臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)課件

1、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)2什么是臨床試驗(yàn)？什么是臨床試驗(yàn)？所有以人人為對象的研究均屬于臨床試驗(yàn)的范疇。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)3臨床試驗(yàn)的目的臨床試驗(yàn)的目的驗(yàn)證試驗(yàn)藥物、器械的安全性和有效性。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)4臨床試驗(yàn)必須做到：臨床試驗(yàn)必須做到：試驗(yàn)過程規(guī)范 結(jié)果科學(xué)可靠 符合倫理學(xué)要求世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)5臨床試驗(yàn)方案的臨床試驗(yàn)方案的重要性重要性臨床試驗(yàn)的主要文件實(shí)施gcp的重要環(huán)節(jié)倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)對藥品進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)的可靠保證臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)6臨床試驗(yàn)方案的臨床試

2、驗(yàn)方案的基本要求n方案應(yīng)由研究者（investigator）與申辦者（sponsor）在臨床試驗(yàn)開始前共同討論制定。n方案必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者及申辦者簽章并注明日期。n臨床試驗(yàn)方案必須報(bào)倫理委員會(huì)審批后方能實(shí)施。臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)7方案的主要內(nèi)容(gcp第四章 第十七條）（一）試驗(yàn)題目；（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址；（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分

3、組方法及設(shè)盲的水平； 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)8方案的主要內(nèi)容（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明；（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)9方案的主要內(nèi)容（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)

4、定參數(shù)的方法、觀察時(shí) 間、記錄與分析；（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)10方案的主要內(nèi)容（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)11方案的主要內(nèi)容（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)

5、定；（二十三）參考文獻(xiàn)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)12新藥臨床試驗(yàn)的分期n期臨床期臨床 耐受性與安全性n期臨床期臨床 有效劑量探索與安全性n期臨床期臨床 有效性與安全性評(píng)價(jià)n期臨床期臨床 安全性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)13 整個(gè)臨床試驗(yàn)中需考慮問題整個(gè)臨床試驗(yàn)中需考慮問題臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)14 觀察指標(biāo)是指能反映新藥療效或安全性的觀察項(xiàng)目。其中定量指標(biāo)是借助儀器等進(jìn)行測量來反映研究對象的客觀狀態(tài)或觀察結(jié)果，屬于客觀指標(biāo)。定性指標(biāo)是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來描述觀察結(jié)果，屬于主觀指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量(variable)，定量指標(biāo)稱為數(shù)值變量，定性指標(biāo)稱為分類變量。1觀

6、察指標(biāo)觀察指標(biāo)(end points)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)151 1、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)主要指標(biāo)又稱目標(biāo)指標(biāo)或終點(diǎn)指標(biāo),是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)，通常主要指標(biāo)只有一個(gè)，如果存在多個(gè)主要指標(biāo)時(shí)，應(yīng)該在設(shè)計(jì)方案中，考慮控制類錯(cuò)誤的方法。主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)必須在臨床試驗(yàn)前確定，并用于試驗(yàn)樣本含量的估計(jì)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)16 次要指標(biāo)次要指標(biāo)是指與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)，在試驗(yàn)方案中，也需明確定義，并對這些指標(biāo)在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用以及相對重

7、要性加以說明。次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的問題。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)172 2、復(fù)合指標(biāo)、復(fù)合指標(biāo) 當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)。如臨床上采用的量表就是一種復(fù)合指標(biāo)。復(fù)合指標(biāo)被用作主要指標(biāo)時(shí)，組成這個(gè)復(fù)合指標(biāo)的單個(gè)指標(biāo)如果有臨床意義，也可以同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行分析。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)183 3、全局評(píng)價(jià)指標(biāo)、全局評(píng)價(jià)指標(biāo)全局評(píng)價(jià)指標(biāo)是將客觀指標(biāo)和研究者對受試者療效的總印象有機(jī)結(jié)合的綜合指標(biāo)，它通常是有序等級(jí)指標(biāo)。用全局評(píng)價(jià)指標(biāo)來評(píng)價(jià)某個(gè)治療的總體有效性或安全性，一般都有一定的主觀成份。如果必須將其定義為主要指

