新藥的原料藥研究行業(yè)研究

1、第二章第二章 新藥的藥學(xué)研究新藥的藥學(xué)研究1一類特制o 新藥(new drugs)：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。分為中藥和天然藥物，化學(xué)藥物以及生物制品三類。o 藥品（drugs）：用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。o 藥品質(zhì)量特性(quality characters)： 安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性及臨床使用順應(yīng)性。2一類特制新藥研研 發(fā)發(fā)o 研：研究。確定候選藥物o 發(fā)：開發(fā)。確定藥物以后的工作。靶標(biāo)的確立模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化3一類特制 1 1）藥學(xué)研究）藥學(xué)研究工藝研究（藥物合成、提取、制劑）工

2、藝研究（藥物合成、提取、制劑）2 2）藥理毒理研究）藥理毒理研究主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)安全性安全性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)一般藥理學(xué)一般藥理學(xué)急性毒性研究急性毒性研究長期毒性研究長期毒性研究制劑安全性制劑安全性( (溶血溶血, ,刺激性刺激性, ,過敏性過敏性) )特殊毒性研究特殊毒性研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性穩(wěn)定性臨床前臨床前 ind 4一類特制o 藥學(xué)研究是指從化學(xué)方面對(duì)新藥進(jìn)行研究和考察，以確保藥品的質(zhì)量，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。o 藥學(xué)研究是新藥研究的基礎(chǔ)，并貫穿新藥研究的全過程。 什么是藥學(xué)研究？5一類特制藥學(xué)研究貫穿新藥研究的全過程o 查閱文獻(xiàn)，市場調(diào)研，立題研討；o 臨床前研究：如藥物苗頭

3、評(píng)選，合成路線優(yōu)選，制劑工藝探索，最佳劑型選擇，穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察，大規(guī)模生產(chǎn)的可行性論證等；o 臨床研究階段：上市藥物穩(wěn)定性的進(jìn)一步考察，臨床藥學(xué)研究，生產(chǎn)工藝改進(jìn)，降低成本等。6一類特制藥學(xué)研究的主要內(nèi)容o 研究新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、鑒別、檢查和含量測定方法；o 研制出安全、有效、可控、穩(wěn)定和使用方便的新藥劑型；o 研制出適合于工業(yè)生產(chǎn)的原料藥及其制劑的技術(shù)工藝路線o 質(zhì)量研究：包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測定等o 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明o 穩(wěn)定性研究o 臨床研究用樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告o 產(chǎn)品包裝材料及其選擇依據(jù)7一類特制o 新藥藥學(xué)研究包括（化學(xué)藥物）： 新藥原料藥研究(crude

4、 drug)新藥制劑學(xué)研究pharmaceutical pharmacy新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究quality specification制劑研發(fā)的目的就是將藥物必須制成劑型用于臨床。保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床使用的順應(yīng)性。 為藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息，通過對(duì)工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行。藥品的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研究的核心。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否科學(xué)、合理、可行，直接關(guān)系到藥品質(zhì)量的可控性，以及安全性和有效性。 8一類特制 原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是藥物研發(fā)的起始階段，其原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是藥

5、物研發(fā)的起始階段，其主要目的是為藥物研發(fā)過程中主要目的是為藥物研發(fā)過程中藥理毒理藥理毒理、制劑制劑、臨床臨床等研究提供合格的等研究提供合格的原料藥，為原料藥，為質(zhì)量研究質(zhì)量研究提供信息，通過對(duì)工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝提供信息，通過對(duì)工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行，為的穩(wěn)定、可行，為上市上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。 原料藥制備研發(fā)過程：原料藥制備研發(fā)過程： 確定目標(biāo)化合物確定目標(biāo)化合物 設(shè)計(jì)合成路線設(shè)計(jì)合成路線 制備目標(biāo)化合物制備目標(biāo)化合物 中試研究和工業(yè)化生產(chǎn)中試研究和工業(yè)化生產(chǎn) 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證 第一節(jié)第一節(jié) 新藥的原料

6、藥研究新藥的原料藥研究9一類特制一、確定目標(biāo)化合物一、確定目標(biāo)化合物二、合成路線的設(shè)計(jì)及優(yōu)選二、合成路線的設(shè)計(jì)及優(yōu)選三、制備目標(biāo)化合物三、制備目標(biāo)化合物 四、化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證四、化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證五、規(guī)范化命名五、規(guī)范化命名六、理化性質(zhì)的研究六、理化性質(zhì)的研究七、中試生產(chǎn)階段七、中試生產(chǎn)階段八、質(zhì)量研究八、質(zhì)量研究九、穩(wěn)定性研究九、穩(wěn)定性研究主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：10一類特制一、確定目標(biāo)化合物一、確定目標(biāo)化合物o 通過文獻(xiàn)調(diào)研、藥效學(xué)篩選實(shí)驗(yàn)或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定所需要進(jìn)行研發(fā)的化合物。 11一類特制二、設(shè)計(jì)合成路線二、設(shè)計(jì)合成路線 o 文獻(xiàn)調(diào)研，了解和認(rèn)識(shí)該化合物的國內(nèi)外研究情況和知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況

