環(huán)境監(jiān)控2-新版GMP

1、LOGO環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測問題問題1、環(huán)境監(jiān)測需要關(guān)注哪些方面？2、無菌制劑的B+A的區(qū)域，浮游菌和沉降菌都要做么？3、沉降菌、浮游菌動態(tài)監(jiān)測如何開展（取樣點、取樣時間、取樣位置）？4、動態(tài)測試時，沉降碟放在地面上，作為QA怎么認為？5、懸浮粒子監(jiān)測中，等動力學取樣的概念？如何確認？6、如何開展A級區(qū)單向流的確認？內(nèi)內(nèi) 容容潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析和質(zhì)量回顧趨勢分析和質(zhì)量回顧環(huán)境監(jiān)測結(jié)果超標案例分析環(huán)境監(jiān)測結(jié)果超標案例分析一、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測一、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測潔凈區(qū)潔凈級別及標準潔凈區(qū)潔凈級別及標準潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)測儀器、設(shè)

2、備、培養(yǎng)基環(huán)境監(jiān)測儀器、設(shè)備、培養(yǎng)基1、潔凈級別及標準、潔凈級別及標準-懸浮粒子懸浮粒子注：注：1、摘自附錄1無菌藥品第九條，測試方法可參照ISO14644-1潔凈間以及相關(guān)環(huán)境控制第1部分：空氣潔凈度級別2、A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以 5.0m的懸浮粒子為限度標準 ；B潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO5，同時包括兩種粒徑的懸浮粒子；C級潔凈區(qū)（靜、動態(tài)），懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8；D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）懸浮粒子的級別為ISO8。潔凈度潔凈度級別級別懸浮粒子最大允許數(shù)懸浮粒子最大允許數(shù)/米米3 靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài) 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA（

3、1）3 520203 52020B3 52029 352 0002 900 C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定1、潔凈級別及標準、潔凈級別及標準-微生物微生物注：注：1、A區(qū)的微生物限度，對于B+A時可以完全執(zhí)行；但對于C+A時，需要適當考慮，因為不是無菌區(qū)，所有物料、器具等是非無菌狀態(tài)，所以接觸蝶、5指手套等微生物難以連續(xù)符合要求，需要靈活處理。2、單個沉降碟的暴露時間可少于4小時，同一位置使用多個沉降碟連續(xù)監(jiān)測并累積計數(shù)。級別級別浮游菌浮游菌CFU/m3沉降碟沉降碟（ 90mm）CFU/4小時小時接觸碟接觸

4、碟（ 55mm）CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D20010050需要關(guān)注的技術(shù)標準需要關(guān)注的技術(shù)標準-ISO14644-1潔凈間以及相關(guān)環(huán)境控制第潔凈間以及相關(guān)環(huán)境控制第1部分：空氣潔凈度級別部分：空氣潔凈度級別-ISO14698-1潔凈間以及相關(guān)環(huán)境控制第潔凈間以及相關(guān)環(huán)境控制第1部分：微生物控制部分：微生物控制-醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 GB50457-2008-潔凈室施工及驗收規(guī)范潔凈室施工及驗收規(guī)范 GB50591-2010-醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的測試方法醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒

5、子、浮游菌、沉降菌的測試方法 GB/T 16292/3/4-2010注：注： GB/T 16292/3/4-2010 是參考是參考ISO14644-1、 ISO14698-1、JGJ71-1990潔凈室施工及驗收規(guī)范潔凈室施工及驗收規(guī)范而制定的而制定的2、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測-懸浮粒子懸浮粒子A級區(qū)確認時的采樣量不少于級區(qū)確認時的采樣量不少于1m3 3采用等動力學的取樣頭采用等動力學的取樣頭*-A級：涵蓋級：涵蓋關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝；監(jiān)測頻率、取樣量，及時發(fā)現(xiàn)人為組裝；監(jiān)測頻率、取樣量，及時發(fā)現(xiàn)人為 干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞干預、偶發(fā)事件