8、標(biāo)時(shí)，應(yīng)在試驗(yàn)方案中有明確判斷等級(jí)的依據(jù)和理由。全局評(píng)價(jià)指標(biāo)中的客觀指標(biāo)一般應(yīng)該同時(shí)單獨(dú)作為主要指標(biāo)進(jìn)行分析。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)19 替代指標(biāo)是指在直接測定臨床效果不可能時(shí)，用于間接反映臨床效果的觀察指標(biāo)。替代指標(biāo)所提供的用于臨床效果評(píng)價(jià)的證據(jù)的強(qiáng)度取決于：1）替代指標(biāo)與試驗(yàn)?zāi)康慕M生物學(xué)上相關(guān)性的大?。?）替代指標(biāo)對臨床結(jié)果預(yù)后判斷價(jià)值的流行病學(xué)證據(jù)；3）從臨床試驗(yàn)中獲得的藥物對替代指標(biāo)的影響程度與對臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)。4 4、替代指標(biāo)、替代指標(biāo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)20 根據(jù)臨床評(píng)價(jià)的需要，有時(shí)需將測量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為二分類或多分類的分類指標(biāo)，如根據(jù)一個(gè)測量指標(biāo)改變程度

9、等于或超過某一數(shù)值時(shí)作為分類的定義。分類指標(biāo)的定義應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定。由測量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)通常會(huì)喪失部分信息，由此導(dǎo)致檢驗(yàn)效能的降低應(yīng)當(dāng)在估計(jì)樣本大小時(shí)加以考慮。5 5、測量指標(biāo)轉(zhuǎn)化的分類指標(biāo)、測量指標(biāo)轉(zhuǎn)化的分類指標(biāo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)21 隨機(jī)化(randomization)是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素，不論是已知或未知的，分布趨于相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，隨機(jī)化有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)因處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的可能偏倚。偏倚的控制偏倚的控制-隨機(jī)化（隨機(jī)化

10、（1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)22偏倚的控制偏倚的控制-隨機(jī)化（隨機(jī)化（2） 臨床試驗(yàn)中可采用分層 (stratified)、分段(block)隨機(jī)化方法。分層隨機(jī)化有助于保持層內(nèi)的均衡性(balance)，特別在多中心臨床試驗(yàn)中，中心就是一個(gè)分層因素，另外當(dāng)某些因素，如疾病的病情對療效有影響時(shí)，也應(yīng)按主要影響因素分層。分段隨機(jī)化有助于減少季節(jié)、氣溫及疾病流行波動(dòng)等因素對療效的影響。每段的長度(block size) 不宜太長或太短，視臨床試驗(yàn)的療程長短而定，否則不能達(dá)到隨機(jī)化分組的目的。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)23偏倚的控制偏倚的控制-隨機(jī)化（隨機(jī)化（3）n 當(dāng)樣本大小、分層因素及分段

11、長度決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，臨床試驗(yàn)的隨機(jī)表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗(yàn)中為處理順序）的序列表。隨機(jī)表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、分層、分段長度決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。申辦者應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)表對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行編碼，經(jīng)過編碼后的藥品已達(dá)到了處理的隨機(jī)分配要求，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥品編號(hào)的先后順序入組，不得隨意變動(dòng)。否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)24偏倚的控制偏倚的控制-盲法（盲法（1） 盲法(blind method)是為了控制在臨床試驗(yàn)的過程中以及對結(jié)果進(jìn)

12、行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無意的偏倚，這些偏倚可能來自于對治療的了解而對篩選和安排受試者、照顧受試者、受試者對治療的態(tài)度、對終點(diǎn)(end point)的評(píng)價(jià)、對脫落(drop out)的處理，在分析中剔除數(shù)據(jù)等等的影響。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)25隨機(jī)盲法臨床試驗(yàn)的要求隨機(jī)盲法臨床試驗(yàn)的要求 臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)。如果雙盲不可行，則應(yīng)考慮單盲試驗(yàn)。在有些情況下，只有非盲試驗(yàn)才可行或符合倫理。采用單盲或非盲試驗(yàn)均應(yīng)制訂相應(yīng)控制試驗(yàn)偏倚的措施，使已知的偏倚來源達(dá)到最小。例如，主要變量應(yīng)盡可能客觀，采用信封隨機(jī)法入

