較低的原因被認(rèn)為是以rapa為基礎(chǔ)的免疫抑制治療延長了磷酸鹽自移植腎臟的排泄。 與其他免疫抑制劑一樣，rapa有增加感染的機(jī)會，有報(bào)道稱特別有肺

36、炎增加的傾向，其他機(jī)會性感染的發(fā)生與csa無明顯差異。 與csa合用時，rapa的用量較單獨(dú)使用時要少，建議雷帕霉素的濃度維持于515g/ml，同時csa用量亦可減少，但csa濃度最少要維持于50150g/ml。 目前（2010年）認(rèn)為由于雷帕霉素的半衰期較長，故無需每天測定其濃度。 首次測定可在服藥后4天，第一個月內(nèi)每周測定12次，第二個月每周測定1次，之后每月測定一次或在有臨床需要時進(jìn)行檢測，例如停用或增加了對細(xì)胞色素p450系統(tǒng)代謝有影響的藥物，或懷疑患者未遵醫(yī)囑服藥，胃腸功能紊亂及毒副作用明顯時。西羅莫司西羅莫司38內(nèi)容優(yōu)選 蛋白類及其他新型免蛋白類及其他新型免疫抑制劑疫抑制劑39內(nèi)容

37、優(yōu)選蛋白類及其他新型免疫抑制劑蛋白類及其他新型免疫抑制劑可分為可分為和和 蛋白類及其他新型免疫抑制劑蛋白類及其他新型免疫抑制劑是是用于抗體誘導(dǎo)治療的用于抗體誘導(dǎo)治療的抗體?？贵w。多克隆抗體多克隆抗體包括抗淋巴細(xì)胞球蛋白包括抗淋巴細(xì)胞球蛋白（antilymphocyteantilymphocyte globulin globulin，algalg）和抗胸腺細(xì)胞球）和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（蛋白（antithymocyteantithymocyte globulin globulin，atgatg），），單克隆抗單克隆抗體體包括抗包括抗cd3cd3單抗（單抗（okt3okt3）、抗）、抗cd25cd25

38、單抗、抗單抗、抗ctla4-ctla4-igig、cd4cd4單抗、單抗、icam-1icam-1單抗等。單抗等。 目前一些新型免疫抑制劑包括阿侖單抗、目前一些新型免疫抑制劑包括阿侖單抗、lea29ylea29y、fty720fty720也已開始進(jìn)入臨床。也已開始進(jìn)入臨床。40內(nèi)容優(yōu)選 抗cd25單抗不會增加基本疾病所導(dǎo)致的不良反應(yīng)，也不會增加因同時服用免疫抑制劑或其他藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。最常見的不良事件為便秘、尿道感染、疼痛、惡心、外周性水腫、高血壓、貧血、頭痛以及高血鉀。 對抗cd25單抗具有潛在過敏可能性的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。igg能通過胎盤屏障，育齡婦女使用本藥必須評估潛在利弊，建議在用

39、藥期間和最后一次給藥后4個月內(nèi)使用避孕方法以防懷孕。尚不知道本藥是否會被分泌到人乳中，因此哺乳婦女用藥也需在評估獲益與風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上確定是停止哺乳還是停止用藥。 輸液反應(yīng)如發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內(nèi)。其他可能癥狀包括惡心、嘔吐、蕁麻疹/皮疹、疲勞、頭痛、瘙癢、支氣管痙攣/呼吸困難、舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎、暫時性低血壓、潮紅、心律失常、腫瘤性疼痛等。也有報(bào)道少數(shù)人出現(xiàn)輕微出血性副作用，偶見血小板減少、中性粒細(xì)胞減、貧血。盡管可誘發(fā)b淋巴細(xì)胞的清除，但感染的發(fā)生率并不比預(yù)期的高，且嚴(yán)重感染的發(fā)生明顯少于傳統(tǒng)化療。這些感染是常見的非機(jī)會致病菌感染。肝腎毒性較少發(fā)

