Hippo-YAP信號通路及其在腦膠質(zhì)瘤中的研究 20151125

1、Hippo-YAP信號通路及其在腦膠質(zhì)瘤中的研究謝鵬1, 耿德誠1, 姜洋1 綜述 周秀萍2審校1.徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院神經(jīng)外科在讀研究生， 地址：徐州醫(yī)學(xué)院淮西校區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究所 江蘇 徐州 2.周秀萍，博士，院聘教授，碩導(dǎo)，徐州醫(yī)學(xué)院神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究所副所長，教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃”培養(yǎng)對象，省“333”中青年科學(xué)技術(shù)帶頭人，省“六大人才高峰”培養(yǎng)對象 江蘇省徐州市泉山區(qū)淮海西路84號徐州醫(yī)學(xué)院西校區(qū)生化樓3樓神經(jīng)外科實驗室 郵箱：xpzhou摘要：惡性腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦腫瘤，即使采用手術(shù)聯(lián)合放、化療等綜合治療措施，效果也不理想，發(fā)病率和致死率極高，因此，積極探尋腦膠質(zhì)

2、瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，發(fā)現(xiàn)潛在的分子治療靶點有著重要意義。Hippo-YAP信號通路是通過調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和分化來調(diào)控器官大小的一個新興信號通路，YAP是其核心效應(yīng)分子，Hippo通路通過調(diào)控YAP的磷酸化和核定位來發(fā)揮作用。生理狀態(tài)下，Hippo-YAP信號通路的調(diào)節(jié)處于動態(tài)平衡中，保證細(xì)胞增殖和凋亡的平衡及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。Hippo-YAP通路失調(diào)，尤其是YAP水平升高在人類多種腫瘤中均有發(fā)現(xiàn)，下調(diào)YAP抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，提示YAP可能是惡性腫瘤潛在的治療靶點。本文綜述了Hippo-YAP信號通路組成和作用及其在腦膠質(zhì)瘤中的研究，為尋找腦膠質(zhì)瘤治療新靶點提供新思路。關(guān)鍵詞：Hippo-Y

3、AP信號通路；YAP；腦膠質(zhì)瘤腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤，由大腦和脊髓的膠質(zhì)細(xì)胞異常惡性增生所致。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)腦膠質(zhì)瘤的組織病理分化程度及細(xì)胞異型性特點，將膠質(zhì)瘤按照惡性程度由低到高分為4個級別，1級惡性程度最低、預(yù)后最好，4級惡性程度最高、預(yù)后最差。由于惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞易浸潤到正常腦組織，通過手術(shù)不能完全切除，故復(fù)發(fā)率較高1。盡管對惡性膠質(zhì)瘤采用了手術(shù)、替莫唑胺化療和放療的綜合治療，效果依然不理想，聯(lián)合放化療后一年生存率也僅為57%2，因此，積極探尋腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制有著重要的理論與臨床意義。目前，對腦膠質(zhì)瘤分子病理機制的研究，已從單個基因及其編碼的蛋白到多

4、基因信號通路間交互調(diào)控的層面，為分子靶向治療藥物的研發(fā)與聯(lián)合治療提供更廣闊的思路。Hippo-YAP信號通路是通過調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和分化來調(diào)控器官大小的一個新興信號通路，YAP(Yes-associated protein，即Yes相關(guān)蛋白)是其核心效應(yīng)分子，Hippo信號通路激活后，通過抑制YAP的磷酸化與核轉(zhuǎn)位，抑制其輔助轉(zhuǎn)錄的功能從而抑制細(xì)胞增殖，促進凋亡3。正常生理狀態(tài)下，Hippo-YAP信號通路的調(diào)節(jié)處于精細(xì)的動態(tài)平衡中，保證細(xì)胞增殖和凋亡的平衡及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。許多研究發(fā)現(xiàn)，Hippo-YAP信號通路失調(diào)導(dǎo)致YAP激活，從而促進腫瘤細(xì)胞的生長，是近年來的研究熱點。1. Hippo

