中樞-鎮(zhèn)靜催眠藥

1、ShenYang Pharmaceutical University中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)中國醫(yī)科大學(xué)藥理教研室中國醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 趙琳趙琳外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)（自主神經(jīng)）系統(tǒng)植物神經(jīng)（自主神經(jīng)）系統(tǒng) 運動神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論圖片出處不詳圖片出處不詳圖片出處不詳圖片出處不詳結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)- -漏斗通路漏斗通路：控垂體激素的分泌，如：控垂體激素的分泌，如抑制催乳素的分泌，促進(jìn)抑制催乳素的分泌，促進(jìn)ACTHACTH和和GHGH的分泌

2、等的分泌等 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中心問題中心問題和外周神經(jīng)系統(tǒng)一樣，和外周神經(jīng)系統(tǒng)一樣，基本上亦是基本上亦是遞質(zhì)遞質(zhì)和和受體受體問題。而作用于中樞神經(jīng)問題。而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要是影響系統(tǒng)的藥物主要是影響遞質(zhì)遞質(zhì)和和受體受體。 中樞興奮中樞興奮其興奮性自弱到強(qiáng)表現(xiàn)為欣快、失其興奮性自弱到強(qiáng)表現(xiàn)為欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等；眠、不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等； 中樞抑制中樞抑制鎮(zhèn)靜、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。鎮(zhèn)靜、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。一般來說，一般來說，CNSCNS的抑制功能比興奮作用敏感，易受的抑制功能比興奮作用敏感，易受藥物影響。藥物影響。ShenYan

3、g Pharmaceutical University背景及現(xiàn)狀背景及現(xiàn)狀p 人的一生三分之一時間用于睡眠；人的一生三分之一時間用于睡眠；p威廉德蒙特博士認(rèn)為：由于威廉德蒙特博士認(rèn)為：由于2424小時社會的出現(xiàn)，小時社會的出現(xiàn)，2121世紀(jì)世紀(jì)的人們正在經(jīng)歷病態(tài)睡眠的社會中。的人們正在經(jīng)歷病態(tài)睡眠的社會中。p我國睡眠障礙患病率達(dá)我國睡眠障礙患病率達(dá)42.7%42.7%，約有，約有3 3億中年人患有睡眠億中年人患有睡眠障礙。預(yù)計到障礙。預(yù)計到20202020年，全球達(dá)到將超過年，全球達(dá)到將超過7 7億。日本（億。日本（18-18-23%23%），美國（），美國（32-35%32-35%） 對中樞

4、神經(jīng)系統(tǒng)具對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能有選擇性抑制，能夠引起鎮(zhèn)靜和催眠夠引起鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物。作用的藥物。理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠正各種類型的失眠(難入睡、難入睡、易醒、早醒等易醒、早醒等)，引起完全，引起完全類似于生理性的睡眠。類似于生理性的睡眠。 苯二氮卓類苯二氮卓類（BDZsBDZs） 巴比妥類巴比妥類 其它其它傳統(tǒng)上傳統(tǒng)上 劑量小劑量小 大大 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜-催眠催眠-抗驚厥和麻醉作用抗驚厥和麻醉作用-死亡死亡. .1960S:1960S:發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類, ,安全范圍大安全范圍大, ,很少至麻醉死亡。很少至麻醉死亡。 鎮(zhèn)靜催眠藥作

5、用特點鎮(zhèn)靜催眠藥作用特點圖片摘自廣東醫(yī)學(xué)院 左長清課件圖片摘自南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 程玉芳課件覺醒覺醒-網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng) (ascending reticular activating system)睡眠睡眠-上行抑制系統(tǒng)上行抑制系統(tǒng)(ascending inhibitory system)快動眼時相快動眼時相(rapid eye movement sleep, REM) 特點特點：眼球活動頻繁，骨骼肌極度松弛，多夢，呼吸、眼球活動頻繁，骨骼肌極度松弛，多夢，呼吸、心跳快，血壓升高。心跳快，血壓升高。特點特點：在后期階段為深睡眠（慢波睡眠在后期階段為深睡眠（慢波睡眠 sl

