H3受體拮抗劑ppt課件

1、;.115藥物制劑 學(xué)號(hào)：2 姓名：張金鳳;.2 組胺H3受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員之一,調(diào)節(jié)組胺及其他多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放。H3受體(H3R)可廣泛作用于大腦的神經(jīng)系統(tǒng)。H3R調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素的活性，如組胺、多巴胺、5 -羥色胺、谷氨酸、乙酰膽堿和氨基丁酸。H3R拮抗劑比咪唑環(huán)更容易滲透到大腦中，因此，它成為了廣泛的腦部疾病的靶點(diǎn):阿爾茨海默病、癡呆、中風(fēng)、情緒和睡眠障礙、注意力缺陷障礙、精神分裂癥。大多數(shù)H3R拮抗劑尚未進(jìn)入III期，并在各種疾病中發(fā)現(xiàn)了混合效果。;.3AB;.4綜述概括綜述概括臨床開(kāi)發(fā)中最先進(jìn)的藥物之一是nonimidazole的H3受體拮抗劑，1 -3 -(4 -

2、氯苯基)丙基哌啶鹽酸丙哌啶醇，命名為pitolisant?；贖3R的親和性研究，在小鼠大腦皮層膜和重組人H3R在不同哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)，pitolisant作為人類(lèi)H3R的一種極有效的選擇性拮抗劑。Pitolisant,近年來(lái),被證明能改善各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的白天嗜睡癥(單盲期研究成年人和開(kāi)放二期試驗(yàn)在青少年,帕金森病(一種開(kāi)放和DB二期試驗(yàn)),和阻塞性睡眠呼吸暫停(單盲二期)。有人認(rèn)為H3R拮抗劑的價(jià)值可能與傳統(tǒng)的aed或最近甚至非常有價(jià)值的候選藥物有關(guān)，用于改進(jìn)癲癇控制。;.5綜述概括綜述概括 癲癇是一種主要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是不受刺激或反射性痙攣。癲癇發(fā)作的機(jī)制仍未完全充分理解和

3、可用抗癲癇藥物(AEDs)不能幫助所有的癲癇患者近30%的人對(duì)目前的治療有抵觸。 此外，如需長(zhǎng)期服用藥物，應(yīng)引起副作用盡量減少，尋找新的、更有效的aed良好的安全狀況是很重要的。進(jìn)行的研究顯示histaminergic中樞神經(jīng)系統(tǒng)與癲癇病理生理學(xué)。在大鼠和小鼠的癲癇發(fā)作模型中，對(duì)癲癇的潛在益處進(jìn)行了評(píng)估，預(yù)測(cè)了癲癇發(fā)作的廣泛性和局部類(lèi)型?？紤]到動(dòng)物研究的結(jié)果和我們目前的研究，pitolisant可能有助于慢性癲癇發(fā)作治療局部和全身的癲癇。進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行全面的二期研究癲癇是必要的。;.601設(shè)計(jì)思路合成路線02藥理藥效03總結(jié)分析04目錄目錄組胺組胺H3R配體抗癲癇藥物研究配體抗癲癇藥物研究;

4、.7一、設(shè)計(jì)思路一、設(shè)計(jì)思路最近的研究表明，在小鼠的一種拉莫特里吉耐藥燃燒模型中，小鼠癲癇發(fā)作的情況有所下降腦組胺水平，提示神經(jīng)遞質(zhì)在抵抗發(fā)展中的作用。過(guò)去兩年帶來(lái)了更多histamine H3R拮抗劑的抗驚厥活性信息在癲癇動(dòng)物模型的測(cè)試中，在最大電休克情況下，咪唑烯二唑和noni咪唑組胺H3R配體均有一定的保護(hù)作用(MES)誘導(dǎo)的Wistar大鼠癲癇發(fā)作。結(jié)合H3R藥效基因(3 -piperidopropyloxy moiety)與已知aed的主要結(jié)構(gòu)成分(例如，苯妥英的hydantoin元素;但不幸的是，它并沒(méi)有對(duì)大鼠癲癇發(fā)作(PTZ)產(chǎn)生高度保護(hù)。一個(gè)PHT導(dǎo)數(shù)顯示只有適度的保護(hù)，而另一