5、-YAP信號通路組成Hippo-YAP信號通路由核心蛋白激酶模塊、下游轉(zhuǎn)錄模塊及上游調(diào)節(jié)模塊三個相互連接的模塊組成。Hippo-YAP信號通路最初是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，果蠅 Hippo 通路的核心蛋白激酶模塊由Hpo (Hippo)、Sav (Salvador)、Wts (Warts)和 Mats 組成，它將細(xì)胞信號從細(xì)胞質(zhì)膜傳遞到細(xì)胞核，Hpo和Sav結(jié)合后磷酸化Wts，Wts與小調(diào)節(jié)蛋白Mat結(jié)合共同磷酸化Yki（Yorkie蛋白），Yki磷酸化后失活，抑制下游因子如CyclinE (細(xì)胞周期蛋白)，DIAP1 (Drosophila inhibitor of apoptosis 1，果蠅凋亡

6、抑制蛋白1)等表達(dá)，抑制組織細(xì)胞生長4。果蠅Hippo-YAP信號通路各組成成分在哺乳動物中都有對應(yīng)的分子，目前研究顯示，哺乳動物Hippo-YAP信號通路核心蛋白激酶模塊包括MST1/2（mammalian STE20-like protein kinase 1/2）、WW45(also called Salvador1)、LATS1/2(large tumor suppressor 1/2)、Mob1(MOB kinase activator)、YAP/ TAZ(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif)等；下游轉(zhuǎn)錄模塊為TEA

7、D家族中TEAD1/4等5；上游調(diào)節(jié)模塊由Kibra、非典型鈣連蛋白Fat、NF2（神經(jīng)纖維瘤蛋白）6等組成。當(dāng)核心激酶模塊的MST1/2和WW45結(jié)合后，磷酸化LATS1/2，LATS1/2與Mob結(jié)合后共同磷酸化YAP/TAZ，磷酸化的YAP/TAZ滯留于胞質(zhì)中被降解或與14-3-3蛋白結(jié)合，不能入核與轉(zhuǎn)錄因子TEAD 結(jié)合，抑制了Survivin（生存素）、CTGF（Connective Tissue Growth Factor，結(jié)締組織生長因子) 等凋亡負(fù)性調(diào)節(jié)子轉(zhuǎn)錄，實現(xiàn)生長抑制作用，此即Hippo-YAP信號通路的激活狀態(tài)；反之，未被磷酸化的YAP轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因

8、子結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因CYR61（富含半胱氨酸蛋白61）、BIRC5（細(xì)胞凋亡抑制因子）及AREG（雙調(diào)蛋白）等的轉(zhuǎn)錄7，此為Hippo-YAP信號通路的失活狀態(tài)。因此，YAP的磷酸化水平和定位常常起到衡量Hippo通路活性的作用，Hippo通路上下游模塊，通過MST1/2、WW45、LATS1/2、Mob、YAP/ TAZ等核心蛋白激酶模塊相互作用，構(gòu)成細(xì)胞信號從細(xì)胞質(zhì)膜到細(xì)胞核的傳導(dǎo)8（圖1）。 圖1. 哺乳動物Hippo-YAP信號通路。（1）主要組成：上游調(diào)節(jié)模塊包括Kibra、NF2、AMOT等；核心激酶模塊由MST1/2、LATS1/2和YAP/TAZ組成；下游調(diào)控模塊主要為TEAD家

9、族成員。（2）Hippo通路激活狀態(tài)（左），磷酸化的YAP/TAZ滯留于胞質(zhì)中被降解或與14-3-3蛋白結(jié)合，不能入核與轉(zhuǎn)錄因子 TEAD 結(jié)合。（3）Hippo通路失活狀態(tài)（右），未被磷酸化的YAP/TAZ轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因CTGF、CYR61、AREG、AMOTL2、BIRC5等的轉(zhuǎn)錄，促進細(xì)胞增殖、抑制凋亡、促進細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和促進侵襲遷移。圖來源于Hansen et al. , Trends in cell biology, 2015.2. YAP結(jié)構(gòu)與功能2.1 YAP的結(jié)構(gòu)YAP是Hippo信號通路核心效應(yīng)分子，為65 kD富含脯氨酸