40、生。蛋白類蛋白類及及其他新型其他新型免疫抑制劑免疫抑制劑41內(nèi)容優(yōu)選 用藥前1小時可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)減慢或停止輸入；原有高血壓者，可考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥物治療；對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)；孕婦及哺乳期婦女用藥需在評估獲益與風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，謹(jǐn)慎選用本藥。蛋白類蛋白類及及其他新型其他新型免疫抑制劑免疫抑制劑42內(nèi)容優(yōu)選 中藥及中成藥制劑中藥及中成藥制劑43內(nèi)容優(yōu)選中藥及中成藥制劑中藥及中成藥制劑44內(nèi)容優(yōu)選雷公藤雷公藤 雷公藤是一個特殊的天然化合物庫，數(shù)十種生物學(xué)活

41、性強(qiáng)烈、多類型而微量的化合物集中于一體，這些化合物又因品種、產(chǎn)地、藥用部位、株齡、生長環(huán)境條件及產(chǎn)地加工而有很大差異；加之大多現(xiàn)有品種制劑工藝失當(dāng)、產(chǎn)品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)粗劣，這些都成為了現(xiàn)今影響此類藥物安全有效的重要原因。主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝，并可破壞紅細(xì)胞，引起進(jìn)行性貧血，甚至誘發(fā)腎小管缺氧性損害，吸收后損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重營養(yǎng)不良性改變。45內(nèi)容優(yōu)選雷公藤雷公藤46內(nèi)容優(yōu)選胃腸道的不良反應(yīng)是雷公藤臨床應(yīng)用中發(fā)生頻率最高的癥候群，而且在正常的劑量范圍內(nèi)就會發(fā)生。主要表現(xiàn)為食欲不振、上腹不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。喻麗珍等在動物急性中毒實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)中毒小鼠胃底部明

42、顯充血，腸道無規(guī)則散在潰瘍。若出現(xiàn)上腹不適等表現(xiàn)，可將服藥時間移至飯后或睡前，或同時服用保護(hù)胃黏膜的藥物，可明顯減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生；表現(xiàn)嚴(yán)重，則停服雷公藤，徹底洗胃、及時導(dǎo)瀉、消除消化道殘存毒物，給予相應(yīng)的解毒治療。雷公藤雷公藤47內(nèi)容優(yōu)選雷公藤引起肝毒性的臨床表現(xiàn)多為急性，似急性病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、肝臟腫大、肝區(qū)疼痛、血清alt、ast升高，甚者出現(xiàn)黃疸。實(shí)驗(yàn)病理學(xué)研究表明，雷公藤可能具有肝臟蓄積性，提示肝病患者應(yīng)該慎用或忌用雷公藤制劑。駱永偉等報(bào)道，雷公藤制劑所引起的急性肝毒性，主要表現(xiàn)為類似急性病毒性肝炎或無黃疸型肝炎，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟有大灶性壞死，提示所致肝毒性以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

43、損傷為主。雷公藤糖漿引起肝中毒，部分病人死亡病例病理學(xué)檢查顯示，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著，呈灶性壞死，以小葉中央為著，匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤、顯微組織增生，肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管及星狀細(xì)胞內(nèi)有膽汁瘀積。雷公藤雷公藤48內(nèi)容優(yōu)選雷公藤引起肝毒性的臨床表現(xiàn)多為急性，似急性病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、肝臟腫大、肝區(qū)疼痛、血清alt、ast升高，甚者出現(xiàn)黃疸。實(shí)驗(yàn)病理學(xué)研究表明，雷公藤可能具有肝臟蓄積性，提示肝病患者應(yīng)該慎用或忌用雷公藤制劑。駱永偉等報(bào)道，雷公藤制劑所引起的急性肝毒性，主要表現(xiàn)為類似急性病毒性肝炎或無黃疸型肝炎，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟有大灶性壞死，提示所致肝毒性以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷為主。雷公藤糖漿引起肝中毒，部分

