胰島素與口服降糖藥的臨床應(yīng)用

1、胰島素及口服降糖藥李大平首都醫(yī)科大學(xué)T_b1. 掌握胰島素與五類口服降糖藥的使用，包括適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)、用法用量、注意事項2. 掌握糖尿病的分類 3. 掌握糖尿病的治療原則4. 熟悉1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別5. 熟悉糖尿病的病因、發(fā)病機制6. 了解糖尿病的流行病學(xué)內(nèi)容介紹1. 糖尿病的流行病學(xué)2. 糖尿病的病因3. 糖尿病的發(fā)病機制4. 糖尿病的分型5. 1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別6. 治療原則7. 常用的降血糖藥物T_e一、流行病學(xué)B_e糖尿病是臨床的常見病、多發(fā)病。隨著人民生活水平提高、人口老齡化、生活方式的改變，患病率迅速增加。據(jù)WHO估計，全球患者超過1.5億，到2025

2、年將增加一倍。19791980年我國成人患病率為1%，19941995年我國成人患病率為2.5%，另有糖耐量減低者2.5%。估計我國現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬，居世界第二位（第一位為印度，第三位為美國）。糖尿病的發(fā)病正趨向低齡化，尤其在發(fā)展中國家2型糖尿病在兒童中的發(fā)病率升高，成為發(fā)達(dá)國家第三大非傳染性疾病，對社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題?！疚业墓P記】二、病因B_e糖尿病的病因尚未完全闡明，不是單一病因所的疾病，而是復(fù)合病因的綜合征。其發(fā)病因素包括遺傳、自身免疫、病毒感染、肥胖、環(huán)境因素等?！疚业墓P記】三、發(fā)病機制B_e從胰島細(xì)胞合成和分泌胰島素，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)

3、體內(nèi)各組織器官的靶細(xì)胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝的效應(yīng)在這整體過程中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致糖尿病?！疚业墓P記】四、分型B_e（一）1型糖尿?。═1DM）1.分類1型糖尿病包括免疫介導(dǎo)型和特發(fā)型兩類。自身免疫介導(dǎo)過程所致胰島細(xì)胞破壞的病例，屬于免疫介導(dǎo)型；特發(fā)型是指部分病因和發(fā)病機制尚不明了的病例。2.特點多發(fā)生于在兒童和青少年。臨床上起病較快，血漿-C肽和胰島素的水平很低，容易發(fā)生酮癥酸中毒。在而在另一些患者（主要是成年人或可發(fā)生于任何年齡）胰島細(xì)胞破壞較為緩慢。在起病的初期易被誤診為2型糖尿病，但數(shù)月或數(shù)年后必須用胰島素治療。又稱為成人隱匿性自身免疫性糖尿病。（二）2型糖尿病

4、（T2DM）1.病因2型糖尿病是糖尿病中患病率最高的一種類型。其病因尚不完全清楚。2.特點（1）病因與多基因遺傳有關(guān)，有較強的遺傳易感性。（2）發(fā)病機制的異質(zhì)性很大，從顯著的胰島素抵抗伴胰島素分泌不足，到顯著的胰島素分泌不足伴胰島素抵抗。不發(fā)生自身免疫介導(dǎo)的胰島細(xì)胞破壞。（3）大部分患者體形肥胖或有肥胖史。（4）不容易自然發(fā)生酮癥酸中毒，但在某些應(yīng)激因素的情況下可發(fā)生酮癥酸中毒。（5）起病隱匿，高血糖逐漸發(fā)生。（6）多數(shù)患者通過飲食和運動療法或口服降糖藥治療而不使用胰島素可以達(dá)到控制血糖的目的。（7）在病程較長、胰島細(xì)胞功能衰竭、口服降糖藥失效后、或在某些特殊情況下應(yīng)該使用胰島素治療。（三）特