10、蛋白，1994年Sudol發(fā)現(xiàn)其綁定于非受體酪氨酸蛋白激酶Src家族成員c-Yes的SH3基序，并將其命名為Yes 相關(guān)蛋白，包含488個氨基酸4。后來的研究發(fā)現(xiàn)，YAP包含YAP1和YAP2兩個變異體，大小分別為488氨基酸和472氨基酸。YAP的結(jié)構(gòu)由氨基末端富脯氨酸結(jié)構(gòu)域、TEAD結(jié)合區(qū)域、WW 結(jié)構(gòu)域、SH3 綁定基序、14-3-3結(jié)合位點、CC 結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)錄激活區(qū)以及羧基末端的 PDZ 綁定基序組成9（圖2）。WW結(jié)構(gòu)域與一些轉(zhuǎn)錄因子的PPxY模體結(jié)合，這些轉(zhuǎn)錄因子包括：p73、PTCH1等10，PDZ 綁定基序與許多跨膜蛋白和骨架蛋白的PDZ結(jié)構(gòu)域相結(jié)合9，YAP的羧基末端具有轉(zhuǎn)錄

11、激活結(jié)構(gòu)域卻沒有DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合起轉(zhuǎn)錄共激活作用，因此被歸類為轉(zhuǎn)錄共激活子。 圖2 YAP結(jié)構(gòu)組成。YAP2氨基末端P-rich (富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域)、TEAD binding（TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域）、兩個WW (WW結(jié)構(gòu)域)、SH3 binding (SH3綁定基序)、CC (CC結(jié)構(gòu)域)、transactivation (轉(zhuǎn)錄激活區(qū))以及PDZ-BM (羧基末端PDZ綁定基序)組成。YAP1只含一個WW 結(jié)構(gòu)域，其余結(jié)構(gòu)與YAP2相同。圖來源于Zhu et al. , Acta biochimica et biophysica Sinica, 2015.2.2調(diào)節(jié)細(xì)

12、胞增殖和凋亡內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定主要由細(xì)胞增殖和凋亡的動態(tài)平衡來維持。Hippo-YAP信號通路激活，促進YAP磷酸化，使其滯留于胞質(zhì)中，不能入核與轉(zhuǎn)錄因子 TEAD 結(jié)合，抑制了Survivin、CTGF、GSK3、P53等的轉(zhuǎn)錄；反之，未磷酸化的YAP入核，與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄促進細(xì)胞的增殖和抑制凋亡5。生理狀態(tài)下，Hippo-YAP信號通路的調(diào)節(jié)處于動態(tài)平衡中，保證細(xì)胞增殖和凋亡的平衡及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在卵巢癌組織中，YAP呈高表達(dá)，YAP增強卵巢癌細(xì)胞對順鉑和紫杉醇等化療藥物的耐藥性，入核與TEAD結(jié)合，促進卵巢癌細(xì)胞的增殖和抑制凋亡11。Baia等人報道，在人腦膜瘤中YAP

13、1呈高表達(dá)，過表達(dá)YAP1能抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進腦膜瘤細(xì)胞增殖和抑制凋亡12。綜上所述，Hippo-YAP信號通路主要通過YAP調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡。2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞侵襲遷移細(xì)胞侵襲遷移到周圍組織，需要細(xì)胞-細(xì)胞粘附結(jié)構(gòu)動態(tài)的組裝和拆卸，腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力增強可依賴于細(xì)胞-細(xì)胞粘附減弱和細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)粘附結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性減弱，YAP減弱細(xì)胞間緊密連接，從而增強腫瘤細(xì)胞侵襲能力13。在肺腺癌，AMOT螯合YAP/TAZ使其滯留于胞質(zhì)中并抑制入核，抑制YAP靶基因CYR61轉(zhuǎn)錄，增強細(xì)胞間緊密連接。CYR61可通過與整合素3、5相結(jié)合促進細(xì)胞侵襲與遷移14。有報道，在非小細(xì)胞肺癌中，ERK1