6、及任何系統(tǒng)的破壞-B-B級：類似于級：類似于A A級區(qū)，采樣頻率、采樣量級區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整可以調(diào)整- C C級區(qū)：質(zhì)量風險管理原則確定級區(qū)：質(zhì)量風險管理原則確定- D D級區(qū)：一般不作要求，級區(qū)：一般不作要求，（必要時）（必要時）- 自凈時間自凈時間：15-2015-20分鐘，靜態(tài)分鐘，靜態(tài)（指導值）（指導值）懸浮粒子懸浮粒子的要求的要求A級區(qū)級區(qū)級別確認級別確認A/B級級動態(tài)監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測幾點說明幾點說明何為等動力學采樣何為等動力學采樣等動力學采樣頭又稱等動力(學)采樣。一種采集流動介質(zhì)中樣品的采樣方法。采集氣流中的懸浮顆粒物或流動水中的水樣時，為使所采集的樣品有代表性，必須使進入

7、采樣器的氣流或水流速度與采樣點附近的氣流或水流的速度相同。這樣才能使采集到的懸浮顆粒物濃度或水樣中的組分與實際氣流或水流中的完全一致。常用于采集煙道氣中懸浮顆粒物(塵粒)和流動水體中的水樣。在無菌檢查附錄中明確顯示只有在單向流系統(tǒng)中才會采用等動力學采樣頭，大家知道在懸浮粒子計數(shù)器在進行采集的過程中，是通過氣泵抽氣并進行檢測，不同儀器有自身單位時間內(nèi)的采樣量。為保證在進行采樣過程中不造成單向流系統(tǒng)的流型發(fā)生紊亂，所以采用等動力學采樣頭。如果計算一個采樣頭是不是等動力學采樣頭的計算方法如下：懸浮粒子計數(shù)器單位時間的抽氣量： V（ml/min）單向流的風速：45cm/s(0.45m/s)v=3.14

8、*R0.5*60*45計算等動力學采樣頭的半徑。如果儀器的每分鐘的采樣量為28.3L等動力學采樣頭半徑約為1.8cm。固定在線監(jiān)測固定在線監(jiān)測-等動力取樣頭示例等動力取樣頭示例A級區(qū)級別確認級區(qū)級別確認-懸浮粒子示例懸浮粒子示例取樣量取樣量取樣點取樣點位置位置取樣點數(shù)取樣點數(shù)ISO14644-1 B.4.2 節(jié)有明確的采樣量的計算公式：采樣量（升）=(20/級別中最大粒子限度）1000A級采樣量= (20/20)1000 = 1 米3從上式中可見，級別要求越低，取樣量就越小均勻分布：詳見均勻分布：詳見GB/T16292-2010附錄A 高度：高度：80cm-150cm*取樣點數(shù)： B.1.1公

9、式NL = A ，A為潔凈區(qū)面積，例如10米5米的區(qū)域，取樣點應為7*（取整）GB/T16292-2010 最少采樣點數(shù)目表最少采樣點數(shù)目表*取樣量取樣量取樣點數(shù)取樣點數(shù)取樣點取樣點位置位置注意：取樣量、取樣點數(shù)僅指在潔凈級別確認時采用注意：取樣量、取樣點數(shù)僅指在潔凈級別確認時采用懸浮粒子采樣點數(shù)目及布置懸浮粒子采樣點數(shù)目及布置力求均勻，力求均勻，避免采樣點避免采樣點在某局部區(qū)域過于集中在某局部區(qū)域過于集中,某局部區(qū)域過于稀疏某局部區(qū)域過于稀疏布置布置同上同上靜態(tài)測試靜態(tài)測試動態(tài)測試動態(tài)測試采樣點數(shù)目不得少于采樣點數(shù)目不得少于最少采樣點數(shù)目最少采樣點數(shù)目應根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及應根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝

10、關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置數(shù)目數(shù)目最少采樣點數(shù)目表最少采樣點數(shù)目表面積面積m2潔凈度級別潔凈度級別10010000100000300000102322210204222204082224010016422注：注：1、大于、大于100 m2的潔凈區(qū)功能間不再列出，很少見。的潔凈區(qū)功能間不再列出，很少見。 2、對于、對于100級的單向流潔凈室（區(qū)），包括級的單向流潔凈室（區(qū)），包括100級潔凈工作臺，面積級潔凈工作臺，面積指的是送風口表面積；對于指的是送風口表面積；對于10000級以上的非單向流潔凈室（區(qū)），面積級以上的非單向流潔凈室（區(qū)），面積指的是房間面積。指的是房間面積。 3、A/B級