7、，設(shè)計(jì)或選擇合理的制備路線。12一類特制對(duì)于對(duì)于已知結(jié)構(gòu)已知結(jié)構(gòu)的藥物，通過查閱文獻(xiàn)，對(duì)國內(nèi)外合成工藝有一個(gè)全面的藥物，通過查閱文獻(xiàn)，對(duì)國內(nèi)外合成工藝有一個(gè)全面的了解，如的了解，如藥物綜合文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，主要有以下藥物綜合文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，主要有以下3種合成工藝。種合成工藝。 方法方法a: 疊氮基還原：疊氮基還原：nh hooc cooch2ch3 + + clh3c nh2 cho o ch2oh2ch2n3 ch3cooh cl cooch2ch3 ch2och2ch2n3 h3c本法收率不高（約為本法收率不高（約為7%）產(chǎn)品質(zhì)量差，雜質(zhì)含量高。）產(chǎn)品質(zhì)量差，雜質(zhì)含量高。 nh13一類特制方法方法b:

8、本法收率較高（約為本法收率較高（約為20%），但工藝操作步驟繁瑣，共有），但工藝操作步驟繁瑣，共有14步，中步，中間體質(zhì)量難于控制間體質(zhì)量難于控制. 方法方法c： 本法合成步驟短，起始原料易得。產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。本法合成步驟短，起始原料易得。產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。 綜合上述情況，本品選擇方法綜合上述情況，本品選擇方法c作為合成工藝，以作為合成工藝，以為起始原料，為起始原料，經(jīng)過經(jīng)過4步反應(yīng)得到步反應(yīng)得到，總收率約為，總收率約為25%，含量為，含量為98. .5%以上。以上。 也可根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)或在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步選擇相對(duì)合理或也可根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)或在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步選擇相對(duì)合理或創(chuàng)新路線

9、。創(chuàng)新路線。 有無改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。有無改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。14一類特制 應(yīng)說明采用該路線的理由：如合成步驟短，操作簡單，各步反應(yīng)條應(yīng)說明采用該路線的理由：如合成步驟短，操作簡單，各步反應(yīng)條件溫和，避免使用了有毒溶劑（特別是一類溶劑）或避免應(yīng)用金屬鉀，件溫和，避免使用了有毒溶劑（特別是一類溶劑）或避免應(yīng)用金屬鉀，液氨炔化，金屬鋰等操作過程，安全性好，并不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的三廢污染，液氨炔化，金屬鋰等操作過程，安全性好，并不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的三廢污染，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。（應(yīng)注意避免侵權(quán)）適合于工業(yè)化生產(chǎn)。（應(yīng)注意避免侵權(quán)） 對(duì)于新的化合物，可根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，綜合考慮

10、起始原料的易得程對(duì)于新的化合物，可根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，綜合考慮起始原料的易得程度，合成步驟，收率，反應(yīng)條件，環(huán)保等因素確定合成路線，或者根據(jù)度，合成步驟，收率，反應(yīng)條件，環(huán)保等因素確定合成路線，或者根據(jù)國內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的合成工藝的報(bào)道進(jìn)行綜合分析，確定合理合國內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的合成工藝的報(bào)道進(jìn)行綜合分析，確定合理合成方法。成方法。 15一類特制合成工藝流程圖：合成工藝流程圖：-氯乙醇疊氮鈉組合二氯甲烷提取回收二氯甲烷-疊氮乙醇4-氯乙酰醋酸乙酯縮合馬來酸成鹽精制成品16一類特制分別列出各主要中間體的制備步驟。如分別列出各主要中間體的制備步驟。如-疊氮乙醇疊氮乙醇原料原料規(guī)格規(guī)格投料量（投

11、料量（g）摩爾數(shù)摩爾數(shù)疊氮鈉疊氮鈉cp3425.4-氯乙醇氯乙醇cp4184.2二氯甲烷二氯甲烷cp580ml 水水cp1080ml 將疊氮鈉將疊氮鈉342g與水與水1080ml置置3000ml瓶中，攪拌使溶解，加入瓶中，攪拌使溶解，加入-氯乙醇氯乙醇418g418g于于70-8570-85反應(yīng)反應(yīng)8 8小時(shí)，用二氯甲烷提取，得淡黃小時(shí)，用二氯甲烷提取，得淡黃色液體色液體360g360g，收率為，收率為68.8%68.8%。17一類特制每一步操作的文字說明每一步操作的文字說明1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、

12、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力、ph等；等；5、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；6、混合及分離過程；、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）純品，純品重量和百分比）18一類特制三、制備目標(biāo)化合物三、制備目標(biāo)化合物o 通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究，以及藥理毒理研究和臨床研究提供合格的樣品。

13、 19一類特制1.1.起始原料的選擇：起始原料的選擇：對(duì)于起始原料應(yīng)選擇質(zhì)量穩(wěn)定，可控，有來源，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)可能引入的雜質(zhì)異構(gòu)體應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法。2.2.試劑和溶劑的選擇：試劑和溶劑的選擇：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，同時(shí)應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明。3.3.內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：是根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)單位制訂的生產(chǎn)工藝中的某一化合物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。起始原料起始原料: 起始原料是指穩(wěn)定的、批量生起始原料是指穩(wěn)定的、批量生產(chǎn)的化合物，其質(zhì)量應(yīng)是可控的。產(chǎn)的化合物，其質(zhì)量應(yīng)是可控的。 中間體中間體：在原料藥化學(xué)合成中產(chǎn)生的、需：在原料藥

