下丘腦垂體性腺軸與生殖調(diào)節(jié)

1、1下丘腦垂體卵巢軸與生殖調(diào)節(jié)下丘腦垂體卵巢軸與生殖調(diào)節(jié) 下丘腦下丘腦促性腺激素釋放激素促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體垂體促性腺激素促性腺激素FSHLH孕激素孕激素雌激素雌激素中樞皮層中樞皮層內(nèi)容內(nèi)容下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌與調(diào)節(jié)垂體促性腺激素的分泌與調(diào)節(jié)雌激素和孕激素的分泌與調(diào)節(jié) 一、下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌與調(diào)節(jié)一、下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌與調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素（促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing gonadotropin-releasing hormone,hormone,GnRHGnRH,L,LH HRHRH）是）是十肽激素十肽激素，

2、其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為： （焦）谷（焦）谷- -組組- -色色- -絲絲- -酪酪- -甘甘- -亮亮- -精精- -脯脯- -甘甘-NH2-NH2大量的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，分泌大量的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，分泌GnRHGnRH的細(xì)胞主要分布在的細(xì)胞主要分布在下丘腦內(nèi)側(cè)基底部及視前區(qū)下丘腦內(nèi)側(cè)基底部及視前區(qū)GnRHGnRH釋放：脈沖式釋放釋放：脈沖式釋放 GnRHGnRH激活激活GnRHGnRH受體，隨后依次改變電生理特性，增強(qiáng)動作電受體，隨后依次改變電生理特性，增強(qiáng)動作電 位，同時通過離子通道位，同時通過離子通道(K(K+ +、NaNa+ +) )和和CaCa2+2+流提高流提高GnRHGnRH活性的

3、同步活性的同步 性，最終引起性，最終引起GnRHGnRH脈沖性釋放。脈沖性釋放。 GnRHGnRH的脈沖式釋放是的脈沖式釋放是GnRHGnRH神經(jīng)元的固有特性，而神經(jīng)元的固有特性，而GnRHGnRH神經(jīng)元神經(jīng)元 從本質(zhì)上構(gòu)成了從本質(zhì)上構(gòu)成了GnRHGnRH脈沖發(fā)生器。脈沖發(fā)生器。GnRH發(fā)育過程釋放規(guī)律發(fā)育過程釋放規(guī)律出生后出生后6-8歲歲青春期青春期開始上升逐漸到達(dá)峰值開始上升逐漸到達(dá)峰值而后進(jìn)行性下降而后進(jìn)行性下降平穩(wěn)低水平狀態(tài)平穩(wěn)低水平狀態(tài)從低點陡升時啟動青春期從低點陡升時啟動青春期其后出現(xiàn)其后出現(xiàn)LHLH不規(guī)則波動不規(guī)則波動GnRH神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)劑神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)劑 1、GnRH神經(jīng)元表

4、達(dá)神經(jīng)元表達(dá)GnRH受體受體自分泌自分泌2、體內(nèi)外試驗證實，鴉片類是、體內(nèi)外試驗證實，鴉片類是GnRH神經(jīng)元活動的抑制劑神經(jīng)元活動的抑制劑通過降低通過降低對對GnRH 促泌素的反應(yīng)促泌素的反應(yīng)3、在、在GnRH神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)了1腎上腺素能受體和腎上腺素能受體和D1-多巴胺能受體多巴胺能受體均能與腺苷酸環(huán)化酶正向偶聯(lián)均能與腺苷酸環(huán)化酶正向偶聯(lián)4、IGF-1、IGF-2、胰島素、表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞、胰島素、表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞 生長因子生長因子和催乳素等酪氨酸激酶受體均可在和催乳素等酪氨酸激酶受體均可在GT-1細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)可能是可能是GnRH神神經(jīng)元擴(kuò)增、存活、遷

5、移、連接的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)經(jīng)元擴(kuò)增、存活、遷移、連接的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)（這些受體的（這些受體的mRNA是是否在天然下丘腦否在天然下丘腦GnRH神經(jīng)元表達(dá)尚需要驗證）神經(jīng)元表達(dá)尚需要驗證）5、促離子型受體家族：谷氨酸（、促離子型受體家族：谷氨酸（NMDA）受體、）受體、GABAA和和GABAB受體受體6、甾體激素受體和甲狀腺素受體：雌激素受體（結(jié)果未發(fā)表）、孕激、甾體激素受體和甲狀腺素受體：雌激素受體（結(jié)果未發(fā)表）、孕激素受體、糖皮質(zhì)激素受體、素受體、糖皮質(zhì)激素受體、T3GnRH GnRH 作用作用： 調(diào)控合成與釋放促性腺激素調(diào)控合成與釋放促性腺激素FSH FSH 和和 LHLH，而且可選擇性調(diào)節(jié)，而且

6、可選擇性調(diào)節(jié) 其中一種激素的釋放；其中一種激素的釋放； 青春期的啟動是腦通過增加下丘腦青春期的啟動是腦通過增加下丘腦 GnRH GnRH脈沖釋放驅(qū)動的；脈沖釋放驅(qū)動的； （給猴嬰脈沖性的外源性（給猴嬰脈沖性的外源性GnRHGnRH，可以使青春期提前出現(xiàn)），可以使青春期提前出現(xiàn)） GnRH GnRH 是性行為的重要介導(dǎo)者是性行為的重要介導(dǎo)者；二、垂體性腺激素的分泌與調(diào)節(jié)二、垂體性腺激素的分泌與調(diào)節(jié) LH、FSHp LHLH和和FSHFSH是在垂體的促性腺激素細(xì)胞中合成，該類細(xì)胞約是在垂體的促性腺激素細(xì)胞中合成，該類細(xì)胞約 占垂體總細(xì)胞數(shù)的占垂體總細(xì)胞數(shù)的7%-15%7%-15%；p 糖蛋白激素，