11、參照上述級參照上述100級，級，C級參照級參照10000級，級，D級參照級參照100000級。級。 懸浮粒子采樣點布置規(guī)則懸浮粒子采樣點布置規(guī)則1、平面采樣點布置圖、平面采樣點布置圖:懸浮粒子采樣點布置規(guī)則懸浮粒子采樣點布置規(guī)則2、單向流區(qū)域、單向流區(qū)域:潔凈工作臺或局部空氣凈化設(shè)施的采樣點宜布置潔凈工作臺或局部空氣凈化設(shè)施的采樣點宜布置在正對氣流方向的工作面上，氣流形式可參考圖在正對氣流方向的工作面上，氣流形式可參考圖2.1、2.2。圖圖2.1 水平單向流氣流形式水平單向流氣流形式圖圖2.2 垂直單向流氣流形式垂直單向流氣流形式懸浮粒子采樣點次數(shù)限定懸浮粒子采樣點次數(shù)限定GB/T16292-

12、2010 5.4.2描述：描述：對任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。懸浮粒子數(shù)的檢查懸浮粒子數(shù)的檢查SOP常規(guī)做法：常規(guī)做法：一個房間只有一個房間只有2個取樣點，每個取樣點取樣個取樣點，每個取樣點取樣3次；一個次；一個房間取樣點超過房間取樣點超過2個的，每個取樣點取樣個的，每個取樣點取樣2次。次。2、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測-微生物微生物沉降菌沉降菌法法-被動法被動法定量空氣浮游菌采樣法定量空氣浮游菌采樣法-主動法主動法表面取樣法（如棉簽擦拭法和接表面取樣法（如棉簽

13、擦拭法和接觸碟法）觸碟法）表面取樣法（接觸碟法）表面取樣法（接觸碟法）微生物微生物監(jiān)測方法監(jiān)測方法浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌環(huán)境表面環(huán)境表面人員人員1、平面采樣點布置圖、平面采樣點布置圖:2、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. 空氣沉降菌、浮游菌監(jiān)測空氣沉降菌、浮游菌監(jiān)測沉降菌法沉降菌法-被動法被動法 單個沉降碟在空氣中的暴露時間單個沉降碟在空氣中的暴露時間4小時小時* 只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)只能給

14、出定性和半定量的數(shù)據(jù) 應結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對沉降碟的結(jié)果進行評價應結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對沉降碟的結(jié)果進行評價定量空氣浮游菌采樣法定量空氣浮游菌采樣法-主動法主動法 撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀 應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性）應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性） 儀器應經(jīng)過校驗儀器應經(jīng)過校驗2、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. 環(huán)境表面監(jiān)

15、測：環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法表面取樣法 接觸蝶法：適用于平整表面接觸蝶法：適用于平整表面l取樣面積取樣面積25cm25cm2 2 l培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣 l培養(yǎng)基中應含有中和劑培養(yǎng)基中應含有中和劑/ /保護劑保護劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面l取樣面積取樣面積25cm2 25cm2 l定性或定量定性或定量表面樣應在無菌操作結(jié)束時取表面樣應在無菌操作結(jié)束時取l以最大限度地降低無菌制造過程中關(guān)鍵表面污染的風險以最大限度地降低無菌制造過程中關(guān)鍵表面污染的風險2、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測-微生物微生物Them

16、eGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. 人員監(jiān)測人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）表面取樣法（接觸碟法），取樣時間一般為：，取樣時間一般為：l工作結(jié)束，離開潔凈區(qū)前取樣工作結(jié)束，離開潔凈區(qū)前取樣l處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）l生產(chǎn)過程中隨時監(jiān)測生產(chǎn)過程中隨時監(jiān)測特別注意：特別注意：l不得在剛消毒過后取樣不得在剛消毒過后取樣2、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測-微生物微生物ThemeGallery is a

17、Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.無菌區(qū)人員更衣無菌區(qū)人員更衣確認和監(jiān)測圖例確認和監(jiān)測圖例每個手套(5只手指) 胸口處衣帽結(jié)合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處 前臂2、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測、潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.無菌區(qū)人員監(jiān)測無菌區(qū)人員監(jiān)測合格標準合格標準其它事項其它事項每個受訓者必須經(jīng)過每個受訓者必須