14、化學(xué)合成中產(chǎn)生的、需要進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造才能生成原料藥的化要進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造才能生成原料藥的化合物。合物。20一類特制4.雜質(zhì)的控制雜質(zhì)的控制 原料藥合成工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源。原料藥合成工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源。 （1 1）起始原料引入的雜質(zhì)）起始原料引入的雜質(zhì) （2 2）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體 （3 3）副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)）副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì) （4 4）殘留溶劑、試劑和中間體）殘留溶劑、試劑和中間體 （5 5）痕跡量的催化劑）痕跡量的催化劑 （6 6）無機(jī)雜質(zhì)）無機(jī)雜質(zhì) 因此，在合成工藝中要對(duì)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，并在工藝中因此，在合成工藝

15、中要對(duì)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，并在工藝中考慮分離除去的方法或?qū)χ虚g體進(jìn)行再精制確保質(zhì)量?？紤]分離除去的方法或?qū)χ虚g體進(jìn)行再精制確保質(zhì)量。 21一類特制5.主要中間體的質(zhì)量控制主要中間體的質(zhì)量控制 原料藥制備過程中，各主要中間體的質(zhì)量控制是不可缺少的，原料藥制備過程中，各主要中間體的質(zhì)量控制是不可缺少的，是保證工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵所在。一般情況下對(duì)已知結(jié)構(gòu)的主要是保證工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵所在。一般情況下對(duì)已知結(jié)構(gòu)的主要中間體的理化常數(shù)如熔點(diǎn)，沸點(diǎn)，凝點(diǎn)等加以控制并可與有關(guān)的文獻(xiàn)中間體的理化常數(shù)如熔點(diǎn)，沸點(diǎn)，凝點(diǎn)等加以控制并可與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，也可用性狀，有關(guān)物質(zhì)（資料進(jìn)行比較，也

16、可用性狀，有關(guān)物質(zhì)（hplc或或tlc）含量來作為）含量來作為內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)。內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)。 如疊氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（如疊氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（i）采用薄層色譜法）采用薄層色譜法 硅膠硅膠h板、展板、展開劑為石油醚開劑為石油醚-乙腈（乙腈（1：4），主斑點(diǎn)），主斑點(diǎn)rf值約為值約為0. .50 或熔點(diǎn)（或熔點(diǎn)（136-142）進(jìn)行主要中間體的質(zhì)量控制）進(jìn)行主要中間體的質(zhì)量控制。22一類特制6.6.三廢處理三廢處理 在原料藥合成過程中的在原料藥合成過程中的“三廢三廢”處理應(yīng)符合國家對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求處理應(yīng)符合國家對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求。因此在合成工藝中盡量避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，并應(yīng)。因此在

17、合成工藝中盡量避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，并應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂出合理的結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂出合理的“三廢三廢”處理的方案。處理的方案。 如，在合成工藝中使用的醋酸乙酯和二氯甲烷已進(jìn)行回收套用，在如，在合成工藝中使用的醋酸乙酯和二氯甲烷已進(jìn)行回收套用，在廢水中含少量的四氫呋喃和六氫哌啶，經(jīng)過中和，過濾后排放，固體集廢水中含少量的四氫呋喃和六氫哌啶，經(jīng)過中和，過濾后排放，固體集中掩埋。中掩埋。 23一類特制三廢處理流程圖三廢處理流程圖固體未處理廢水集水池固體酸（堿）液處理池ph6-8過濾濾池助濾劑處理后出水24一類特制7.7.合成工藝綜合分析合成工藝綜合分析 研發(fā)人員應(yīng)對(duì)原料藥的合成工藝路線，

18、反應(yīng)條件，研發(fā)人員應(yīng)對(duì)原料藥的合成工藝路線，反應(yīng)條件，收率，產(chǎn)品質(zhì)量，環(huán)境保護(hù)，勞動(dòng)保護(hù)，生產(chǎn)安全等方面收率，產(chǎn)品質(zhì)量，環(huán)境保護(hù)，勞動(dòng)保護(hù)，生產(chǎn)安全等方面進(jìn)行綜合分析，對(duì)整個(gè)工藝有一個(gè)客觀科學(xué)的評(píng)價(jià)；明確進(jìn)行綜合分析，對(duì)整個(gè)工藝有一個(gè)客觀科學(xué)的評(píng)價(jià)；明確合成工藝的利弊，也有利進(jìn)一步改進(jìn)或完善生產(chǎn)工藝。合成工藝的利弊，也有利進(jìn)一步改進(jìn)或完善生產(chǎn)工藝。 25一類特制8.8.工藝數(shù)據(jù)的積累工藝數(shù)據(jù)的積累 o研發(fā)人員應(yīng)積累充足的工藝數(shù)據(jù)，以便判斷工藝路線的可行性，研發(fā)人員應(yīng)積累充足的工藝數(shù)據(jù)，以便判斷工藝路線的可行性，穩(wěn)定性，也有利于對(duì)合成工藝的評(píng)價(jià)。穩(wěn)定性，也有利于對(duì)合成工藝的評(píng)價(jià)。o工藝數(shù)據(jù)一般可