5、個(gè)甚至誘發(fā)致癲癇的效果。;.8一、設(shè)計(jì)思路一、設(shè)計(jì)思路研究小組一直在尋找強(qiáng)大的組胺H3R化合物。一段時(shí)間以前，我們獲得了并描述了一系列的組胺H3R配體顯示出非常好的組胺H3R親和力(hH3R Ki = 3.2 - 62 nM;所選化合物如圖1所示。pitolisant（如1圖所示）迄今為止的一種組胺H3R拮抗劑，完成臨床的第三期在嗜睡和日間嗜睡中有陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn)帕金森氏病，14歲，24歲，25歲，正在評(píng)估為孤兒藥物，在早期的二期工程中也檢查了其臨床用途對(duì)人類(lèi)光敏模型的研究。在劑量上進(jìn)行測(cè)試在20、40和60毫克/公斤中，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制對(duì)64%的患者有影響。;.9一、設(shè)計(jì)思路一、設(shè)計(jì)思路受到

6、上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的啟發(fā)我們決定測(cè)試化合物的選擇mes誘導(dǎo)和ptz引起大鼠癲癇發(fā)作模型。我們決定以pitolisant為基本骨架，用n -烷基代替哌啶醚衍生物作為引入修飾的主要結(jié)構(gòu)。修改包括:只引入一個(gè)醚組，放置以太組直接到苯環(huán)，不同的環(huán)烷基胺在化合物的基本組成部分，升烷基鏈長(zhǎng)度(5 - 7亞甲基)和氯的變化位置在苯環(huán)(3 - cl或4 - cl)中，并確定了該類(lèi)化合物的一般結(jié)構(gòu)（如圖）。;.10二、合成路線二、合成路線1.合成路線：;.11二、合成路線二、合成路線2.第一步反應(yīng)：氯苯酚和, -二溴烷烴在丙醇酸鈉中回流，發(fā)生取代反應(yīng)，得到反應(yīng)物4-8氯化苯氧基烷基溴化物。3.第二步反應(yīng)：第一部得到的

7、氯化苯氧基烷基溴化物在乙醇/水和粉狀鉀的混合物中與相應(yīng)的哌啶和一種同質(zhì)哌啶反應(yīng)，得到研究所要的化合物。;.12二、合成路線二、合成路線4.使用不同的原料，一共合成了20中氯酚烷基胺衍生物，編號(hào)(9 - 28)。;.1301組胺H3受體親和力研究抗驚厥活動(dòng)研究02反向薄層色譜的親油性評(píng)價(jià)0304體外代謝研究三、藥理藥效三、藥理藥效;.14三、藥理藥效三、藥理藥效（一）組胺H3受體親和力研究 1.表中所有化合物都進(jìn)行了放射性配體置換結(jié)合試驗(yàn)，對(duì)人的親和力進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 2.所有的化合物，除了化合物24(由于其溶解性非常低)在納米濃度下，hH3R的親和力范圍(Ki:128 - 128 nM)適中。大多

8、數(shù)化合物在Ki范圍內(nèi)顯示為100 - 500nm的親和力(如化合物11、23和24)。 ;.15三、藥理藥效三、藥理藥效（一）組胺H3受體親和力研究3.對(duì)于被測(cè)試的新型配體，有四種不同的使用環(huán)烷基胺(哌啶,3 -甲基哌啶，4 -甲基哌啶，同哌啶，可以清楚地看到3 -甲基哌啶是組胺H3R結(jié)合中最優(yōu)先的部分。 4.另一方面，對(duì)于3-Cl系列化合物，烷基鏈的伸長(zhǎng)導(dǎo)致組胺的減量H3R親和力,而在4-Cl系列伸長(zhǎng)在烷基間隔層中，產(chǎn)生了高的親和力。5.在測(cè)試的化合物組中25實(shí)際上是親和力最高的。然而，化合物17，直接結(jié)構(gòu)pitolisant的同系物，顯示與參考配體相比，親和性的徹底喪失這一情況清楚地表明，