5、殊類型糖尿病包括以下8種病因和發(fā)病機制不同的特殊類型：1.胰島細(xì)胞的遺傳缺陷（1）青年發(fā)病的成年型糖尿病：25歲以前發(fā)生糖尿病，臨床表現(xiàn)類似2型糖尿病，有明顯的糖尿病家族史。（2）線粒體糖尿?。憾喟l(fā)生在45歲以前，多呈母系遺傳方式。其臨床表現(xiàn)類似2型糖尿病，但體重指數(shù)多在正?；蚱汀Ｒ恍┻€需要胰島素治療。胰島細(xì)胞自身抗體陽性。2.胰島素作用的基因缺陷基因異常導(dǎo)致的胰島素作用的缺陷。3.胰腺外分泌疾病胰腺炎、胰腺創(chuàng)傷、胰腺切除、胰腺腫瘤、囊性纖維化等引起胰島細(xì)胞的損傷或減少。4.內(nèi)分泌病變一些激素（如生長激素、皮質(zhì)醇、胰高血糖素、腎上腺素）有拮抗胰島素的作用。當(dāng)這些激素過量（如肢端肥大癥、庫欣綜

6、合征、胰高血糖素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等）可引起糖尿病的發(fā)生。分型5.藥物或化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的糖尿病許多藥物可減少胰島素的分泌，這些藥物可能不直接引起糖尿病，但是在胰島素抵抗的患者有可能直接加速糖尿病的發(fā)生。6.感染某些病毒感染與胰島細(xì)胞破壞有關(guān)風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒B、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、腮腺炎病毒都可引起這類糖尿病的發(fā)生。7. 罕見型免疫相關(guān)性糖尿病強直綜合征，抗胰島素受體抗體等。8. 伴隨糖尿病的其他遺傳綜合征許多遺傳綜合征可伴有糖尿病 。包括Down綜合征、Klinefelter綜合征Tumer綜合征的染色體異常。（四）妊娠糖尿病妊娠糖尿?。℅DM）指在妊娠期發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖尿病。其主要的臨床表現(xiàn)如下

7、（1）多尿：排尿增多。（2）多飲：多尿?qū)е驴诳?。?）消瘦：大量的熱卡從尿中丟失，引起體重下降。（4）多食：感到異常饑餓。（5）其他癥狀：視物模糊、嗜睡、惡心、體力下降?！疚业墓P記】五、1型糖尿病與2型糖尿病的區(qū)別B_e1型糖尿病患者大多起病較快，病情較重癥狀明顯且嚴(yán)重。發(fā)病年齡多30歲，多見于小兒和青少年。體形一般較瘦，孿生者的一致性低（共顯性50%），胰島細(xì)胞萎縮，不注射胰島素及應(yīng)激時會出現(xiàn)酮癥酸中毒。對所有的患者都需要胰島素治療。主要的血管疾病為微血管病。2型糖尿病患者多數(shù)起病緩慢，病情相對較輕，肥胖患者起病后也會體重減輕。發(fā)病年齡多30歲，成人、中老年多見。孿生者的一致性高（共顯性90

8、%）。不注射胰島素及應(yīng)激時不會出現(xiàn)酮癥酸中毒。不同的胰島素水平伴有對胰島素的耐受。口服降糖藥有效。主要的血管疾病為動脈粥樣硬化。2型糖尿病可能數(shù)年或數(shù)十年無任何癥狀，當(dāng)胰島素缺乏加重時可出現(xiàn)癥狀，多尿及口渴癥狀數(shù)周或數(shù)月后逐漸加重。由于感染或藥物重疊應(yīng)激作用，血糖持續(xù)升高（常超過1000 mg/dl）時，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重脫水，導(dǎo)致精神紊亂、嗜睡、抽搐等，高血糖高滲性非酮癥昏迷?！疚业墓P記】六、治療原則B_e（一）一般治療原則目前尚不能根治糖尿病，對糖尿病的治療目的為：緩解癥狀，控制血糖于正?；蚪咏５乃?；預(yù)防或延緩并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展；保證兒童及青少年的正常生長發(fā)育；維持良好的學(xué)習(xí)和工作能力，

9、提高生活質(zhì)量；延長壽命 降低病死率。（二）藥物治療原則對于1型糖尿病必須用胰島素替代治療；替代治療只能采用注射法，不能口服給藥。對于2型糖尿病，口服降糖藥常能降低患者的血糖水平，對1型糖尿病患者無效；通過飲食控制及體育鍛煉不能良好降血糖者，加用口服降糖藥。如果口服降糖藥不能完全控制血糖，可換用胰島素或聯(lián)合使用胰島素及口服降糖藥?！疚业墓P記】七、常用的降血糖藥物B_e（一）胰島素1.藥理作用（1）降低血糖：可增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運，加速葡萄糖的氧化和酵解；促進糖原合成和貯存，抑制糖原的分解和異生，使血糖降低。（2）其他方面：促進脂肪的合成、抑制脂肪的分解，使游離的脂肪酸減少、酮體減少；促進蛋白質(zhì)的合成