19、從以下幾個(gè)方面考慮：對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、工藝數(shù)據(jù)一般可從以下幾個(gè)方面考慮：對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率、產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果?？刹捎帽砀裥问健Ｒ姼酵读狭?、產(chǎn)品收率、產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果。可采用表格形式。見附表（應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)日期、地點(diǎn)、包裝）。表（應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)日期、地點(diǎn)、包裝）。26一類特制確證確證對(duì)象對(duì)象：合成、半合成藥物；天然物中提取的單體或組分中的主要成分。確證確證方法方法：元素分析、官能團(tuán)分析、四大光譜分析（紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振譜和質(zhì)譜）及x射線衍射；旋光光譜、熱分析。四、化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證四、化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證27一類特制1 1、測試樣品的要求：、測試樣品的要求： 純度純度

20、99%99%，雜質(zhì)含量，雜質(zhì)含量0.5% 0.5% （按申報(bào)生產(chǎn)工藝所制訂）：獲得藥物（按申報(bào)生產(chǎn)工藝所制訂）：獲得藥物正確的結(jié)構(gòu)信息。正確的結(jié)構(gòu)信息。 一般情況下，應(yīng)采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對(duì)樣品進(jìn)行精一般情況下，應(yīng)采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對(duì)樣品進(jìn)行精制，并采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測其純度和雜質(zhì)。制，并采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測其純度和雜質(zhì)。2 2、對(duì)照品的要求：、對(duì)照品的要求： 合法的來源證明、批號(hào)、純度（包括提取、精制方法）合法的來源證明、批號(hào)、純度（包括提取、精制方法）3 3、測試的方法：、測試的方法： 元素分析，元素分析，irir，uvuv，nmrnmr，msms，單晶，

21、單晶x-x-射線衍射，粉末射線衍射，粉末x-x-射線衍射，比射線衍射，比旋度，熱分析（差熱、熱重）旋度，熱分析（差熱、熱重）4 4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：、選擇結(jié)構(gòu)確證方法： 據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待5 5、解析要全面，分析須正確。、解析要全面，分析須正確。28一類特制（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖） 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖）供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來源、純度及其檢查純度的方法（附圖） （二）確證化

22、學(xué)結(jié)構(gòu)的方法（二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1 1理化常數(shù)：理化常數(shù)：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、沸程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對(duì)密熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、沸程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對(duì)密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系數(shù)度、溶解度、比旋度、紫外吸收系數(shù) 2 2元素分析：元素分析： 獲得組成藥物的元素種類及含量，經(jīng)比較測試結(jié)果與理論結(jié)果差值的獲得組成藥物的元素種類及含量，經(jīng)比較測試結(jié)果與理論結(jié)果差值的大?。ㄒ话阋笳`差不超過大?。ㄒ话阋笳`差不超過0.30.3），即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分），即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分子組成是否一致。子組成是否一致。 對(duì)于因藥物自身結(jié)構(gòu)特征而難于進(jìn)行元素分析時(shí)，在保證高純度情況對(duì)于因藥物自

23、身結(jié)構(gòu)特征而難于進(jìn)行元素分析時(shí)，在保證高純度情況下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得藥物元素組成的相關(guān)信息。下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得藥物元素組成的相關(guān)信息。 29一類特制測試方法：測試方法： 詳細(xì)說明使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品的預(yù)處理方法條詳細(xì)說明使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件）件）測試元素齊全性：測試元素齊全性： 除氧外，其余各元素均應(yīng)測定（除除氧外，其余各元素均應(yīng)測定（除c c、h h、n n外，其他元素測定采用的外，其他元素測定采用的方法和條件）方法和條件）測定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理論值進(jìn)行比較：測定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理論值進(jìn)行比較： 同一樣品測定兩次，實(shí)驗(yàn)

24、數(shù)據(jù)同時(shí)列出，不可取平均值。同一樣品測定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出，不可取平均值。 分析和結(jié)論：分析和結(jié)論： 列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）測試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件測試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件30一類特制紅外吸收光譜：紅外吸收光譜： 通過對(duì)藥物進(jìn)行紅外吸收光譜測試，可推測出藥物中可能存在的通過對(duì)藥物進(jìn)行紅外吸收光譜測試，可推測出藥物中可能存在的化學(xué)化學(xué)鍵、所含的官能團(tuán)及其初步的連接方式鍵、所含的官能團(tuán)及其初步的連接方式，亦可給出藥物的幾何構(gòu)型、晶，亦可給出藥物的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象等信息。型、立體構(gòu)象等信息。 儀器型號(hào)及

