炎癥與急性冠狀動脈綜合征

1、炎癥與急性冠狀動脈綜合征急性冠狀動脈(冠脈)綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、急性心肌 梗死(AMI)和心源性猝死，其危害甚大。冠脈斑塊破裂及隨之發(fā)生的血小板聚集和 血栓形成是動脈粥樣硬化導(dǎo)致ACS的最重要機(jī)制。有人提出炎癥與ACS密切相關(guān), 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病),尤其是ACS為一種炎癥過程,故認(rèn)為炎性 因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等為ACS的危險因子(1)。現(xiàn)就其 作用綜述如下。1 ACS冠脈內(nèi)局部炎癥存在證據(jù) van-der-Wal等(2)研究死于AMI患者的斑塊,其中含有泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和T淋巴 細(xì)胞是斑塊破

2、裂部位的主要細(xì)胞類型，并有白細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上人類白細(xì)胞抗 原-DRI (HLA-DRI抗原)的大量表達(dá)。血清中巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物Neopteri n在ACS中明顯增加(3)。斑塊肩部是炎癥好發(fā)部位,有大量激活的肥大細(xì)胞存在,肥 大細(xì)胞通過釋放類胰蛋白酶(tryptase)和糜蛋白酶(chymase)引起基質(zhì)降解從而 使斑塊不穩(wěn)定、易于破裂。激活的肥大細(xì)胞常出現(xiàn)在梗死相關(guān)的冠脈血管的外層，其密度是正常的2倍,整個血管外層參與炎癥過程。當(dāng)肥大細(xì)胞激活時能釋放組胺及其他內(nèi)源性的血管收縮劑導(dǎo)致冠脈痙攣，從而引起臨床癥狀。介入手術(shù)時取 出斑塊組織標(biāo)本和尸檢研究結(jié)果是一致的。ACS患者IL-2受體(CD2

3、5)陽性的T淋巴細(xì)胞百分比明顯增加，缺血越嚴(yán)重增加越明顯。表明不穩(wěn)定斑塊內(nèi)免疫反應(yīng) 是激活的。T淋巴細(xì)胞釋放的丫 -干擾素通過抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和減少膠原 的合成使斑塊不穩(wěn)定(4)。所以活化的T淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物可作為一種新的預(yù)防 和治療ACS的靶標(biāo)(5)。炎癥細(xì)胞因子能引起粥樣斑塊部位血管平滑肌細(xì)胞的凋 亡。粥樣斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs使膠原降解，細(xì)胞外基質(zhì)可使斑塊結(jié)構(gòu)不易于破裂。腫瘤壞死因子 -a (TNF- a )和IL-1可上調(diào)MMP。 參與炎癥反應(yīng)并在粥樣硬化形成過程起關(guān)鍵作用的許多基因可被轉(zhuǎn)錄因子核因 子-k B(NF- k B)激活,NF- k B在轉(zhuǎn)錄活化

4、單核細(xì)胞趨化蛋白-1方面是必需的， 并能誘導(dǎo)金屬蛋白酶基因。在人粥樣斑塊血管內(nèi)膜和中膜發(fā)現(xiàn)有活化的NF- k B,且NF- k B活化的程度與冠心病程度相關(guān),并發(fā)現(xiàn)UA患者白細(xì)胞中NF-k B選擇性 高度活化。2 ACS全身炎癥存在的證據(jù)研究認(rèn)為,ACS冠狀竇單核細(xì)胞和粒細(xì)胞上 CD11b/CD1整聯(lián)蛋白受體表 達(dá)比主動脈竇多,活化的白細(xì)胞又增加CD11b/CD18整聯(lián)蛋白受體與活化血小板 和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用的數(shù)量。在冠心病模型中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與冠脈內(nèi)皮相互作用可導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。ACS 患者循環(huán)中的中性粒細(xì)胞具有較低的髓過氧化 物酶含量,UA治療后,中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶就會回升到與穩(wěn)定