44、病人死亡病例病理學(xué)檢查顯示，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著，呈灶性壞死，以小葉中央為著，匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤、顯微組織增生，肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管及星狀細(xì)胞內(nèi)有膽汁瘀積。雷公藤雷公藤49內(nèi)容優(yōu)選 藥物對肝細(xì)胞的直接毒性作用主要為藥物在肝內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為親電子基、自由基及氧基，這些產(chǎn)物與大分子物質(zhì)共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。 雷公藤原藥或其代謝產(chǎn)物可激發(fā)肝內(nèi)免疫應(yīng)答，引起免疫介導(dǎo)性肝毒性。 祿保平等研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多甙灌胃后小鼠肝細(xì)胞凋亡程度嚴(yán)重，說明其可通過各種途徑誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞發(fā)生凋亡而表現(xiàn)出肝毒性。 p450酶系的遺傳多態(tài)性使得少數(shù)特異性體質(zhì)的病人服用雷公藤后可能會發(fā)生肝毒性；年齡、性別和人種不同，p

45、450酶系對雷公藤的代謝能力不同，也會引起肝毒性。雷公藤雷公藤50內(nèi)容優(yōu)選雷公藤雷公藤 對于肝損害，常發(fā)生在用藥后對于肝損害，常發(fā)生在用藥后24周，這期間應(yīng)監(jiān)測周，這期間應(yīng)監(jiān)測肝功能，以后可延至肝功能，以后可延至48周檢測周檢測1次。如出現(xiàn)肝損害，次。如出現(xiàn)肝損害，輕者可口服護(hù)肝藥物，重者應(yīng)立即停藥并行靜脈護(hù)肝、輕者可口服護(hù)肝藥物，重者應(yīng)立即停藥并行靜脈護(hù)肝、退黃等治療。退黃等治療。預(yù)防措施預(yù)防措施51內(nèi)容優(yōu)選 體外研究指出雷公藤甲素影響了雌雄激素形成的終端酶-芳香化酶，從而降低了雌雄激素的水平。動物實(shí)驗(yàn)顯示雷公藤降低小鼠睪丸組織enos的表達(dá)，從而導(dǎo)致睪丸組織微循環(huán)障礙。雷公藤片長期用藥組小

46、鼠附睪精子畸形率顯著提高，精子頭尾分離、無鉤、頸尾彎曲、無定形現(xiàn)象顯著增多。光學(xué)顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)，用藥組小鼠睪丸組織生精小管內(nèi)初級精母細(xì)胞和精子明顯減少，精原細(xì)胞和支持細(xì)胞也有所減少。管腔內(nèi)可見蛻變脫落的生精細(xì)胞，尤其是圓形精子細(xì)胞較為多見，少數(shù)管腔內(nèi)可見多核巨細(xì)胞，并出現(xiàn)嚴(yán)重的生精上皮細(xì)胞排列紊亂。雷公藤能顯著抑制正常睪丸組織nf-b的表達(dá)，導(dǎo)致睪丸組織凋亡相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，引起組織凋亡。對nf-b表達(dá)的抑制作用，既是其發(fā)揮抗炎效應(yīng)的作用靶點(diǎn)，也是其產(chǎn)生毒副作用的因素之一。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，雷公藤甲素對睪丸具有蓄積毒性。臨床觀察，口服雷公藤制劑2周以上能影響男性精子的活力，出現(xiàn)精子數(shù)目減少，畸形