25、測試條件儀器型號(hào)及測試條件 儀器校正和檢定儀器校正和檢定 參考中國藥典參考中國藥典20102010年版二部附錄年版二部附錄; ; 附校正圖附校正圖 樣品制備方法樣品制備方法 參考藥典會(huì)編的參考藥典會(huì)編的“藥品紅外光譜集藥品紅外光譜集”; ; 溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）; ;糊法（避免晶型發(fā)生變化）糊法（避免晶型發(fā)生變化） 31一類特制32一類特制 本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 基線控制在基線控制在90%90%透光率以上，最強(qiáng)吸收峰在透光率以上，最強(qiáng)吸收峰在10%10%透光率以下，不得透光率以下，不得截止。截止。 測定數(shù)據(jù)列表

26、測定數(shù)據(jù)列表吸收峰(cm-1)振動(dòng)類型基團(tuán)吸收峰強(qiáng)度備注33一類特制解析解析o 歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。o 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。o 注意合成過程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、成鹽注意合成過程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、成鹽等）；說明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變。等）；說明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變。 34一類特制 紫外紫外可見吸收光譜可見吸收光譜 可獲得藥物結(jié)構(gòu)中可能含有的可獲得藥物結(jié)構(gòu)中可能含有的發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)種類以及初步的連接種類以及初步的連接方式等信息，同時(shí)對(duì)藥物的鑒別亦有指導(dǎo)意義。方式等信息，

27、同時(shí)對(duì)藥物的鑒別亦有指導(dǎo)意義。 儀器型號(hào)及測試條件儀器型號(hào)及測試條件 儀器校正和檢定儀器校正和檢定: : 參考中國藥典參考中國藥典20102010年版二部附錄年版二部附錄 樣品溶液的制備樣品溶液的制備 盡量采用易溶中性溶劑；盡量采用易溶中性溶劑； 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合物可增加發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合物可增加0.1n hcl0.1n hcl、 0.1n naoh0.1n naoh的水溶液以觀察吸收帶移動(dòng)情況。的水溶液以觀察吸收帶移動(dòng)情況。 35一類特制36一類特制本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收

28、峰，不得遺漏，不得截止，最強(qiáng)錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于吸收度不得高于1.01.0。 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。摩爾吸收系數(shù)摩爾吸收系數(shù)測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表化合物化合物maxi mummaxi mumminimumminimum吸收帶吸收帶歸屬歸屬備注備注 maxmax minmin 解析：解析： 對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如k k帶，帶，r r帶，帶，e e帶，帶，b b帶等。帶等。37一類特制核磁共振譜（核磁共振譜（1 1hnmr hnmr 1 1h-h-1 1h-cos

29、y h-cosy 1313cnmr dept cnmr dept 1313c-c- h-cosy h-cosy ）獲得藥物組成的某些元素在分子中的類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍獲得藥物組成的某些元素在分子中的類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。 儀器型號(hào)：儀器型號(hào)：200mh200mh2 2以上高分辨率以上高分辨率nmrnmr儀儀 測定條件（包括測試溶劑）測定條件（包括測試溶劑） 活潑氫氘取代測試活潑氫氘取代測試 除除譜和譜和1313c

30、c譜外，如分子中含譜外，如分子中含f f、p p等，應(yīng)提供相應(yīng)的等，應(yīng)提供相應(yīng)的1919f f、3131p p譜，譜，如分子中含活潑氫，應(yīng)提供氘交換的如分子中含活潑氫，應(yīng)提供氘交換的譜。譜。 h-h- h-cosyh-cosy 對(duì)復(fù)雜化合物對(duì)復(fù)雜化合物、1313c c譜不能對(duì)譜不能對(duì)h h、c c原子明確歸屬時(shí)，須進(jìn)行原子明確歸屬時(shí)，須進(jìn)行譜中譜中各種去偶譜，各種去偶譜，h-hcosyh-hcosy相關(guān)譜，相關(guān)譜，deptdept譜譜h-c cosyh-c cosy譜，以達(dá)合理明確對(duì)全譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部部h h、c c原子的解析歸屬。原子的解析歸屬。 38一類特制一維氫譜一維氫譜 （1hn

31、mr）39一類特制 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)子序號(hào)化學(xué)位移峰形質(zhì)子數(shù)相應(yīng)質(zhì)子歸屬偶合常數(shù)備注本品文獻(xiàn) 解析（從低場到高場）解析（從低場到高場） 核磁共振測試的重要參數(shù)有化學(xué)位移（核磁共振測試的重要參數(shù)有化學(xué)位移（ ）、偶合常數(shù)（）、偶合常數(shù)（j j 值）、值）、峰形、積分面積等。峰形、積分面積等。 對(duì)多重性明確的質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)對(duì)多重性明確的質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一并比較。一并比較。 結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)c c、h h均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。

32、碳序號(hào)化 學(xué) 位 移（ppm）碳原子數(shù)dept譜歸屬備注40一類特制 質(zhì)譜（質(zhì)譜（msms） 用于用于原子量和分子量的測定、同位素的分析、定性或定量的分析原子量和分子量的測定、同位素的分析、定性或定量的分析，重，重要參數(shù)有分子離子峰、碎片峰、豐度等要參數(shù)有分子離子峰、碎片峰、豐度等 儀器型號(hào)儀器型號(hào): :高分辨高分辨 測定條件：測定條件： 盡量獲得分子離子峰，當(dāng)盡量獲得分子離子峰，當(dāng)eiei法未出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其他電法未出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其他電離流，如離流，如cici、fabfab、fdfd、esiesi、ldld等。等。 對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合