5、型心絞痛(SA)和對照組相似，因此中性粒細(xì)胞活化是在UA的活動期。血白細(xì)胞數(shù)增加可以預(yù)測 ACS預(yù)后(6),炎癥介質(zhì)(如補(bǔ)體系統(tǒng)、集聚的免疫球蛋白、免疫復(fù)合物)、炎性 因子和纖維蛋白降解產(chǎn)物均可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化。在體外遇到免疫或非免疫刺 激因素后,單核細(xì)胞表面就表達(dá)出組織因子并能特異性激活凝血過程。UA患者的血淋巴細(xì)胞能誘導(dǎo)培養(yǎng)的單核細(xì)胞組織因子活化，而SA和對照組則不能。淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)單核細(xì)胞促凝血活性是活動 UA的一個特征，這一特征在急性缺血后的 812周可能不會被檢出。在急性期,應(yīng)用肝素能降低纖維蛋白肽 A濃度。UA患者 血中淋巴細(xì)胞活化并且免疫反應(yīng)出現(xiàn)在不穩(wěn)定的缺血癥狀之前。與SA相比

6、,UA患者CD+4和CD+8淋巴細(xì)胞HLA-D表達(dá)增加?？扇苄訡D40配體在ACS中也明顯 增加(7)。反映患者體內(nèi)炎癥活動程度的 CRP水平與冠心病尤其是ACS密切相關(guān) (8) o CRF可能促進(jìn)血栓形成和動脈粥樣硬化形成。IL-6水平在UA患者中明顯升 高,并與短期冠脈事件有關(guān)。在ACS患者中發(fā)現(xiàn)了可溶性細(xì)胞內(nèi)黏附分子 -1(slCAM-1)、IL-6和CRP增高的炎癥反應(yīng)(9) o補(bǔ)體系統(tǒng)激活也是與動脈粥樣 硬化相關(guān)的慢性炎癥過程的一個主要組成部分。另有研究證實(shí)肺炎衣原體與ACS 密切相關(guān)(10) o3 ACS的炎癥指標(biāo)CRP: CRP濃度在UA和 AMI中是增加的(11) o心肌細(xì)胞損

7、傷時，盡管 肌酸激酶和肌鈣蛋白T濃度正常,但CRF和血清淀粉樣蛋白A是增加的。CRF和 血清淀粉樣蛋白A是一種非特異性的急性期反應(yīng)蛋白，在大多數(shù)炎癥、感染和組 織損傷觸發(fā)下，由細(xì)胞因子介導(dǎo)肝臟產(chǎn)生。介導(dǎo)肝臟急性期反應(yīng)蛋白產(chǎn)生的主要 細(xì)胞因子有IL-1和IL-6。大量流行病學(xué)研究證實(shí)，在健康人群中,CRP少量增加 即可增加AMI的危險。因此有強(qiáng)有力的證據(jù)認(rèn)為 CRP是缺血性心臟病的獨(dú)立危險 因子，但機(jī)制還不清楚。CRR過結(jié)合C1q和H因子激活經(jīng)典的補(bǔ)體活化途徑。 在粥樣斑塊內(nèi),CRP和終末補(bǔ)體復(fù)合物一并存在。CRP也能通過單核細(xì)胞引起組織 因子表達(dá)。CRP在全面判斷心血管事件方面起到重要的作用(

8、12) oACS早期血運(yùn)重建后,CR P增加是近期和長期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子(13) o另外,SA患者放入支架后粥樣斑塊破裂,CRP濃度增高(14) o也有人認(rèn)為UA患者住院時的CRPmg/L 對其預(yù)后價值不大。細(xì)胞黏附分子：內(nèi)皮是一種動力器官，通過各種機(jī)制抑制血液凝固和白 細(xì)胞黏附,保持血液的流動性。組織損傷時，內(nèi)皮細(xì)胞活化，表達(dá)細(xì)胞黏附分子， 黏附分子介導(dǎo)活化的白細(xì)胞和血小板結(jié)合到內(nèi)皮表面。 白細(xì)胞結(jié)合和外滲的過程 主要依賴于內(nèi)皮細(xì)胞上的選擇素和免疫球蛋白，選擇素和免疫球蛋白通過與白細(xì) 胞上的整聯(lián)蛋白相互作用。人粥樣斑塊內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上均 有ICAM-1表達(dá)。Pasceri