18、經(jīng)過3次更衣試驗確認合格后才能進入無菌操作區(qū)。次更衣試驗確認合格后才能進入無菌操作區(qū)。 資格確認合格的操作員工每年需重復一次更衣試驗。資格確認合格的操作員工每年需重復一次更衣試驗。 當有已確認合格的人員有違反更衣程序趨向時，須重復當有已確認合格的人員有違反更衣程序趨向時，須重復l3次更衣試驗。次更衣試驗。連續(xù)連續(xù)3次監(jiān)測不合格人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓和進行更衣驗證。次監(jiān)測不合格人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓和進行更衣驗證。在連續(xù)在連續(xù)10次監(jiān)測中，如有次監(jiān)測中，如有4次不合格的人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓和進行次不合格的人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓和進行更衣驗證。更衣驗證。采樣點采樣

19、點參考標準參考標準（CFU皿）皿）采樣點采樣點參考標準參考標準（CFU皿）皿）手套手套3口罩口罩10胸口胸口5前額前額5前臂前臂5靴子靴子褲子接合處褲子接合處5浮游菌測試需要注意的問題浮游菌測試需要注意的問題最少采樣量潔凈度別采樣量L/次100級 100010000級 500100000級 100300000級 1001、最少采樣量、最少采樣量-GB/T16293-2010 5.4.2最少采樣量最少采樣量-A/B/C/D級參照，供參考級參照，供參考最少采樣量潔凈度別采樣量L/次A級 1000B級 1000C級 500D級 100浮游菌測試需要注意的問題浮游菌測試需要注意的問題2、培養(yǎng)基選擇、培

20、養(yǎng)基選擇-GB/T16293-2010 4.7 大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）或沙氏培養(yǎng)基（）或沙氏培養(yǎng)基（SDA）或）或其他其他用戶認可并經(jīng)驗證了的培養(yǎng)基用戶認可并經(jīng)驗證了的培養(yǎng)基*3、培養(yǎng)、培養(yǎng)-GB/T16293-2010 4.10 （1）培養(yǎng)皿倒置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)）培養(yǎng)皿倒置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)（2）采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）配制的培養(yǎng)皿采樣）配制的培養(yǎng)皿采樣后，在后，在3035培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于d；采用沙氏培養(yǎng)基；采用沙氏培養(yǎng)基（SDA）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在2025培養(yǎng)箱中培養(yǎng)

21、，時培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于間不少于5d。*Good Question與2010版藥典微生物限度中的培養(yǎng)方法為何不一樣，比如霉菌、酵母菌培養(yǎng)溫度、細菌的培養(yǎng)時間。浮游菌測試需要注意的問題浮游菌測試需要注意的問題4、采樣點布置、采樣點布置（1）浮游菌的采樣點位置可參照）浮游菌的采樣點位置可參照GB/T16292-2010 （2）采樣點離地面）采樣點離地面0.8m1.5m左右（略高于工作面）。左右（略高于工作面）。 （3）送風口采樣點位置離開送風面）送風口采樣點位置離開送風面30cm左右。左右。 （4）采樣點布置應力求均勻，避免采樣點在某局部區(qū)域過于稀疏，）采樣點布置應力求均勻，避免采樣點在某局部

22、區(qū)域過于稀疏，應根據(jù)具體車間的平面圖、房間面積、關(guān)鍵操作點，來確定采樣點位置。應根據(jù)具體車間的平面圖、房間面積、關(guān)鍵操作點，來確定采樣點位置。 （5）采樣點編號管理，同一房間內(nèi)不同潔凈級別（無菌灌裝區(qū)采樣點編號管理，同一房間內(nèi)不同潔凈級別（無菌灌裝區(qū)B+A區(qū)域）編號不得重復。區(qū)域）編號不得重復。比如采用比如采用FY +房間號房間號-兩位數(shù)進行編號，質(zhì)兩位數(shù)進行編號，質(zhì)量檢測中心量檢測中心313-01-039房間需要取兩個點：房間需要取兩個點：FY313-01-039-01、FY 313-01-039-02。浮游菌測試浮游菌測試SOP沉降菌測試需要注意的問題沉降菌測試需要注意的問題潔凈度別最少培

23、養(yǎng)皿數(shù)（ 90mm）100級 1410000級 2100000級 2300000級 21、最少培養(yǎng)皿數(shù)、最少培養(yǎng)皿數(shù)-GB/T16294-2010 5.4.2在滿足最少采樣點數(shù)目的同時，還宜滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)在滿足最少采樣點數(shù)目的同時，還宜滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)最少采樣量最少采樣量-A/B/C/D級參照，供參考級參照，供參考潔凈度別最少培養(yǎng)皿數(shù)（ 90mm）A級 14B級 14C級 2D級 2沉降菌測試需要注意的問題沉降菌測試需要注意的問題2 2、測試時間、測試時間-GB/T16294-2010 4.4.3-GB/T16294-2010 4.4.3要求：靜態(tài)測試時，培養(yǎng)皿暴露時間為30min以上；動態(tài)