33、物對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng)的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng)的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。 41一類特制42一類特制 裂解途徑：裂解途徑： 對(duì)重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。對(duì)重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的清晰的原圖復(fù)印件本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)荷比（m/2）相對(duì)豐度（%）備注分子離子峰 m+1解析解析43一類特制 粉末粉末x-x-射線衍射射線衍射 用于固態(tài)單一化合物的鑒別與晶型確定，晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷

34、，多用于固態(tài)單一化合物的鑒別與晶型確定，晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷，多種化合物組成的多相（組分）體系中的組分（物相）分析（定性或定量），種化合物組成的多相（組分）體系中的組分（物相）分析（定性或定量），原料藥（晶型）的穩(wěn)定性研究等。原料藥（晶型）的穩(wěn)定性研究等。 單晶單晶x-x-射線衍射射線衍射 手性藥物的結(jié)構(gòu)確證（直接）：核磁共振譜（手性藥物的結(jié)構(gòu)確證（直接）：核磁共振譜（nmrnmr）、圓二色譜（）、圓二色譜（cdcd）、）、旋光光譜（旋光光譜（ordord）（間接）。）（間接）。 獲得有關(guān)藥物晶型的相關(guān)信息、藥物的相對(duì)或絕對(duì)構(gòu)型以及與藥物以結(jié)獲得有關(guān)藥物晶型的相關(guān)信息、藥物的相對(duì)或絕對(duì)構(gòu)型以

35、及與藥物以結(jié)晶形式存在的水晶形式存在的水/ /溶劑及含量等一系列信息。溶劑及含量等一系列信息。 測試儀器測試儀器 測試條件測試條件 測試數(shù)據(jù)列表測試數(shù)據(jù)列表 解析解析 44一類特制差熱分析差熱分析 用于藥物的物理常數(shù)、熔點(diǎn)和沸點(diǎn)的確定，并作為鑒別和純度檢查用于藥物的物理常數(shù)、熔點(diǎn)和沸點(diǎn)的確定，并作為鑒別和純度檢查的方法。晶型不同的藥物其熱分析圖譜有一定的差異。的方法。晶型不同的藥物其熱分析圖譜有一定的差異。 推測出測試藥物的吸附水推測出測試藥物的吸附水/ /溶劑、結(jié)晶水溶劑、結(jié)晶水/ /溶劑以及熔點(diǎn)、有無多晶溶劑以及熔點(diǎn)、有無多晶型存在和熱焓值等信息。型存在和熱焓值等信息。 多晶型樣品必須進(jìn)行

36、差熱分析。多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析。 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍） 提供完整的差熱分析曲線圖提供完整的差熱分析曲線圖 解析解析45一類特制熱重分析熱重分析 獲得藥物的吸附水溶劑、結(jié)晶水獲得藥物的吸附水溶劑、結(jié)晶水/ /溶劑及初步的分解溫度等信息。溶劑及初步的分解溫度等信息。 結(jié)合差熱分析的結(jié)果，還可判斷測試藥物在熔融時(shí)分解情況。結(jié)合差熱分析的結(jié)果，還可判斷測試藥物在熔融時(shí)分解情況。 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍） 供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器

37、和相同條件下測定。供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。 提供完整熱分析曲線圖提供完整熱分析曲線圖 解析解析 說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）終止溫度和熱失重量等） 46一類特制其它其它 手性、晶型、結(jié)晶水手性、晶型、結(jié)晶水/ /結(jié)晶溶劑、絡(luò)合金屬等結(jié)晶溶劑、絡(luò)合金屬等47一類特制（三）文獻(xiàn)資料（三）文獻(xiàn)資料o 引自國內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)＠?，注意：不同的測試條件所得到的測試結(jié)果亦可能有所差異。（四）綜合解析：（四）綜合解析：o 通過四譜及有關(guān)的試驗(yàn)，綜合分析這些結(jié)果的提供的信息，確定

38、被測樣品的結(jié)構(gòu)。 48一類特制（1）原料藥命名）原料藥命名 外文名應(yīng)盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國際非專有藥名(international nonproprietary names for pharmaceutical substances，inn)，以便國際交流； 中文名應(yīng)盡量與外文名相呼應(yīng)名稱可采取音譯、意譯或音、意合譯；五、規(guī)范化命名五、規(guī)范化命名49一類特制(2) who的命名原則的命名原則o 藥品名稱應(yīng)清晰易辨，全詞不易過長，且應(yīng)避免與目前已經(jīng)使用的藥品相似；o 屬于同一藥效類別的藥物，其名稱應(yīng)力求用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ怪@示這一關(guān)系，凡是易令病人從解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)和治療學(xué)角度猜測藥效的