6、ow wave sleep），大腦皮層高度抑制，），大腦皮層高度抑制，易出現(xiàn)驚夢、遺尿、夜易出現(xiàn)驚夢、遺尿、夜間驚恐和夜游癥。間驚恐和夜游癥。非快動眼時相非快動眼時相(non rapid eye movement sleep, NREM)睡眠的生理周期睡眠的生理周期NREMREM NREMREM NREMREM NREM快動眼睡眠期快動眼睡眠期 rapid eye movements REM淺睡眠淺睡眠 深睡眠深睡眠 睡眠睡眠 潛伏期潛伏期非快動眼睡眠期（非快動眼睡眠期（NREM)慢波睡眠期（慢波睡眠期（SWS） 快波睡眠期（快波睡眠期（FWS）REMS+NREMS: 1REMS+NREMS:

7、 1個周期，整個睡眠個周期，整個睡眠4-54-5個周期個周期Pharmacological sleep REM REM縮短縮短/SWS/SWS縮短縮短 * * NREM/REMNREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時延長交替數(shù)增多，總睡眠時延長* * 長期用藥停藥后出現(xiàn)長期用藥停藥后出現(xiàn)“反跳反跳”現(xiàn)象，現(xiàn)象，REMREM頻率增加，時頻率增加，時間延長，患者主訴多夢、惡夢，病人不愿停藥，出現(xiàn)濫間延長，患者主訴多夢、惡夢，病人不愿停藥，出現(xiàn)濫用用(abuse)(abuse)，產(chǎn)生依賴和成癮，產(chǎn)生依賴和成癮NREMNREM：夜驚、夜游癥在慢波睡眠（深睡眠）：夜驚、夜游癥在慢波睡眠（深睡眠）REMREM

8、：夢境：夢境, ,多夢、惡夢多夢、惡夢. .與反跳現(xiàn)象有關(guān)與反跳現(xiàn)象有關(guān)Physiological sleep苯二氮苯二氮 類類 Benzodiazepines,BZsBenzodiazepines,BZs圖片出處不詳苯二氮卓類苯二氮卓類 benzodiazepinesbenzodiazepines，BDZBDZ）NNClOCH3NCNOOHClHNClClNNNH3C圖片出處不詳2.5mg5.0mg7.5mg10.0mg1.1.抗焦慮：抗焦慮：對邊緣系統(tǒng)選擇性高對邊緣系統(tǒng)選擇性高 焦慮狀態(tài)、焦慮癥焦慮狀態(tài)、焦慮癥2. 2. 鎮(zhèn)靜催眠鎮(zhèn)靜催眠: : 入睡潛伏期入睡潛伏期,夜間覺醒次數(shù)，夜間覺醒

9、次數(shù)， 睡眠時間睡眠時間, , 醒后自覺恢復(fù)精力醒后自覺恢復(fù)精力; ;延長延長NREMNREM的的 淺睡眠、淺睡眠、或縮短或縮短NREM NREM 相深睡眠、相深睡眠、REMREM相相 失眠癥、小兒夜驚、夜游癥失眠癥、小兒夜驚、夜游癥 麻醉前給藥麻醉前給藥 心臟電擊復(fù)律和內(nèi)窺鏡檢查前給藥心臟電擊復(fù)律和內(nèi)窺鏡檢查前給藥催眠作用優(yōu)于巴比妥類催眠作用優(yōu)于巴比妥類, ,有以下優(yōu)點：有以下優(yōu)點：減少噩夢發(fā)生。減少噩夢發(fā)生。對快波睡眠對快波睡眠(REM)(REM)影響小影響小, ,停藥后出現(xiàn)反停藥后出現(xiàn)反跳性跳性REMREM睡眠延長較巴比妥類輕睡眠延長較巴比妥類輕. .治療指數(shù)高治療指數(shù)高, ,安全范圍大

