肝硬化與小腸細(xì)菌過度生長

1、肝硬化與小腸細(xì)菌過度生長【關(guān)鍵詞】 肝硬化 小腸細(xì)菌肝硬化患者由于胃腸道瘀血、膽汁酸和胃酸的相對(duì)缺乏、腸道運(yùn)動(dòng)障礙等因素，可導(dǎo)致腸腔需氧菌增多,結(jié)腸的細(xì)菌移行至空腸和十二指腸，引起小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth SIBO）。以空腸或十二指腸液細(xì)菌培養(yǎng)，菌落數(shù)成人105/ml,小兒104/ml為標(biāo)準(zhǔn)1。繼而引起小腸吸收功能障礙，營養(yǎng)不良，增加內(nèi)源性感染（即菌群從腸道粘膜侵入機(jī)體局部組織或附近體液,由此進(jìn)入血液和身體其他部位）和內(nèi)毒素血癥的機(jī)會(huì)。內(nèi)源性感染和內(nèi)毒素血癥又進(jìn)一步加重肝損害。作者對(duì)近年來有關(guān)肝硬化合并SIBO的研究作一綜述。

2、1 肝硬化合并SIBO的微生態(tài)變化人類腸道的微生物大部為類桿菌屬中的厭氧菌、大腸埃希菌及腸球菌，乳酸桿菌及類白喉?xiàng)U菌也很常見。從小腸到結(jié)腸，隨著腸道的下行細(xì)菌總數(shù)也增加2。腸道原籍菌群特別是厭氧菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有定植性和繁殖性，起生物屏障作用，可阻止外籍菌群在腸道內(nèi)的定植和繁殖。肝硬化患者結(jié)腸細(xì)菌可上移至小腸。環(huán)境中的金葡菌、白色念珠菌等可定植到小腸，醫(yī)院環(huán)境的一些條件致病菌如銅綠假單胞菌、產(chǎn)超廣譜酶(ESBL)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,及耐藥性葡萄球菌等也可定植到腸道粘膜3。Guarner等4觀察發(fā)生自發(fā)性腹膜炎的肝硬化實(shí)驗(yàn)鼠中，其盲腸段細(xì)菌過度生長，特別是需氧菌。Zhang5觀

3、察用CCl4誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型與正常大鼠，前者IBO的發(fā)生率高，正常大鼠無SIBO。王錦輝6、劉偉7分別用葡萄糖-氫、乳果糖-氫呼氣實(shí)驗(yàn)得出肝硬化伴SIBO的發(fā)生率為25.3%和34.4%。Shindo8用膽酸呼氣實(shí)驗(yàn)（14C標(biāo)記的甘氨膽酸口服，測呼出的14CO2總放射量）檢測出肝硬化患者存在SIBO，為25.9%，與空腸液細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果一致，大多數(shù)細(xì)菌為G-細(xì)菌，有分解膽汁酸的能力。梁后杰9等觀察到肝硬化患者細(xì)菌潛生體（cgc）和群集率顯著高于正常人，肝硬化患者的cgc具有傳代生長、活動(dòng)能力強(qiáng)和抗生素耐受力強(qiáng)的特點(diǎn)。肝功能越差，細(xì)菌cgc形成率越高。2 肝硬化發(fā)生SIBO的機(jī)制2.1 膽汁

4、酸缺乏肝臟分泌的結(jié)合型膽汁酸在小腸部位對(duì)由口腔、胃、回腸、盲腸來源的外籍菌有抑制作用,游離型膽汁酸在腸道內(nèi)通過調(diào)節(jié)pH值而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，間接影響小腸菌群。肝硬化患者由于膽汁酸排泄障礙、腸道內(nèi)膽汁酸被動(dòng)吸收增加，加上過多繁殖的細(xì)菌分解了結(jié)合型膽汁酸，加劇腸道內(nèi)結(jié)合型膽汁酸的缺乏，引起腸道內(nèi)細(xì)菌繁殖的惡性循環(huán)。2.2 腸道運(yùn)動(dòng)障礙Perez-Paramo10觀察到肝硬化伴腹水大鼠，其SIBO的發(fā)生與腸道傳輸功能障礙有關(guān)， 心得安治療能降低門脈壓，改善肝硬化實(shí)驗(yàn)鼠的腸道運(yùn)動(dòng)功能,降低SIBO和細(xì)菌移位（bacterial translocation BT）發(fā)生率。Sadik11研究了門脈高壓患者

5、的胃、小腸、結(jié)腸傳輸時(shí)間，發(fā)現(xiàn)男性患者的胃排空時(shí)間、小腸傳輸時(shí)間比正常人明顯延長，合并SIBO的門脈高壓患者小腸傳輸時(shí)間比無SIBO患者明顯延長，結(jié)腸傳輸時(shí)間(在健康人群和患者之間)無差別。人體腸道的蠕動(dòng)是小腸非免疫清除細(xì)菌的重要機(jī)制。肝硬化合并門脈高壓性腸病時(shí)，腸道黏膜的充血、水腫影響小腸周期性活動(dòng)，口-盲傳輸時(shí)間延長。胃腸道激素紊亂如血管活性腸肽水平增高影響胃排空，胰高血糖素升高可能影響小腸動(dòng)力12，小腸內(nèi)容物的滯留導(dǎo)致細(xì)菌過度繁殖。移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波的改變影響膽汁的分泌，膽汁酸的減少進(jìn)一步加劇細(xì)菌繁殖。2.3 機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)肝損害能引起小腸菌群紊亂13。Freestone等14