39、名稱，一般不應(yīng)采用。50一類特制藥品命名原則，sfda，2005年5月。（3）化學(xué)藥物的命名：）化學(xué)藥物的命名： 包括：通用名、曾用名、商品名、英文名、漢包括：通用名、曾用名、商品名、英文名、漢語拼音、主要化學(xué)成分及化學(xué)名稱。語拼音、主要化學(xué)成分及化學(xué)名稱。載入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥品名稱，稱為藥品法定名稱，如氯霉素、青霉索、酞丁安。英文名除另有規(guī)定外，均采用國際非專有藥名（inn）；有機(jī)藥物化學(xué)名稱根據(jù)中國化學(xué)學(xué)會(huì)編撰的有機(jī)化學(xué)命名原則命名，母體的選定原則上與美國化學(xué)文摘系統(tǒng)一致。51一類特制六、理化性質(zhì)的研究六、理化性質(zhì)的研究o 1性狀 o 2物理常數(shù)o 3溶解度o 4油水分配系數(shù)o 5解離度

40、(pka值) o 6. 晶型 o 7. 立體異構(gòu)現(xiàn)象研研 究究 內(nèi)內(nèi) 容容理化性質(zhì)理化性質(zhì)吸收、分布、排泄及代吸收、分布、排泄及代謝過程謝過程 新藥的劑型設(shè)計(jì)新藥的劑型設(shè)計(jì)化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)影響決定52一類特制o 1.性狀性狀：是藥品特性和質(zhì)量的重要表征。包括藥物的外觀、色澤、結(jié)晶形狀、粒度大小、吸濕性揮發(fā)性等?？赏ㄟ^表現(xiàn)觀察和相應(yīng)的方法測定。o 2.物理常數(shù)：物理常數(shù)：如藥品的熔點(diǎn)、 凝點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、折光率、比旋度、黏度等。是判斷藥物真?zhèn)巍⒓兌?、質(zhì)量的重要依據(jù)。上述各項(xiàng)物理常數(shù)均應(yīng)按藥典規(guī)定的方法測定。o 3.溶解度溶解度：是藥物的一種物理性質(zhì)；在一定程度上反映藥物的純度；藥物溶解度測定

41、可按中國藥典2010年版凡例進(jìn)行。 53一類特制o 4油水分配系數(shù)油水分配系數(shù) ： 是藥物親脂性和親水性的綜合標(biāo)志，比單獨(dú)的水溶性或脂溶性更能反映藥物在體內(nèi)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的情況。 體外測定油水分配系數(shù)，是為了模擬生物體內(nèi)藥物、水相和生物相之間的分配情況。目前認(rèn)為，正辛醇-水是一種良好的模擬系統(tǒng)。 測定油水分配系數(shù)的經(jīng)典方法是搖瓶法，然后采用色譜法，如薄層色譜法、紙色譜法或高效液相色譜等，測定其在水相和油相中的含量也可用核素標(biāo)記法測定。54一類特制o 5.解離度（解離度（pka值）：值）：藥物的解離度影響藥物在體內(nèi)的吸收和分布，與生物活性也有密切的關(guān)系，直接影響療效。o 6.晶型：晶型：晶型不同，可

42、對(duì)藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、制劑工藝及穩(wěn)定性等各方面產(chǎn)生影響 。55一類特制o 7立體異構(gòu)現(xiàn)象：立體異構(gòu)現(xiàn)象：包括幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu) 幾何異構(gòu)體不僅物理性質(zhì)和部分化學(xué)性質(zhì)不同，有時(shí)藥理作用的差別也十分懸殊。例如，e-己烯雌酚只有雌激素作用，而z-己烯雌酚幾乎無效，中國藥典收載的己烯雌酚為e-己烯雌酚； 光學(xué)異構(gòu)體盡管有相同的理化性質(zhì)，但藥理作用的強(qiáng)度往往差異很大。例如，d-()-異丙腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比l-+)-異丙腎上腺素強(qiáng)800倍；抗結(jié)核藥乙胺丁醇為光學(xué)右旋體，左旋體無效，內(nèi)消旋體的藥效僅為右旋體的112。 凡存在立體異構(gòu)的藥物，如有可能，應(yīng)分離出單一的異構(gòu)體，確定不同異構(gòu)體

43、與藥理作用和毒性之間的關(guān)系。對(duì)無效和毒性大的異構(gòu)體，須制訂檢測方法，并規(guī)定其限量。光學(xué)活性藥物應(yīng)測定比旋度，作為質(zhì)量控制的指標(biāo)。56一類特制七、中試生產(chǎn)七、中試生產(chǎn)(pilot scale production)階段階段工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過渡工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是考察該工藝能否到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是考察該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。工業(yè)化的關(guān)鍵。藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)藥物研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。57一類特制

44、 主主 要要 任任 務(wù)務(wù)考核小試提供的合成，工藝路線，在工藝條件、設(shè)備、原材料考核小試提供的合成，工藝路線，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求、是否適合于工業(yè)生產(chǎn)；等方面是否有特殊要求、是否適合于工業(yè)生產(chǎn)； 驗(yàn)證小試提供的合成路線；是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)驗(yàn)證小試提供的合成路線；是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；是否接近生產(chǎn)要求； 在放大中試研究過程中，進(jìn)一步考驗(yàn)和完善工藝路線，對(duì)每一在放大中試研究過程中，進(jìn)一步考驗(yàn)和完善工藝路線，對(duì)每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)； 根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品