10、、抑制其分解；促進細(xì)胞外的鉀離子進入細(xì)胞內(nèi)。2.臨床應(yīng)用（1）主要用于各型糖尿病，是治療1型糖尿病唯一有效的藥物。（2）可用于經(jīng)飲食控制和口服降糖藥治療無效的2型糖尿病。（3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（如酮癥酸中毒）的糖尿病。（4）用于糖尿病合并應(yīng)激情況（如嚴(yán)重感染、高熱、妊娠、分娩及大手術(shù)等）。（5）其他：高鉀血癥、糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀。3. 不良反應(yīng)（1）低血糖反應(yīng)：最常見和嚴(yán)重的ADR，為過量所致。（2）變態(tài)反應(yīng)：可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個別可發(fā)生過敏性休克。（3）胰島素抵抗性：急性胰島素抵抗性是因機體處于應(yīng)激狀態(tài)所致；慢性胰島素抵抗性產(chǎn)生的原因包括：產(chǎn)生了胰島素抗體，使胰島素的結(jié)合銳

11、減；胰島素受體數(shù)目減少；靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常。（4）反應(yīng)性高血糖：源于胰島素用量不當(dāng)，低血糖引起調(diào)節(jié)機制的代償反應(yīng)，生長激素、Adr、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素的分泌增多。（5）注射部位皮下脂肪萎縮?！疚业墓P記】（二）口服降血糖藥口服降血糖藥主要適用于在飲食治療及體育鍛煉基礎(chǔ)上的2型糖尿病患者。在用胰島素治療的1型糖尿病也可聯(lián)合使用部分口服降血糖藥。1. 磺脲類（1）作用機制磺脲類降糖藥作用于人體胰島細(xì)胞上的磺脲類藥物受體，使細(xì)胞膜鉀離子通道關(guān)閉、鈣通道開啟，鈣離子內(nèi)流，從而使胰島素分泌增加。其降血糖作用依賴尚存有一定數(shù)量有功能的細(xì)胞（30%以上），部分磺脲類藥物也可能使肝臟、肌肉等組織對

12、胰島素的敏感性增強的作用?？诜孜眨獫{蛋白結(jié)合率高（99%）。經(jīng)肝臟代謝，排泄于腎。第二代作用強度約為第一代的100倍，其半衰期短，但在1224小時內(nèi)降糖作用顯著，故?？诜淮渭纯??；请孱惪赏ㄟ^胎盤，妊娠期糖尿病通常用胰島素配合食物供給的方法。老人或腎臟疾病患者降糖作用增強。（2）適應(yīng)證 2型糖尿病患者、尿崩癥。（3）禁忌證 對磺脲類藥物過敏者禁用。2型糖尿病合并各種急性并發(fā)癥。如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒。某些應(yīng)激狀態(tài) 如嚴(yán)重感染、較大的手術(shù)、妊娠、分娩時不能使用本類藥物，改為胰島素治療，情況好轉(zhuǎn)后，可恢復(fù)磺脲類的治療。對已出現(xiàn)嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，如腎功能不全、心衰、心梗、腦卒中

13、等也應(yīng)改為胰島素治療。（4）分類 第一代藥物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，現(xiàn)已少用或基本不用。第二代藥物：效價高，效能與第一代相似，而不良反應(yīng)較少。有格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。（5）代表藥物格列苯脲（優(yōu)降糖）：磺脲類降糖作用最強，且久。腎、肝功能低下者，老年糖尿病患者、進食太少，飲酒都有出現(xiàn)低血糖的可能。格列齊特：作用緩和，半衰期較長及緩和，有漸進的降血糖作用。引起的低血糖少而輕，適用于年齡較大者。對胰島細(xì)胞SUR選擇性較好。格列吡嗪：作用快而強，不易發(fā)生持久性低血糖，有恢復(fù)胰島素早相分泌的作用。對胰島細(xì)胞SUR選擇性好。格列吡嗪（緩釋片）：作用較快而維持時間長，不易發(fā)生