24、測試時，培養(yǎng)皿暴露時間不大于4h。 理解：動態(tài)測試時, 生產(chǎn)時間小于4h培養(yǎng)皿暴露時間以實際生產(chǎn)時間計，當生產(chǎn)時間大于4h培養(yǎng)皿暴露時間4h（最低標準）。動態(tài)測試時，則需記錄生產(chǎn)開始時間及測試時間。沉降菌監(jiān)測沉降菌監(jiān)測SOP3、環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)測方案關(guān)鍵項目關(guān)鍵項目懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物面微生物取樣計劃取樣計劃的影響因素的影響因素取樣點的選擇取樣點的選擇產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過程、設(shè)施產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過程、設(shè)施/ /工藝設(shè)計、工藝設(shè)計、生產(chǎn)批次、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)生產(chǎn)批次、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)等據(jù)等主要取決于潔凈室的設(shè)計和生產(chǎn)主要取決于潔凈室的設(shè)計

25、和生產(chǎn)要求要求 潔凈區(qū)應制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測潔凈區(qū)應制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測環(huán)境監(jiān)控整體要求環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測年度潔凈級別確認日常環(huán)境監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測靜態(tài)監(jiān)測無菌生產(chǎn)區(qū)A/B最終滅菌C級的主要功能間C級區(qū)域D級區(qū)域美國藥典微生物監(jiān)測頻率美國藥典微生物監(jiān)測頻率取樣區(qū)域取樣區(qū)域取樣頻率取樣頻率百級或更嚴百級或更嚴 Class 100 or better room designations1次次/班班毗鄰百級區(qū)如萬級毗鄰百級區(qū)如萬級 Supporting areas immediately adjacent to Class 100 (e.g.，

26、Class 10，000)1次次/班班其它輔助區(qū)域其它輔助區(qū)域10萬級萬級 Other support areas2次次/周周可能與產(chǎn)品可能與產(chǎn)品/容器接觸區(qū)域容器接觸區(qū)域 Potential product/container contact areas2次次/周周10萬級或以下萬級或以下 or lower Other support areas to aseptic processing areas but non-product contact1次次/周周參考：USP311116從表中可以看出，美國藥典中沒有明確B級，但有100級、1 萬級、10萬級甚至更低級別，劃分比較靈活，按需要而定

27、。環(huán)境監(jiān)測案例環(huán)境監(jiān)測案例-1監(jiān)控區(qū)監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控頻率監(jiān)控項目監(jiān)控項目最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液（C級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物灌封間（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物軋蓋間、洗塞間（C/A級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗區(qū)（D級區(qū)）兩周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物1.每月一次環(huán)境監(jiān)測案例環(huán)境監(jiān)測案例-2監(jiān)控區(qū)監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控頻率監(jiān)控項目監(jiān)控項目非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液（C/A級

28、區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物無菌灌封輔助區(qū)（C級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物無菌灌封間(B/A級區(qū))每班一次每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物1.每月一次環(huán)境監(jiān)測案例環(huán)境監(jiān)測案例-3監(jiān)控區(qū)監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控頻率監(jiān)控項目監(jiān)控項目取樣間(C/A級區(qū))每周一次每次取樣空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物微生物實驗室無菌實驗室(B/A級區(qū))每次實驗空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度檢查實驗室（C/A級區(qū)）每次實驗空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降

29、菌1表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效價測定室（D級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物1.每月一次監(jiān)控頻率監(jiān)控頻率 在規(guī)定的監(jiān)控頻率內(nèi)，應選取多個時間點在規(guī)定的監(jiān)控頻率內(nèi)，應選取多個時間點取樣，不應集中在某個時間點完成全部取樣。取樣，不應集中在某個時間點完成全部取樣。比如一個季度內(nèi)有比如一個季度內(nèi)有3 3個空調(diào)系統(tǒng)需要取樣，則個空調(diào)系統(tǒng)需要取樣，則這三個系統(tǒng)應分別在一月、二月和三月取樣。這三個系統(tǒng)應分別在一月、二月和三月取樣。潔凈區(qū)監(jiān)測的位置潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：取樣位置選擇時考慮因素：v 哪些部位的微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？哪些部位的