10、安全范圍大. .對呼吸影響小對呼吸影響小, ,不引起麻醉不引起麻醉. .對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用, ,不影響其他藥物代謝。不影響其他藥物代謝。不良作用?。阂蕾囆浴⒔鋽喟Y狀輕。不良作用小：依賴性、戒斷癥狀輕。4. 4. 肌肉松弛：肌肉松弛：中樞性。腦血管意外、脊髓損傷等中樞中樞性。腦血管意外、脊髓損傷等中樞性肌強(qiáng)直以及腰肌勞損所致肌肉痙攣性肌強(qiáng)直以及腰肌勞損所致肌肉痙攣, , 小手術(shù)、胃鏡、膀小手術(shù)、胃鏡、膀胱鏡和麻醉前肌松。胱鏡和麻醉前肌松。5. 5. 其他作用其他作用與其他中樞抑制藥有協(xié)同作用與其他中樞抑制藥有協(xié)同作用( (酒后不能服用酒后不能服用) )；有麻醉增；有麻醉增強(qiáng)

11、作用。用于麻醉前給藥強(qiáng)作用。用于麻醉前給藥 GABAergic SYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD圖片出處不詳圖片出處不詳BDZBDZ與與BDZ-RBDZ-R結(jié)合后，易化結(jié)合后，易化GABAGABA與與GABA-RGABA-R的結(jié)合，的結(jié)合，ClCl- -離子通道開放，離子通道開放，ClCl- - 內(nèi)流，突觸后膜超極化，內(nèi)流，突觸后膜超極化，增加增加GABAGABA突觸后抑制效應(yīng)。突觸后抑制效應(yīng)。 BDZBDZ增加增加ClCl- -通道開放頻度但不影響平均開放時間通道開放頻度但不影響平均開放時間特異性好、可用作鑒別診斷特異性好、可用作鑒別診斷） 治療指數(shù)高治療指

12、數(shù)高 增加劑量亦不易引起麻醉作用增加劑量亦不易引起麻醉作用 反跳現(xiàn)象輕反跳現(xiàn)象輕; ;夜驚、夜游癥少夜驚、夜游癥少 無肝藥酶誘導(dǎo)作用，依賴性輕無肝藥酶誘導(dǎo)作用，依賴性輕 嗜睡，運動失調(diào)等不良反應(yīng)輕嗜睡，運動失調(diào)等不良反應(yīng)輕 有特異性拮抗藥有特異性拮抗藥 氟馬西尼氟馬西尼是常用的鎮(zhèn)靜催眠藥是常用的鎮(zhèn)靜催眠藥氯氮卓（氯氮卓（chlordiazepoxide) chlordiazepoxide) 利眠寧利眠寧 最早合成應(yīng)用，長效，久用易蓄積。治療焦慮最早合成應(yīng)用，長效，久用易蓄積。治療焦慮癥，神經(jīng)官能癥，控制戒酒后癥狀。癥，神經(jīng)官能癥，控制戒酒后癥狀。三唑侖（三唑侖（triazolamtriazol

13、am）酣樂欣）酣樂欣 特點：代謝最快，作用最強(qiáng)，極少蓄積特點：代謝最快，作用最強(qiáng)，極少蓄積 。 治療失眠，主要不良反應(yīng)為嗜睡。治療失眠，主要不良反應(yīng)為嗜睡。 同類藥物同類藥物CNHOCCOCNHOO 直接死因：深度呼吸抑制直接死因：深度呼吸抑制解救：解救：NaHCO3堿化尿液及血液，促進(jìn)排泄堿化尿液及血液，促進(jìn)排泄苯二氮卓類與巴比妥類作用比較？苯二氮卓類與巴比妥類作用比較？ 地西泮地西泮苯巴比妥苯巴比妥縮短縮短REMREM+ +后遺作用后遺作用+麻醉作用麻醉作用有有 無無安全性安全性小小大大依賴性依賴性較大較大較輕較輕誘導(dǎo)肝藥酶誘導(dǎo)肝藥酶+ 特效解救藥特效解救藥有有無無CCl3CH(OH)2CCl3CH2OH肝內(nèi)水合氯醛三氯乙醇焦慮癥狀，除煩躁不安、緊張焦慮、恐懼失眠等精神異焦慮癥狀，除煩躁不安、緊張焦慮、恐懼失眠等精神異常外，還出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂，心悸、多汗，呼吸急常外，還出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂，心悸、多汗，呼吸急促、尿頻尿急等促、尿頻尿急等 Mr. 圖片出處不詳丁螺環(huán)酮（丁螺環(huán)酮（buspirone