45、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及分析根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及分析鑒定方法；鑒定方法； 制備的中間體及成品的批次一般不少于五批，以便積累數(shù)據(jù)，制備的中間體及成品的批次一般不少于五批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料；完善中試生產(chǎn)資料； 根據(jù)原材料動(dòng)力的消耗和工時(shí)等初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)根據(jù)原材料動(dòng)力的消耗和工時(shí)等初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提出產(chǎn)品生產(chǎn)的成本；指標(biāo)的核算，提出產(chǎn)品生產(chǎn)的成本； 對(duì)各步物料進(jìn)行初步規(guī)劃，提出回收利用和三廢處理的措施；對(duì)各步物料進(jìn)行初步規(guī)劃，提出回收利用和三廢處理的措施； 提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程，安提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作

46、的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度全操作要求及制度中試生產(chǎn)中試生產(chǎn)58一類特制八、質(zhì)量研究八、質(zhì)量研究 新藥原料藥的質(zhì)量研究主要包括以下三個(gè)方面：鑒別、含量測定及雜質(zhì)檢查鑒別、含量測定及雜質(zhì)檢查。 59一類特制1、鑒、鑒 別別 鑒別即為定性試驗(yàn)，用以鑒別藥物的真?zhèn)?。鑒別試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，采用化學(xué)或物理的方法。 化學(xué)方法一般選用特征性的化學(xué)反應(yīng)如顏色反應(yīng)或沉淀反應(yīng)等，也可以制成衍生物，再用衍生物的特征進(jìn)行鑒別； 物理方法一般采用儀器分析，如紅外、紫外、各種色譜技術(shù)等。 鑒別方法應(yīng)該是靈敏度高、專屬性強(qiáng)。所謂專屬性是指鑒別方法要針對(duì)新藥結(jié)構(gòu)的特異性部分特別要能分辨具有相似結(jié)構(gòu)的同類藥

47、物。一種鑒別方法還不足以充分顯示新藥的特征時(shí)，可同時(shí)采用幾種方法相互補(bǔ)充。60一類特制 含量測定是指對(duì)藥品中有效成分的含量進(jìn)行測定，是控制藥品內(nèi)在質(zhì)量，保證藥品療效的重要手段。 要求測定方法準(zhǔn)確性好、精密度高。 原料藥含量測定常用經(jīng)典方法容量法、重量法、光譜分析、色譜分析、旋光分析等。藥品并不要求百分之百的純度，根據(jù)多次測定結(jié)果并考慮測定方法的準(zhǔn)確性合理制訂藥品的含量限度。2、含量測定、含量測定 (assaying)61一類特制 雜質(zhì)包括生產(chǎn)中使用的雜質(zhì)包括生產(chǎn)中使用的原料、試劑、殘留溶原料、試劑、殘留溶劑、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及外來雜質(zhì)劑、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及外來雜質(zhì)(如生產(chǎn)如生產(chǎn)中使用的

48、金屬器皿、管道和不耐酸堿工具帶入中使用的金屬器皿、管道和不耐酸堿工具帶入)以及由儲(chǔ)存過程中藥品分解產(chǎn)生的雜質(zhì)以及由儲(chǔ)存過程中藥品分解產(chǎn)生的雜質(zhì)等。等。3、雜質(zhì)檢查、雜質(zhì)檢查62一類特制九、穩(wěn)定性九、穩(wěn)定性(stability)研究研究o 藥物穩(wěn)定性是研究藥物經(jīng)一定時(shí)間后質(zhì)量變化情況，包括化學(xué)、物理及微生物方面的變化。o 穩(wěn)定性研究的目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。o 新藥申請(qǐng)臨床批件時(shí)要提供穩(wěn)定性研究資料。63一類特制 (1)時(shí)間：在申報(bào)臨床研究和臨床驗(yàn)證前結(jié)束。 (2

49、)樣品：13批 該樣品質(zhì)量應(yīng)和臨床研究、臨床驗(yàn)證用的樣品一致；和制訂各項(xiàng)基礎(chǔ)研究(藥理、藥代、毒理)用的樣品一致；與制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究用的樣品一致；所用容器包裝應(yīng)該與進(jìn)行臨床研究、驗(yàn)證和上市的藥品一致。 (3)對(duì)研究方法的要求： 應(yīng)采用靈敏度高、專屬性好的方法，特別是對(duì)分解產(chǎn)物研究應(yīng)考慮采用色譜法，如薄層色譜法、高效液相色譜法，氣相色譜法等。1穩(wěn)定性研究的基本要求穩(wěn)定性研究的基本要求64一類特制 (1)影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)：考察空氣、光線、高溫、高濕對(duì)藥品的影響，其目的是研究藥品對(duì)空氣、光線、溫度、濕度的敏感程度，以此來研究藥品的保存條件保存條件 (2)加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)：將樣品放在溫度40、相對(duì)濕度為75的環(huán)境中進(jìn)行加速試驗(yàn)。加速試驗(yàn)的目的是在還未取得室溫或一般條件下長期保存的穩(wěn)定性考察前，保證藥品在臨床研究期間或中試生產(chǎn)期間的質(zhì)量。 (3)室溫留樣考察室溫留樣考察：應(yīng)將三批樣品放在室溫下保存，一般要求取到3年數(shù)據(jù)，目的是考察藥品使用期限藥品