30、微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？v 在生產(chǎn)過程中，什么地點最容易長菌？在生產(chǎn)過程中，什么地點最容易長菌？v 哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難奏接觸或最難奏效的部位？效的部位？v 什么活動會導致污染的擴散？什么活動會導致污染的擴散？v 在某一部位的取樣操作，足以導致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染在某一部位的取樣操作，足以導致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產(chǎn)品？取樣只應在生產(chǎn)結(jié)尾換班時進行嗎？產(chǎn)品？取樣只應在生產(chǎn)結(jié)尾換班時進行嗎？潔凈區(qū)監(jiān)測的位置潔凈區(qū)監(jiān)測的位置應符合應符合“GB16292-2010” “GB16294-2010”的的要求要求基于風險的設(shè)計基

31、于風險的設(shè)計監(jiān)測點設(shè)置在潛在風險最大的位置監(jiān)測點設(shè)置在潛在風險最大的位置藥品藥品容器容器連接處連接處人流和物流經(jīng)過的地方人流和物流經(jīng)過的地方監(jiān)測點靠近監(jiān)測點靠近“工作高度工作高度”潔凈區(qū)監(jiān)測的位置潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)系統(tǒng)取樣點取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和接近敞開和/ /或者已灌裝的容器或者已灌裝的容器潔凈室空氣潔凈室空氣最接近工作區(qū)域最接近工作區(qū)域水水使用點使用點表面（廠房）表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子地面、門把手、墻、簾子表面（設(shè)備）表面（設(shè)備）灌裝線、灌裝線、 控制面板、供膠塞的料斗控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣壓縮空氣離開壓縮機最遠點離開壓縮機最遠點無菌檢查

32、系統(tǒng)無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口最接近真空源的接口灌裝線操作人員灌裝線操作人員至少要檢手指印至少要檢手指印 單向流（例如，單向流罩）單向流（例如，單向流罩）靠近活動最多的區(qū)域靠近活動最多的區(qū)域示例示例1 1潔凈區(qū)監(jiān)測的位置潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例2：無菌灌裝線v 取樣點應在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：l在灌裝針頭處l將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處l膠塞供料桶l(fā)無菌部件進行連接操作的部位l操作人員頻繁活動處（不影響生產(chǎn)過程不影響生產(chǎn)過程）v 靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置粒子在線監(jiān)測布置圖例粒子在線監(jiān)測布置圖例-1粒子在線監(jiān)測布置圖例粒子在線監(jiān)測布置圖例-2傳感器低于機器，采樣管伸入灌裝操作區(qū)內(nèi)灌裝后

33、凍干前監(jiān)測點位置：藥瓶是半封閉狀態(tài)（敞口）保證灌裝后，凍干前的環(huán)境區(qū)域是受控的。正確的取樣點位置：靠近傳送帶。浮游菌、沉降菌取樣點示例浮游菌、沉降菌取樣點示例v沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺面。左右，或操作臺面。v浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污染風險綜合考慮。染風險綜合考慮。潔凈區(qū)表面微生物取樣點潔凈區(qū)表面微生物取樣點v C C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對對C C級下的局部級下的局部A A級區(qū)取樣

34、宜在生產(chǎn)結(jié)束后進行，避免造成級區(qū)取樣宜在生產(chǎn)結(jié)束后進行，避免造成污染。污染。地面取樣墻面取樣灌裝機（A級）產(chǎn)品轉(zhuǎn)移（A級）潔凈區(qū)表面微生物取樣點潔凈區(qū)表面微生物取樣點v B B級區(qū)接觸碟取樣位置應能及時發(fā)現(xiàn)潛在污染風險，在受級區(qū)接觸碟取樣位置應能及時發(fā)現(xiàn)潛在污染風險，在受污染可能性較高的位置布點。污染可能性較高的位置布點。無菌分裝設(shè)備門進出B級區(qū)門把手儀器、設(shè)備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門把手4、環(huán)境監(jiān)測常用儀器、環(huán)境監(jiān)測常用儀器/設(shè)備設(shè)備/培養(yǎng)基培養(yǎng)基沉降菌/浮游菌監(jiān)測 直徑：90mm浮游菌監(jiān)測AirIDEAL 3P 100升/分懸浮粒子監(jiān)測PMSLasair28.3升/分 表面微生物監(jiān)測直徑：