9、等(15)報(bào)道CRP( 5 mg/L)可引起臍靜脈和冠脈內(nèi)皮 細(xì)胞內(nèi)的ICAM-1、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和E選擇素的表達(dá)。細(xì)胞外的 這些黏附分子能被酶分解并在血清中檢測到，被稱為可溶性黏附分子。在ACS癥 狀出現(xiàn)的最初72 h,sICAM-1、可溶性P選擇素和可溶性 VCAM-1(sVCAM-持續(xù)增 加,而可溶性E選擇素下降。也有證據(jù)支持 ACS患者sVCAM-1濃度增加與不良預(yù) 后有關(guān)。sVCAM-1濃度增加與CRP-樣可提供預(yù)后價值(16)。另外,VCAM-1被敲 除小鼠可阻斷粥樣病變的發(fā)展(17)。這些證據(jù)肯定了炎癥在ACS中的重要病理 作用,并提示炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度(以增加

10、的CRF和sVCAM-1濃度表示)影響著臨床預(yù) 后(18)。其他炎性指標(biāo)：血栓烷素B2局部釋放到冠脈血管中與UA缺血性胸痛有 關(guān)。UA患者尿中白三烯D4和E4分泌是增加的。這些發(fā)現(xiàn)與在患者中檢測到全 身炎癥成分是一致的。血清淀粉樣蛋白 A也是一種肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白， 心肌細(xì)胞損傷時增加。IL-6在UA中是增加的,與CRP有很好的相關(guān)性,高濃度與 不良預(yù)后相關(guān)。4 ACS后炎癥持續(xù)存在的證據(jù)盡管ACS患者經(jīng)溶栓、抗凝、抗血小板和介入性治療,但仍有12%16% 在出院后46個月發(fā)生了主要的心臟事件(19)。ACS臨床癥狀消退后幾周甚至 幾個月可持續(xù)不穩(wěn)定，有可能再發(fā)UA AMI或猝死。也有認(rèn)

11、為不論臨床癥狀是否 消退,炎癥過程都持續(xù)存在。Biasucci等(20)報(bào)道血清CRP濃度在出院后也持 續(xù)升高,3個月后隨訪，50%患者呈現(xiàn)Braunwald分級MB UA CRP持續(xù)升高與頻繁 住院有關(guān)。因此再發(fā)缺血事件與持續(xù)性炎癥刺激有一種潛在的。Ault等(21)報(bào)道在急性冠脈缺血事件后，患者有血小板持續(xù)活化的證據(jù)。血小板相關(guān)的P選擇素是血小板活化的敏感指標(biāo)，在ACS臨床穩(wěn)定后1個月仍可保持升高，這種持續(xù)性 的血小板活化可能是持續(xù)炎癥刺激的結(jié)果。ACS后半年slCAM-1、sVCAM-1可溶性E選擇素和可溶性P選擇素持續(xù)升高。但也有作者認(rèn)為血小板活化指標(biāo)和血清 CRP濃度相關(guān)性較差。5感染因素和ACS在動脈粥樣硬化開始和發(fā)展中對感染因素的致病作 用仍有爭議。急性感染能改變參與缺血事件的血流動力學(xué)和凝血及纖溶系統(tǒng)。血管外慢性感染(如齒齦炎、前列腺炎和支氣管炎等)能增加血管外炎性因子的產(chǎn)生， 炎性因子可使遠(yuǎn)處粥樣硬化加劇。血管內(nèi)感染炎癥刺激物可直接加重動脈粥樣硬 化形成。最常見的致病菌是