9、乙醚的位置在受體配體的相互作用中起著至關(guān)重要的作用衍生品。;.16三、藥理藥效三、藥理藥效（一）組胺H3受體親和力研究6.綜上所述，在苯基環(huán)的副位置上有氯化物的化合物似乎具有一定的作用比元取代的更有親和力(7個(gè))他們10、18、19、20、25、26和28和hH3R Ki 250 nM)。7.最終可得氯代入在4位苯基對(duì)histamine H3R的親和力最好。;.17三、藥理藥效三、藥理藥效（二）抗驚厥活動(dòng)研究1.根據(jù)已知的程序，在小鼠體內(nèi)篩選試驗(yàn)包括:最大電休克(MES)，皮下注射pentetrazole(scMET)和神經(jīng)毒性試驗(yàn)(TOX,rotarod)。 2.在MES試驗(yàn)中，化合物是在小

10、鼠體內(nèi)進(jìn)行的腹腔注射，劑量從3到300 mg/ kg，主要?jiǎng)┝繛閙g/ kg。只有三種化合物(9,14)和27)缺乏抗驚厥的能力，而其他的一些活動(dòng)在大多數(shù)情況下保護(hù)了25%兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的動(dòng)物。所有的化合物在測(cè)試的劑量30毫克/公斤沒(méi)有任何毒性。;.18三、藥理藥效三、藥理藥效（二）抗驚厥活動(dòng)研究3.通過(guò)對(duì)合成化合物的抗驚厥活性的分析，可以明顯發(fā)現(xiàn)，顯示抗驚厥活性的大多數(shù)化合物在para位置含有氯取代基。4.hH3R親和力化合物的抗驚厥活性沒(méi)有直接關(guān)系;.19三、藥理藥效三、藥理藥效（三) RP-TLC親油性評(píng)價(jià)1.用平面rp - tlc法表達(dá)(RM0值)。47的流動(dòng)相，使用三元混合溶劑-甲醇/醋

11、酸水與恒定的10%的醋酸濃度不同的甲醇濃度在50 - 80%之間。經(jīng)過(guò)測(cè)試的化合物在范圍內(nèi)顯示RM0值在0.914和1.505之間。2.觀察homopiperidine衍生物和(4)-methylpiperidine類(lèi)似物。發(fā)現(xiàn)在測(cè)試的系列化合物中親脂性和hH3R親和力之間沒(méi)有相關(guān)性。;.20三、藥理藥效三、藥理藥效（四）體外代謝研究1.檢測(cè)的H3R配體孵育2h與人類(lèi)肝臟微粒體(HLMs)。一個(gè)完整的掃描色譜由uplc - MS/ MS獲得的反應(yīng)混合物中檢測(cè)到無(wú)反應(yīng)的底物的存在，和兩種代謝物分別為10和25(圖9 - 11)。質(zhì)譜儀提供了所有代謝產(chǎn)物的精確分子質(zhì)量，它們都是16或32個(gè)質(zhì)量單位與底物相比較，表明增加了一個(gè)或兩個(gè)氧原子，結(jié)果是一兩個(gè)氧原子羥基組。確定羥基化的位置，精確對(duì)基質(zhì)和代謝物在離子碎片分析條件下產(chǎn)生的片段離子進(jìn)行了分析由硅片數(shù)據(jù)支持。獲得的結(jié)果表明了與pitolisant(代謝物M1)代謝途徑相似。;.21四、總結(jié)分析四、總結(jié)分析1.在這一系列化合物中，獲得了有希望的亞微分子親和力的結(jié)構(gòu)。盡管，地點(diǎn)的變化。調(diào)查中的醚函數(shù)組chlorophenoxyalkyderivatives(pit