14、持久性低血糖，依從性好。格列喹酮：作用緩和，95%從胃腸道排出，只有5%從腎臟排出，可用于腎功能不全者。格列美脲：作用緩和，低血糖發(fā)生少。在肝臟完全氧化代謝，代謝產(chǎn)物無降血糖作用。依從性好。對胰島細(xì)胞SUR選擇性好。（6）不良反應(yīng)低血糖是最常見的不良反應(yīng)。偶爾出現(xiàn)消化道反應(yīng)、皮疹、粒細(xì)胞減少、肝功能受損、頭痛等。（7）合用其他藥物合用下列藥物可增強磺脲類的降糖作用：水楊酸類（較大劑量時）、香豆素類、四環(huán)素、磺胺類、氯霉素等。合用下列藥物可拮抗磺脲類的降糖作用：較大劑量的糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、口服避孕藥、煙酸、噻嗪類利尿藥等。（8）應(yīng)用對年齡較輕，未發(fā)現(xiàn)大血管病變和冠心病的2型糖尿病患者，可選

15、用各種磺脲類藥物。對于年齡大，合并心、腦等病變，特別是有心肌缺血的患者，應(yīng)選用格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等。嚴(yán)重心、腦以及其他血管病變者，應(yīng)采用胰島素治療。（9）失效失效：2型糖尿病患者在飲食治療及體育鍛煉基礎(chǔ)上，正規(guī)服用磺脲類藥物，每日達(dá)足量，超過1個月，空腹血糖仍持續(xù)大于8.0mmol/L，餐后2小時血糖仍大于13.9mmol/L者。（10）不稱為失效的情況患者合并感染或其他應(yīng)激情況，如創(chuàng)傷、手術(shù)、心肌梗塞、腦卒中等。同時應(yīng)用了強的松、地塞米松等升高血糖藥物或拮抗磺脲類作用的藥物。病例選擇不當(dāng)，患者不是2型糖尿病，而是遲發(fā)性1型。飲食控制及運動療法未按醫(yī)師醫(yī)囑正規(guī)進行?！疚业墓P記】2.雙

16、胍類（1）降糖作用機制抑制肝臟糖異生，降低空腹高血糖。抑制糖從胃腸道吸收入血，使餐后高血糖下降。增加肌肉、脂肪組織胰島素受體及受體后胰島素信號的傳遞，加速葡萄糖進入細(xì)胞內(nèi)代謝，增加胰島素敏感性。（2）適應(yīng)證體型肥胖的2型，用飲食療法和運動療法效果不理想者作為一線藥物。有一定減肥作用。糖耐量降低或空腹血糖異常者，美國糖尿病預(yù)防計劃研究結(jié)果顯示，每日使用二甲雙胍1700mg 連續(xù)3年，患者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿p少至31%。當(dāng)2型糖尿病患者單用磺脲類藥物血糖控制不佳時，可聯(lián)合使用雙胍類藥物。單獨使用胰島素治療的1型糖尿病劑量較大或血糖波動大，加用雙胍類藥物可減少胰島素的用量，并使血糖得到較好的控制。（3）禁

17、忌證有急性并發(fā)癥的糖尿病患者，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒禁用。合并嚴(yán)重感染時禁用。在妊娠期或哺乳期、肝腎功能不全、心肺功能不全、嚴(yán)重貧血、缺氧的糖尿病患者禁用。多見于1型糖尿病患者，在使用胰島素的前提下可聯(lián)合使用，但不可替代胰島素而單獨使用。（4）常用藥物苯乙雙胍：由于其乳酸性酸血癥發(fā)生率較高，在有些發(fā)達(dá)國家已禁用。二甲雙胍：降糖作用稍弱于苯乙雙胍。特點是：乳酸性酸血癥發(fā)生率比苯乙雙胍。單獨使用適當(dāng)劑量可用于治療肥胖的2型糖尿病，不易發(fā)生低血糖。（5）不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，口中異味等。乳酸性酸中毒：當(dāng)患者有腎功能不全，肝功能不全，或心、肺功能不全，貧血及缺氧狀態(tài)或劑量過大時發(fā)生。據(jù)報