13、選受試者，參與療效與安全性評(píng)判的研究者在試驗(yàn)過程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過其它方法使偏倚達(dá)到最小的措施，均應(yīng)在試驗(yàn)方案中說明。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)26試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)27v 平行組設(shè)計(jì) (parallel group design)v 交叉設(shè)計(jì)(crossover design)v 析因設(shè)計(jì) (factorial design)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)28平行組設(shè)計(jì)n最常用的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。n可為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對照組n試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組n對照藥的選擇應(yīng)符合設(shè)計(jì)

14、方案的要求n陽性對照一般采用按所選適應(yīng)癥的當(dāng)前公認(rèn)的有效藥物。n陰性對照一般采用安慰劑，但必須符合倫理學(xué)要求。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)29平行組對照設(shè)計(jì)分析思路 試驗(yàn)組：療前試驗(yàn)組：療前 療后療后 = 差值差值 同質(zhì)性比較同質(zhì)性比較 組間比較組間比較 對照組：療前對照組：療前 療后療后 = 差值差值臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)30交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)是按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序，在各個(gè)時(shí)期對受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較設(shè)計(jì)思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法，可以控制個(gè)體間的差異，同時(shí)減少受試者人數(shù)。 最簡單的交叉設(shè)計(jì)是 22 形式，對每個(gè)受試者安排兩

15、個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種試驗(yàn)用藥品，而第一階段接受何種試驗(yàn)用藥品是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗(yàn)用藥品。每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過程，即準(zhǔn)備階段、第一試驗(yàn)階段、洗脫期和第二試驗(yàn)階段。在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種試驗(yàn)用藥品的療效和安全性。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)3122交叉設(shè)計(jì)示意準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) 處理a (wash out) 處理b準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) 處理b (wash out) 處理a 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)3222交叉設(shè)計(jì)例鹽酸托烷司瓊是1992年是由諾華公司上市的5-ht3受體拮抗劑。用于

16、緩解化療所致的惡心和嘔吐。某制藥公司生產(chǎn)了國產(chǎn)的鹽酸托烷司瓊。采用雙盲雙模擬隨機(jī)交叉對照設(shè)計(jì)。受試對象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。兩個(gè)序列：國產(chǎn)進(jìn)口 進(jìn)口國產(chǎn)于化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)33 每個(gè)試驗(yàn)階段的處理對后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免延滯效應(yīng)，資料分析時(shí)需檢測是否有延滯效應(yīng)存在。因此，每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除其延滯效應(yīng)。 交叉設(shè)計(jì)常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效，如生物等效性(bioequivalence)或臨床等效性(clinical equivale

17、nce)試驗(yàn)。交叉設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免受試者的失訪(lost of follow up)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)34析因設(shè)計(jì)(factorial design)n是一種多因素的交叉分組試驗(yàn)，通過處理的不同組合，對兩個(gè)或多個(gè)處理同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。n作用n檢驗(yàn)藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)。n尋找藥物配伍的最佳組合。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)3522析因設(shè)計(jì)a因素b因素不用a藥用a藥不用b藥oa用b藥ba+b臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)36析因設(shè)計(jì)例n通過科學(xué)設(shè)計(jì)的雙盲雙模擬安慰劑和活性藥對照的臨床試驗(yàn)，初步明確xxx中藥對血脂的調(diào)節(jié)作用，并比較評(píng)估xxx中藥和辛伐他汀單獨(dú)或合并治療高脂血癥的療效，為

18、下一步多中心臨床研究的方案設(shè)計(jì)提供依據(jù)。n采用雙盲雙模擬、隨機(jī)平行對照析因設(shè)計(jì)n遵循降脂飲食控制后血漿tc或tg仍滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的患者。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)37析因設(shè)計(jì)例(續(xù))n患者入選后進(jìn)行4周飲食控制，在基線期末符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為四組：nxxx中藥模擬片，加舒降之模擬片 (o)n160mgxxx中藥，加舒降之模擬片 (a)n20mg舒降之，加xxx中藥模擬片 (b)n160mgxxx中藥，加20mg舒降之 (a+b)nxxx中藥每日三次，舒降之每日一次。治療時(shí)間為12周。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)38各試驗(yàn)中心必須遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn)。各中心試驗(yàn)組和對照組病

19、例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同，以保證各中心齊同可比。 各中心的研究人員采用相同的試驗(yàn)方法，試驗(yàn)前對人員統(tǒng)一培訓(xùn)，試驗(yàn)過程要有監(jiān)控措施。當(dāng)主要變量可能受主觀影響時(shí)，必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn) 。多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)39當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測定等。在多中心臨床試驗(yàn)中，對主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)，可用cmh方法或混合效應(yīng)模型(mixed effect model)等。 在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的。當(dāng)中心數(shù)不多時(shí)，應(yīng)按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)很