14、/2通過抑制YAP活性，并抑制其靶基因CTGF，Gli2，BIRC5轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞侵襲遷移15。所以，Hippo信號通路失活，YAP去磷酸化入核，促進靶基因轉(zhuǎn)錄，減弱細(xì)胞間緊密連接，促進細(xì)胞侵襲遷移。2.4調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞間接觸抑制上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指具有頂-底極性特征的上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性，失去了細(xì)胞間連接的約束，變成可以自由移動的間質(zhì)細(xì)胞的過程16。在乳腺癌中，雌激素受體陰性乳腺上皮細(xì)胞（MCF-10A）YAP呈高表達(dá)，細(xì)胞接觸抑制能力減弱，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞間連接變得疏松，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)

15、胞轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞標(biāo)志性的E-鈣粘蛋白表達(dá)下降，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性的N-鈣粘蛋白和波形蛋白表達(dá)增高，細(xì)胞侵襲能力增強17。心臟發(fā)育過程中，YAP1與Smad2/3/4相互作用，促進間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志的Snail、Twist1、Slug分子表達(dá)，房室瓣上皮間質(zhì)化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞畸形發(fā)育18。YAP1與KRAS協(xié)作促進激活劑蛋白家族轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）FOS轉(zhuǎn)錄，促進EMT，延長腫瘤生存期16。所以，YAP促進細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，細(xì)胞與細(xì)胞接觸抑制喪失，導(dǎo)致細(xì)胞畸形生長，從而使人體組織和器官呈病態(tài)發(fā)展。3. Hippo-YAP信號通路與腦膠質(zhì)瘤3.1 YAP在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)YAP廣泛存在于各種細(xì)胞（上皮細(xì)

16、胞、性腺細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等）胞質(zhì)和胞核中。但是，在絕大部分惡性腫瘤，如：乳癌、肝癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤等中，YAP表達(dá)水平增高19，提示YAP與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Orr等在264胚胎及正常成人腦組織標(biāo)本（包括正常非瘤腦組織和腦膠質(zhì)瘤）中研究發(fā)現(xiàn)，成人大腦皮質(zhì)YAP1表達(dá)較低，毛細(xì)胞型星型膠質(zhì)瘤、兒童腦膠質(zhì)瘤患者YAP1表達(dá)水平也不高，但胚胎和成人的非瘤腦組織YAP1表達(dá)有所升高，浸潤型星形腦膠質(zhì)瘤和少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤YAP1呈高表達(dá)，是非瘤腦組織YAP1表達(dá)量的2倍。另外，低級別腦膠質(zhì)瘤YAP1核陽性率不到1%，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等高級別惡性膠質(zhì)瘤YAP1胞核陽性率大于10%，且腦膠質(zhì)瘤級別與YAP1蛋

17、白表達(dá)水平呈明顯正相關(guān)20。Fernandez等人發(fā)現(xiàn)，作為兒童最為常見的成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，小腦顆粒神經(jīng)元前體YAP1呈高表達(dá)且入核增多，磷酸化LAST1蛋白水平降低，YAP1入核與IRS1 (胰島素受體底物)和TEAD1結(jié)合，促進Gli2表達(dá)21。綜上所述，YAP在腦膠質(zhì)瘤呈高表達(dá)，且隨著腫瘤級別升高YAP表達(dá)量和核陽性率呈升高趨勢。 3.2 YAP促進腦膠質(zhì)瘤的增殖與侵襲很多研究表明，Hippo-YAP信號通路激活可抑制腫瘤發(fā)展。Hippo-YAP信號通路上游調(diào)節(jié)子NF2通過抑制YAP的活性，抑制腫瘤生長22。高級別腦膠質(zhì)瘤中NF2呈低表達(dá)，NF2通過激活LAST2，促進YAP磷酸化和抑制-

18、catenin轉(zhuǎn)錄活性，抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡；且過表達(dá)NF2的腦膠質(zhì)瘤小鼠模型中，不論在皮下還是顱內(nèi)都明顯抑制腫瘤生長；NF2還可增強腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對5-氟尿嘧啶化療及放療敏感性，從而抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖23。在腦膜瘤細(xì)胞中敲除NF2導(dǎo)致YAP蛋白升高并入核，促進Cyclin E1轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞接觸性抑制作用喪失，促進細(xì)胞非依賴性生長和分化，促進細(xì)胞增殖24 。有報道，正常腦組織中未觀察到LATS1/ 2甲基化，人腦星形膠質(zhì)瘤中LATS1/2甲基化頻率明顯升高，且隨著膠質(zhì)瘤級別增高，LATS1/ 2甲基化頻率呈升高趨勢，YAP活性增高，導(dǎo)致細(xì)胞增殖25。在惡性腦膠質(zhì)瘤中，-干擾素和替莫