35、55mm粒子在線監(jiān)測儀粒子在線監(jiān)測儀2500 模塊化控制器Modbus TCP/IP真空泵Airnet 5104-20MA信號HUB6180XIO 歐陸顯示器預制培養(yǎng)基預制培養(yǎng)基-特殊預制平板特殊預制平板v 適用于圓弧表面取樣適用于圓弧表面取樣v 外蓋帶鎖扣外蓋帶鎖扣表面帶有鎖扣，可以避免因取樣結(jié)束后表面帶有鎖扣，可以避免因取樣結(jié)束后平皿意外跌落等問題平皿意外跌落等問題具有一定具有一定 的韌性，可以進行適當彎曲，的韌性，可以進行適當彎曲， 適合不規(guī)則表面或圓弧取樣適合不規(guī)則表面或圓弧取樣預制培養(yǎng)基預制培養(yǎng)基-無菌擦拭棒無菌擦拭棒v使用前v擦拭后SCD培養(yǎng)基頸部保護套拭子使用方法：使用方法：1、

36、拔除下端保護套，、拔除下端保護套，取出拭子用取出拭子用 無菌液體無菌液體潤濕潤濕 2、擦拭取樣表面（一、擦拭取樣表面（一般為般為25cm2） 3、取樣結(jié)束后將拭子、取樣結(jié)束后將拭子放回保護套放回保護套 4、將擦拭棒頸部掰斷，、將擦拭棒頸部掰斷，上端上端SCD 培養(yǎng)基流入培養(yǎng)基流入保護套中并浸沒拭子保護套中并浸沒拭子5、將整個擦拭棒放入、將整個擦拭棒放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)培養(yǎng)箱培養(yǎng)SCD培養(yǎng)基預制培養(yǎng)基預制培養(yǎng)基-無菌試驗預制培養(yǎng)基無菌試驗預制培養(yǎng)基v 一般TGC配制后會有氧化層，中國藥典規(guī)定在無菌試驗前其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/5，培養(yǎng)結(jié)束后其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/2。*v 圖中

37、TGC培養(yǎng)基瓶中充入保護性氣體（抗氧化），有利于試驗結(jié)果的判斷。預制培養(yǎng)平板包裝預制培養(yǎng)平板包裝v無菌區(qū)使用預制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預制平板預制平板進入潔凈區(qū)預制平板進入潔凈區(qū)v預制平板進入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染去除最外層包裝 放入傳遞窗開啟紫外燈消毒外表面消毒處理預制平板脫包裝預制平板脫包裝v經(jīng)傳遞窗進入潔凈區(qū)的預制培養(yǎng)平板繼續(xù)脫去外面兩層包裝就可以使用。脫出第二層包裝脫出第三層包裝脫包裝后單個平板預制平板使用示意圖預制平板使用示意圖-1v接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取樣位置消毒 3，用無塵布清潔4，標明取樣點編號5，平板入無菌保管袋6，保

38、管袋密封待培養(yǎng)預制平板使用示意圖預制平板使用示意圖-2使用前噴酒精進行消毒，開啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無菌采樣托盤設(shè)置采樣量，啟動采樣采樣完成取出平板（有明顯凹坑）蓋上培養(yǎng)皿蓋，裝入無菌保管袋待培養(yǎng)未經(jīng)采樣空白平板二、趨勢分析和質(zhì)量回顧二、趨勢分析和質(zhì)量回顧警戒限和糾偏限的設(shè)定警戒限和糾偏限的設(shè)定趨勢分析趨勢分析質(zhì)量回顧質(zhì)量回顧1、警戒限和糾偏限的設(shè)定、警戒限和糾偏限的設(shè)定法定標準運行設(shè)定標準運行通常值管理設(shè)計目標糾偏限Action Level糾偏限Action Level警戒限Alert Level警戒限Alert Level警戒限和糾偏限的設(shè)定警戒限和糾偏限的設(shè)定應設(shè)定在

39、法定標應設(shè)定在法定標準值以下準值以下根據(jù)驗證數(shù)據(jù)；根據(jù)根據(jù)驗證數(shù)據(jù)；根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進行歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進行趨勢分析后制定趨勢分析后制定參考法規(guī)要求；根據(jù)參考法規(guī)要求；根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進行歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進行趨勢分析后制定趨勢分析后制定原則原則糾偏限糾偏限警戒限警戒限設(shè)定的基準值不只是用來判定合格與否，而且用于過程控制的設(shè)定值。設(shè)定的基準值不只是用來判定合格與否，而且用于過程控制的設(shè)定值。若監(jiān)測結(jié)果顯示超過基準值，根據(jù)各個基準值的定義采取相應的處理措施。若監(jiān)測結(jié)果顯示超過基準值，根據(jù)各個基準值的定義采取相應的處理措施。關(guān)鍵項目關(guān)鍵項目應年度趨勢分析，根據(jù)趨勢分析的結(jié)果制定警戒限和糾偏限。應年度