20、多且每個(gè)中心的病例數(shù)不多時(shí)，可不按中心隨機(jī)。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)40 優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn) 等效性(equivalence)檢驗(yàn) 非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn)比較的類型比較的類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)41優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗(yàn)藥與陽性對照藥在治療上相當(dāng)。 非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。三種試驗(yàn)的檢驗(yàn)?zāi)康呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)42陽性對

21、照藥非劣效/等效性試驗(yàn)的要求n陽性對照藥的選擇要慎重。所選陽性對照藥，需是已被國家批準(zhǔn)上市、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽性對照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對照藥原有的用法與用量不得任意改動(dòng)。n進(jìn)行等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值(上限和下限)或非劣效界值(下限)，這個(gè)界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認(rèn)可， 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)43非劣效/等效性試驗(yàn)界值非劣效非劣效等效等效s- -tnoninferiors- -equiva

22、lentts+ss臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)44樣本含量的確定與以下因素有關(guān)： 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型； 主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)； 臨床上認(rèn)為有意義的差值； 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、型和型錯(cuò)誤等。樣本含量樣本含量臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)45假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤 無效假設(shè)無效假設(shè)ho: t - c = = 0 試驗(yàn)藥與對照藥不存在差異試驗(yàn)藥與對照藥不存在差異備擇假設(shè)備擇假設(shè)h1: t - c = 0 試驗(yàn)藥與對照藥存在差異試驗(yàn)藥與對照藥存在差異臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)46假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤推論結(jié)果推論結(jié)果 拒絕拒絕不拒絕不拒絕假設(shè)假設(shè)ho: t -c =0 功效功效 1 - 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及

23、管理規(guī)范大學(xué)47確定樣本例數(shù)的參數(shù)n (有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義) 水平一般規(guī)定為 0.05n 一般規(guī)定為 0.20 或檢驗(yàn)功效 = 1- 0.80n p 0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 即犯第 i 類錯(cuò)誤() 的可能性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)48sfda要求的最小例數(shù)n 期臨床 18-24例n期臨床 試驗(yàn)組與對照組各100例n期臨床 試驗(yàn)組300例、對照組100例n期臨床 試驗(yàn)組4000例臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)49樣本含量估計(jì)樣本含量估計(jì)example 療效相等療效相等被預(yù)先定義為伏立康唑與兩被預(yù)先定義為伏立康唑與兩性霉素性霉素b脂質(zhì)體治療成功率的差異脂質(zhì)體治療成功率的差異不超過不超過10個(gè)百分個(gè)百分點(diǎn)點(diǎn)

24、。假設(shè)治療的。假設(shè)治療的成功率為成功率為50%，則每個(gè)治療組中能，則每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到393例（總共例（總共786例），這樣才能在例），這樣才能在雙側(cè)顯著性水平為雙側(cè)顯著性水平為5%、檢驗(yàn)效檢驗(yàn)效能為能為80%的情況下的情況下證明證明兩組療效相等。兩組療效相等。因此，伏立因此，伏立康唑有效率差異的康唑有效率差異的95%可信區(qū)間在兩個(gè)方向上都必可信區(qū)間在兩個(gè)方向上都必須在須在10個(gè)百分點(diǎn)以內(nèi)，才能視為療效不次于兩性霉個(gè)百分點(diǎn)以內(nèi)，才能視為療效不次于兩性霉素素b脂質(zhì)體。脂質(zhì)體。假設(shè)因調(diào)整意向治療人群而丟失病例達(dá)假設(shè)因調(diào)整意向治療人群而丟失病例達(dá)10%，則需，則需要納入病人的總樣本量為要納入病人的總樣本量為866例。例。等效性試驗(yàn)=0.05=0.20 =0.10=0.50n=393.4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)50ii、iii期臨床研究的銜接臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及管理規(guī)范大學(xué)51“藥品注冊管理辦法”規(guī)定(第二十五條)nii期臨床試驗(yàn)：治療作用摸索階段。其目的是摸索藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為iii期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。n iii期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對預(yù)期適應(yīng)癥患者的治療作