6、研究發(fā)現(xiàn),在兒茶酚胺存在情況下，人體小腸中的一些非致病大腸埃希桿菌分離群的生長明顯增加，兒茶酚胺不僅是神經(jīng)遞質(zhì),而且也能直接刺激大量致病菌的生長。肝炎重度活動(dòng)時(shí)炎癥因子對(duì)腸黏膜引起損傷，肝硬化并發(fā)出血甚至休克可引起腸黏膜缺血和再灌注損傷，均引起原籍菌損害。Li15觀察到慢性重度肝炎與輕度肝炎和正常人群相比，前者腸道雙歧桿菌數(shù)量明顯減少，腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量增加，腸道定植抗力下降。2.4 胃酸缺乏、抗生素的應(yīng)用Shindo8等觀察到肝硬化并SIBO的發(fā)生與胃液高pH值有相關(guān)性。Bauer16觀察到肝硬化SIBO患者與同時(shí)接受抑酸劑治療有很大關(guān)系。門脈高壓性胃病導(dǎo)致胃酸缺乏、高胃泌素血癥、胃

7、功能障礙，減弱殺菌作用。抗生素的濫用是腸道菌群紊亂最常見的原因，會(huì)導(dǎo)致大腸埃希菌的優(yōu)勢繁殖，腸道去污療法必須檢測腸道菌群的變化和使用乳酸桿菌。3 SIBO對(duì)機(jī)體的影響3.1 吸收障礙Romiti17發(fā)現(xiàn)伴門脈高壓的SIBO患者中，嚴(yán)重營養(yǎng)不良者多伴有吸收障礙、脂肪痢、維生素B12缺乏，及其他維生素、蛋白質(zhì)的缺乏。3.2 細(xì)菌移位和內(nèi)源性感染動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝硬化合并SIBO是引起細(xì)菌移位(BT)和感染的主要原因，并觀察到空腸絨毛變短、破壞，炎癥細(xì)胞浸潤增多，所有的BT均發(fā)生在有SIBO的動(dòng)物中4，5。Ramachandran18從細(xì)胞和亞細(xì)胞水平分析了腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)位和自發(fā)性腹膜炎的機(jī)理，觀察到肝硬化

8、實(shí)驗(yàn)鼠的機(jī)體抗氧化水平下降，腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和線粒體功能的改變。肝硬化患者發(fā)生內(nèi)源性感染主要是由于細(xì)菌移位的結(jié)果，這個(gè)過程基于：腸道細(xì)菌過度生長、免疫力低下和腸道通透性（permeability）的改變，腸道屏障的破壞主要是由于門脈高壓性腸病、毒性物質(zhì)的作用結(jié)果19。王忠堂等20提出促進(jìn)腸源性細(xì)菌移位的獨(dú)立因素是回腸損傷評(píng)分，而抑制其發(fā)生的獨(dú)立因素是雙歧桿菌量。肝硬化患者腸道細(xì)菌可通過淋巴系統(tǒng)或直接通過屏障作用減弱的腸壁進(jìn)入腹腔而導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎(SBP)，由于門-體側(cè)支循環(huán)開放,腸道細(xì)菌可逃避肝臟枯否細(xì)胞的吞噬作用而入血引起菌血癥甚至敗血癥,形成血源播散性SBP。3.3

9、內(nèi)毒素血癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)肝硬化伴SIBO大鼠的血清內(nèi)毒素水平顯著高于正常大鼠4。研究表明肝硬化患者血清內(nèi)毒素水平與SIBO相關(guān)性顯著16。內(nèi)毒素是存在于革蘭陰性（G-）細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)的脂多糖（LPS）,肝硬化患者伴IBO時(shí)細(xì)菌過度生長繁殖,內(nèi)毒素產(chǎn)生增加,肝病時(shí)腸黏膜通透性增加,內(nèi)毒素吸收亦增加,加之肝臟對(duì)內(nèi)毒素的清除功能減退，易發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素能產(chǎn)生直接的肝毒性作用，脂多糖(LPS)可與肝細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的非特異性成分結(jié)合引起肝細(xì)胞的跨膜信息紊亂，抑制肝毛細(xì)膽管膜上ATP酶的活性，引起膽汁排泄障礙。臨床上, G-細(xì)菌,尤其是大腸桿菌肝外感染常伴有黃疸。內(nèi)毒素的主要效應(yīng)細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)