40、趨勢分析，根據(jù)趨勢分析的結(jié)果制定警戒限和糾偏限。警戒限和糾偏限的設(shè)定示例警戒限和糾偏限的設(shè)定示例示例示例1 1潔凈度級別潔凈度級別塵埃粒子數(shù)（塵埃粒子數(shù)（0.50.5 m m）浮游菌浮游菌警戒限警戒限 ( (m3 ) )糾偏限糾偏限 ( (m3 ) )警告限警告限 (cfu/(cfu/m3 ) )糾偏限糾偏限 (cfu/(cfu/m3 ) )A A1,7601,7603,5203,520 1 1B B1,7601,7603,5203,5205 5 1010C C176,000176,000352,000352,0005050 100100警戒限和糾偏限的設(shè)定示例警戒限和糾偏限的設(shè)定示例示例示例

41、2 2潔凈度級別表面微生物設(shè)備/器具 地面警戒限 (cfu/25cm2 )糾偏限 (cfu/25cm2 )警戒限 (cfu/25cm2 )糾偏限 (cfu/25cm2)A - 13 5B3 55 10C13 2515 302、趨勢分析、趨勢分析Title in here新版GMPTitle in hereEU GMPTitle in hereICH-Q10l確定分析目標確定分析目標l用警戒用警戒/糾偏值來確定監(jiān)測數(shù)據(jù)糾偏值來確定監(jiān)測數(shù)據(jù)l確認現(xiàn)行的警戒確認現(xiàn)行的警戒/糾偏限度及標糾偏限度及標準是否恰當準是否恰當l采取的采取的“糾偏措施糾偏措施”l定期報告來更新管理。定期報告來更新管理。l年度報

42、告中包括數(shù)據(jù)的總結(jié)和年度報告中包括數(shù)據(jù)的總結(jié)和對糾偏限度的回顧對糾偏限度的回顧數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)處理-趨勢分析趨勢分析3、質(zhì)量回顧、質(zhì)量回顧GMP要求，第十章要求，第十章 第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷

43、史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。進行自檢。.企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；認狀態(tài)；空調(diào)凈化系統(tǒng)質(zhì)量回顧示例空調(diào)凈化系統(tǒng)質(zhì)量回顧示例v凍干車間百級、萬級區(qū)懸浮粒子、沉降菌、浮游菌回顧示例v針對全年車間各區(qū)域百級層流、萬級潔凈區(qū)沉降菌、浮游菌、塵埃粒子（0.5m、5m）進行分析，數(shù)據(jù)均在警戒限以內(nèi)，表明車間空調(diào)系統(tǒng)處理受控狀態(tài)，能充分滿足產(chǎn)品生產(chǎn)的

44、需要。v以百級區(qū)為例以百級區(qū)為例空調(diào)凈化系統(tǒng)質(zhì)量回顧示例空調(diào)凈化系統(tǒng)質(zhì)量回顧示例軋 蓋 層 流 罩 252C洗 烘 衣 層 流 罩 258C配 液 層 流 罩 224C灌 裝 層 流 罩 272C存 放 層 流 罩 271C百 級 層 流 車 2723 5 0 03 0 0 02 0 0 0房房 間間 名名 稱稱塵塵埃埃粒粒子子0 0. .5 5m m凍凍 干干 粉粉 針針 局局 部部 百百 級級 房房 間間 塵塵 埃埃 粒粒 子子 0 0 . . 5 5 m m 的的 箱箱 線線 圖圖空調(diào)凈化系統(tǒng)質(zhì)量回顧示例空調(diào)凈化系統(tǒng)質(zhì)量回顧示例軋 蓋 層 流 罩 2 5 2C洗 烘 衣 層 流 罩 2 5 8 C配 液 層 流 罩 2 2 4 C灌 裝 層 流 罩 2 7 2 C存 放 層 流 罩 2 7 1 C百 級 層 流 車 2 7 21 41 21 0864