19、唑胺聯(lián)合治療，能增強腦膠質(zhì)瘤化療的效果，其機制是通過誘導(dǎo)內(nèi)源性早幼粒細(xì)胞白血病基因，促進抗腫瘤因子p73在核中聚集，增強與YAP融合，促進細(xì)胞凋亡，達(dá)到更好的腦膠質(zhì)瘤治療效果26。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，mTORC2 (哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)通過促進AMOTL2 (血動蛋白樣蛋白分子)磷酸化，促進YAP靶基因CTGF/CYR61轉(zhuǎn)錄，促進膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲、遷移27。如上所述，Hippo-YAP信號通路任何元件表達(dá)異常，可激活YAP，促進腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、抑制凋亡和增強侵襲遷移能力，促進腦膠質(zhì)瘤發(fā)展。3.3 YAP在腦膠質(zhì)瘤的診斷與治療方面的意義多種惡性腫瘤中YAP呈高表達(dá)，可達(dá)正常組織5倍，并

20、與腫瘤級別和分型有關(guān)28。Orr等人發(fā)現(xiàn)，惡性腦膠質(zhì)瘤中YAP1表達(dá)量，是非瘤腦組織的2倍，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤YAP1胞核陽性率大于10%，且與患者中位生存期呈負(fù)相關(guān)，YAP1可充當(dāng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后標(biāo)志物20。Modena等在24例室管膜細(xì)胞瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比，YAP1呈高表達(dá)，且存在許多染色體缺失，如：2q23、7p21、12p等，這些異常染色體位點與腫瘤的定位、復(fù)發(fā)有緊密聯(lián)系，故認(rèn)為YAP1可能是室管膜瘤潛在的診斷靶點29 。倫勃朗數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)也顯示，YAP1表達(dá)量與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，在2、3、4級腦膠質(zhì)瘤患者中，YAP1表達(dá)量較高，患者中位生存期較短，YAP1水平對人腦膠質(zhì)瘤預(yù)后有指

21、導(dǎo)作用20。綜上所述，YAP蛋白水平與腦膠質(zhì)瘤預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可望充當(dāng)腦膠質(zhì)瘤有潛力的生物標(biāo)志物和治療靶點。4. 小結(jié)和展望如前所述，Hippo-YAP信號通路對人腦膠質(zhì)瘤發(fā)展有重要影響，YAP對人腦膠質(zhì)瘤預(yù)后有重要意義。但是，要將YAP作為腦膠質(zhì)瘤診治與預(yù)后的靶點與生物標(biāo)志物，尚需更多的研究。例如： 1. 有些基因?qū)δ[瘤的放化療有增敏或是抵抗的作用，那么，下調(diào)YAP能否增敏放化療效果？或者，高水平Y(jié)AP對于化療有否抵抗作用？2.有報道，血液、腦脊液、尿液中存在腦膠質(zhì)瘤循環(huán)標(biāo)志物，如：循環(huán)腫瘤細(xì)胞、胞外膜泡、核酸30，其中是否有與YAP相關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物？3. 膠質(zhì)瘤術(shù)后極易復(fù)發(fā)，繼發(fā)性膠質(zhì)瘤中YA

22、P水平又會如何呢？與原發(fā)性腫瘤有何區(qū)別？這些都是值得探討的問題。隨著Hippo-YAP信號通路研究深入，清楚其對腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的機制，將為腦膠質(zhì)瘤早期診斷、治療及預(yù)后提供指導(dǎo)。參 考 文 獻1Lu Y, Xiao L, Liu Y, et al. MIR517C inhibits autophagy and the epithelial-to-mesenchymal (-like) transition phenotype in human glioblastoma through KPNA2-dependent disruption of TP53 nuclear translocatio

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