18、道本藥可能導(dǎo)致貧血?！疚业墓P記】3.-葡萄糖苷酶抑制劑（1）作用機制在小腸中抑制各種-葡萄糖苷酶的活性，使麥芽糖、淀粉、蔗糖分解為葡萄糖的速度減慢。葡萄糖的吸收減慢，從而使餐后血糖下降。應(yīng)用數(shù)天后空腹血糖也可下降。使甘油三脂水平下降和起到減肥作用。（2）適應(yīng)證 輕度至中度的2型糖尿病，特別是肥胖者，或餐后血糖升高為主的2型糖尿病。糖耐量降低的患者：研究顯示連續(xù)4年使用阿卡波糖可使糖耐量降低患者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿p少36.4%。血糖較高，使用磺脲類和（或）雙胍類藥物血糖控制不理想，特別是餐后血糖控制不理想者可與本類藥物聯(lián)合使用。對于1型糖尿病可與胰島素合用，以減少胰島素的用量，避免血糖大幅度波動。（3

19、）常用藥物阿卡波糖：與第一口飯同時嚼服，可根據(jù)餐后血糖水平調(diào)整劑量。單獨應(yīng)用不發(fā)生低血糖。因藥物不易吸收入血，對肝、腎不易發(fā)生損害。胃腸道反應(yīng)的大小與劑量有關(guān)，其表現(xiàn)多為脹氣、肛門排氣增多，少數(shù)患者出現(xiàn)腹瀉。應(yīng)從小劑量開始。可單用于老年患者或明顯餐后高血糖患者，通常與口服降糖藥或胰島素合用。伏格列波糖：除不能抑制淀粉酶外，其作用與阿卡波糖相同。腹脹等不良反應(yīng)略低于阿卡波糖，于每餐時與淀粉食物同時服用，根據(jù)餐后血糖調(diào)整劑量。（4）注意事項本類藥物主要是抑制淀粉類食物分解為葡萄糖，減緩葡萄糖的吸收來達(dá)到降低血糖的目的，一些未分解的碳水化合物進入大腸，在細(xì)菌的作用下產(chǎn)生大量氣體和有機酸，產(chǎn)生脹氣肛門

20、排氣增多、腹瀉等現(xiàn)象。（5）禁忌證腸炎、潰瘍、消化不良、疝氣、由腸粘連引起的不完全性腸梗阻。肝硬化或其他較嚴(yán)重的肝臟疾病、腎功能不全。糖尿病急性并發(fā)癥：包括酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒。發(fā)生某些應(yīng)激狀態(tài)：如嚴(yán)重感染、較嚴(yán)重的創(chuàng)傷、較大的手術(shù)、分娩、妊娠、哺乳等?！疚业墓P記】4.胰島素增敏劑（1）作用機制本類藥物的降糖作用不是直接激活胰島細(xì)胞分泌胰島素。通過結(jié)合并活化細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶體增殖激活性受體（PPAR-）而起作用。降低血糖的同時，還能抑制脂質(zhì)過氧化和低密度脂蛋白氧化。降低TG和升高HDL以及輕度降低血壓的作用。（2）適應(yīng)證用于胰島素抵抗為主，伴有高胰島素血癥的2型糖尿病患者和糖耐

21、量降低患者。在應(yīng)用磺脲類、雙胍類藥物及胰島素后血糖控制不理想的2型糖尿病患者，進行聯(lián)合治療。（3）禁忌證不適合于1型糖尿病患者。具有急、慢性并發(fā)癥、肝功能不全級以上的心功能不全、較大的手術(shù)、創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、妊娠及哺乳期的2型糖尿病患者。（4）常用藥物羅格列酮：每日劑量范圍為28mg，QD，最大劑量8mg/d。本品48mg/d可使空腹血糖下降3872mg/dl，糖合血紅蛋白下降0.6%1.2%。血糖下降速度較慢而穩(wěn)定且能長期維持。吡格列酮：每日劑量范圍為1530mg，QD，最大劑量45mg/d。用1545mg/d，可使2型糖尿病患者的空腹血糖下降3764mg/dl，糖合血紅蛋白下降0.8%1.2%。（5