47、率增加，超過6個月可引起睪丸體積縮小，性欲減退。育齡婦女持續(xù)服用雷公藤制劑3個月易引起月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)；對40歲以上患者可使卵巢功能減退或衰竭，停藥后月經(jīng)可能不再來潮。雷公藤對性腺的抑制是可逆的，一般來說，停藥半年內(nèi)可自行恢復(fù)。也可給予激素周期治療，或以中藥復(fù)方調(diào)理。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方(首烏、蛇床子和甘草)有對抗雷公藤提取物所致大鼠胸腺、睪丸萎縮及腎上腺增大的作用，并能逆轉(zhuǎn)其導(dǎo)致的大鼠肝臟轉(zhuǎn)氨酶的增高和肝糖原-血糖的降低，而對脾臟未見影響；還有學(xué)者研究得出當(dāng)歸芍藥散、六味地黃丸、八珍湯、逍遙丸等在拮抗雷公藤對雌鼠生殖系統(tǒng)影響上有一定作用。雷公藤雷公藤52內(nèi)容優(yōu)選 雷公藤醇提物可明顯

48、抑制正常骨髓細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期進(jìn)程中g(shù)0/g1期細(xì)胞比例顯著增多，s期和g2/m期細(xì)胞比例顯著減少，骨髓細(xì)胞阻滯于g0/g1期，細(xì)胞增殖指數(shù)顯著降低，早期凋亡率顯著升高。并且此抑制作用呈明顯的時間和劑量依賴性。 臨床主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、急性粒細(xì)胞的減少，以白細(xì)胞減少更為常見。嚴(yán)重者可致急性再生障礙性貧血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、繼發(fā)性再生障礙性貧血及粒細(xì)胞缺乏癥、骨髓抑制、類白血病反應(yīng)等。 治療的頭4周應(yīng)每2周監(jiān)測血常規(guī)，以后每4周監(jiān)測一次。發(fā)生造血系統(tǒng)不良反應(yīng)者，如白細(xì)胞3.0109/l應(yīng)及時停藥或調(diào)整藥物劑量和療程，并積極改善骨髓功能和對癥治療。雷公藤雷公藤53內(nèi)容優(yōu)選急性中毒動物

49、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，中毒性腎病癥狀表現(xiàn)明顯。小鼠亞慢性雷公藤甲素中毒實(shí)驗(yàn)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)小鼠腎小球囊壁層上皮輕度增生，同時見中毒死亡者腎小球開始損傷，體積縮小，細(xì)胞成分減少，囊腔內(nèi)蛋白性液體漏出。服藥后迅速出現(xiàn)或逐漸發(fā)生少尿、浮腫、血尿、蛋白尿、管型尿；嚴(yán)重者可因腎小管上皮細(xì)胞變性壞死導(dǎo)致急性腎功能衰竭。一般認(rèn)為是可逆的，停藥后癥狀即可逐漸消失。但嚴(yán)重中毒時可發(fā)生腎衰而死亡。一旦發(fā)生上述癥狀，應(yīng)立即停藥，給予補(bǔ)液、抗炎、糾酸、利尿等對癥治療，必要時行血液透析。雷公藤雷公藤54內(nèi)容優(yōu)選雷公藤雷公藤55內(nèi)容優(yōu)選臨床上使用本藥時，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖檢查，并選擇適當(dāng)?shù)膭┝?，以免中毒發(fā)生。主要為心悸、胸悶、氣短、心律失常及心電圖改變，嚴(yán)重中毒時血壓可急劇下降，甚至出現(xiàn)心源性休克而危及生命，心電圖的改變可以表現(xiàn)為頻發(fā)性室性早博、st段下移、t波倒置、竇性心動過速及竇性心動過緩等。 雷公藤及其制劑所致大鼠急性中毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心肌損害較為明顯，主要表現(xiàn)為多發(fā)性微小肌溶灶形成，灶內(nèi)心肌纖維腫脹，分離或溶解，線粒體游離于分散的心肌纖維間。各種雷公藤制劑急性中毒的心肌損害中以雷公藤甲素的心肌損害最為嚴(yán)重。亞慢性中毒實(shí)驗(yàn)發(fā)