10、,包括肝臟Kupffer細(xì)胞,由內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)、白介素（IL）（主要有IL-1和及IL-6）、花生四烯酸脂氧化酶產(chǎn)物如白三烯(LTs)及血小板活化因子(PAF)參與肝損害。對(duì)有肝炎活動(dòng)的肝硬化,內(nèi)毒素可形成第二次打擊,造成肝細(xì)胞大面積壞死。這些細(xì)胞因子通過NO、前列腺素（PGI-2）等因子進(jìn)一步介導(dǎo)高動(dòng)力循環(huán)和門脈高壓。王錦輝6發(fā)現(xiàn)肝硬化伴SIBO患者血漿內(nèi)毒素、IL2、IL6水平均增高。劉偉7等發(fā)現(xiàn)慢性肝病（包括肝硬化病例）伴SIBO患者，血漿內(nèi)毒素水平同步升高，并與血小板源生長因子（PDGF）、血清肝纖維化指標(biāo)呈正相關(guān)。4 預(yù)防和治療 一般認(rèn)為SIBO的治療應(yīng)包括雙

11、歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的使用1。用抗菌藥物如甲基磺胺嘧啶或諾氟沙星進(jìn)行腸道凈化或選擇性去污染治療是肝硬化患者減少SIBO的重要措施,尤其對(duì)于伴有腹水、肝性腦病、低蛋白血癥和胃腸道出血的患者很有必要21。Scarpignato22認(rèn)為利福西明（Rifaximin）能抑制胃腸道細(xì)菌過度生長，且副作用輕。Lorenzo-Zuniga23等觀察到給予膽汁酸治療的肝硬化大鼠, 膽汁分泌速度增加到正常水平, 回腸細(xì)菌總數(shù)降至正常水平, 細(xì)菌移位率和內(nèi)毒素血癥發(fā)生率下降。 Zhang5等觀察到西沙必利能加速肝硬化大鼠腸道運(yùn)轉(zhuǎn)。李凌24等認(rèn)為赤芍承氣湯(內(nèi)含生大黃等)能恢復(fù)重癥肝炎患者（包括肝硬化基礎(chǔ)上的慢

12、性重癥肝炎）小腸動(dòng)力,并增加膽汁酸的排泌?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Bondarenko VM,Lykova EA,Matsulevich TV,et al. Microecological aspects of small intestinal bacterial overgrowth syndrome. zh Mikrobiol Epdemiol Immunobiol，2006, 9(6):5763.2 李夢東,王宇明.實(shí)用傳染病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社.2004:109110.3賈輔忠. 肝硬化發(fā)熱的診斷與治療.中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2002，22（11）:645648.4 Guarner C, R

13、unyon BA, Young S , et al. Intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites.J Hepatol,1997,26(6):13721378.5 Zhang Sc,Wang W,Ren WY,et al. Effect of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhosis .World J astroenterol,2003,9(3):534

14、538.6 王錦輝，陳明湖.肝硬化患者小腸細(xì)菌過度生長與內(nèi)毒素血癥.中華內(nèi)科雜志，2002，41（7）：459461.7 劉偉, 蔣義斌，鐘良，等.慢性肝病小腸細(xì)菌過度生長與內(nèi)毒素血癥.中華消化雜志，2005，25（7）：398400.8 Shindo k,Machida M,Miyakawa K,et al. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorption.Am J Gastroenterol,1993,88(12):20842091.9 梁

15、后杰,林進(jìn)乾,徐啟旺,等.肝硬化患者腸道菌叢潛生體形成及其調(diào)控研究.中華內(nèi)科雜志. 2000，39（4）:251254.10 Pérez-Paramo M, Muoz J, Albillos A，et al.Effect of propranolol on the factors promoting bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites. Hepatology, 2000 ,31(1):4348.11 Sadik R,Abrahamsson H,Bjornsson E,et al. Etiology of por

16、tal hypertension may influence gastrointestinal transit. Scand J Gastroenterol,2003,38(10):10391044.12 陳慧.肝硬化與上消化道疾病.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，1997，24（2）：5153.13 Hui-chun Xing, Lan-juan Li, Kai-jin Xu，et al. Intestinal microflora in rats with ischemia/reperfusion liver injury , Journal of Zhejiang University Scienc

17、e,2005,6(1):1421.14 Freestone PP,Williams PH,Haigh RD，et al.Growth stimulation of intestinal commensal Escherichia coli by catecholamines: a possible contributory factor in trauma-induced sepsis.Shock,2002,18(5):465470. 15 Li L,Wu Z, Ma W,et al. Changes in intestinal microflora in patients with chro

18、nic severe hepatitis.Chin Med J(Engl), 2001 ,114(8):869872.16 Bauer T M,Schwacha H,Steinbruckner B,et al.Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia.Am J Gastroenterol,2002,97(9):23642370.17 Romiti A,Merli M,Martorrano M,et al.Malabsorption and nu

19、tritional abnormalities in patients with liver cirrhosis.Ital J Gastroenterol, 1990，22(3):118123.18 Ramachandran A, Prabhu R, Thomas S, et al. Intestinal mucosal alterations in experimental cirrhosis in the rat: role of oxygen free radicals . Hepatology, 2002, 35(3)622629.19 Ancel D, Barraud H, Peyrin-Biroulet L，et al. Intestinal permeability and cirrhosis.Gastr