7、異二聚體，糖蛋白激素，異二聚體，LHLH相對分子量相對分子量28kDa28kDa，F(xiàn)SHFSH相對相對 分子量分子量33kDa33kDa；由兩個非共價連接的亞單位；由兩個非共價連接的亞單位和和 組成；組成；在在 同一物種中，同一物種中，亞單位是相同的，亞單位是相同的，亞單位有其特異性；亞單位有其特異性；p 兩者的整個生物合成和分泌過程包括：兩者的整個生物合成和分泌過程包括：FSHFSH、LHLH和促性和促性 腺激素共同的腺激素共同的亞單位的翻譯；亞單位的翻譯；和和亞單位的結(jié)合；最亞單位的結(jié)合；最后后 是激素的包轉(zhuǎn)和分泌（是激素的包轉(zhuǎn)和分泌（脈沖式分泌脈沖式分泌）；）；分泌途徑：分泌途徑： LH

8、LH調(diào)節(jié)性分泌：調(diào)節(jié)性分泌：由致密的核心顆粒介導(dǎo)，它們充當(dāng)貯由致密的核心顆粒介導(dǎo)，它們充當(dāng)貯存存 的細(xì)胞器，含有高濃度的分泌蛋白，從而形成了一的細(xì)胞器，含有高濃度的分泌蛋白，從而形成了一 個電子致密核心。這些顆粒平時存在于胞漿中，直個電子致密核心。這些顆粒平時存在于胞漿中，直 到促泌素的作用下，內(nèi)容物才釋放出來。到促泌素的作用下，內(nèi)容物才釋放出來。 FSHFSH組成性分泌：組成性分泌：蛋白質(zhì)合成后，不經(jīng)細(xì)胞內(nèi)貯存即快蛋白質(zhì)合成后，不經(jīng)細(xì)胞內(nèi)貯存即快 速被分泌的途徑，它們的分泌由小的、形狀不規(guī)則速被分泌的途徑，它們的分泌由小的、形狀不規(guī)則 的電子的電子半透明的囊泡介導(dǎo)的，后者不斷地與細(xì)胞半透明的

9、囊泡介導(dǎo)的，后者不斷地與細(xì)胞 膜融合以釋放它們的內(nèi)容物。其意義在于膜融合以釋放它們的內(nèi)容物。其意義在于FSHFSH的分泌的分泌 與合成緊密耦連與合成緊密耦連。LHLH和和FSHFSH分泌的調(diào)控分泌的調(diào)控 （一）中樞促性腺激素的調(diào)控（一）中樞促性腺激素的調(diào)控（GnRHGnRH） （二）卵巢激素的調(diào)控（二）卵巢激素的調(diào)控（一）中樞促性腺激素的調(diào)控（一）中樞促性腺激素的調(diào)控（GnRHGnRH） 雌激素的負(fù)反饋雌激素的負(fù)反饋雌激素的正反饋雌激素的正反饋孕激素的負(fù)反饋孕激素的負(fù)反饋 慢慢GnRHGnRH脈沖發(fā)生的頻率脈沖發(fā)生的頻率（二）卵巢激素的調(diào)（二）卵巢激素的調(diào)控控抑制素: 激活素激活素:n 卵泡抑

10、制素:促性腺激素分泌周期性變化促性腺激素分泌周期性變化FSHFSH：卵泡早期開始升高，卵泡后期稍下降，月經(jīng)中期又與卵泡早期開始升高，卵泡后期稍下降，月經(jīng)中期又與 LH LH平行地急驟升高，但不如平行地急驟升高，但不如LHLH升高明顯，排卵后下升高明顯，排卵后下 降，黃體中期最低降，黃體中期最低LHLH：在少量持續(xù)分泌基礎(chǔ)上呈脈沖式釋放在少量持續(xù)分泌基礎(chǔ)上呈脈沖式釋放 釋放頻率：卵泡期釋放頻率：卵泡期 每每1-2h/1-2h/次；排卵期次；排卵期 30-45min/ 30-45min/次；次； 黃體期晚期黃體期晚期 每每3-4h/3-4h/次次 中期峰值約為卵泡期的中期峰值約為卵泡期的5-65-

11、6倍，高峰出現(xiàn)在排卵前倍，高峰出現(xiàn)在排卵前24-48h24-48h， 持續(xù)持續(xù)1-3d1-3d，黃體期常有一小峰，但不恒定，黃體期常有一小峰，但不恒定19LH LH 作用作用FSH FSH 作用作用（一）雌激素的合成與分泌（一）雌激素的合成與分泌 雌激素：雌激素：雌酮（雌酮（E1E1）、雌二醇（）、雌二醇（E2E2）、雌三醇（）、雌三醇（E3E3） 活性：雌二醇活性：雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇 （10%10% E2E2） （1%1% E2E2） E1 E1和和E2E2可互相轉(zhuǎn)換可互相轉(zhuǎn)換 E3 E3是是E1E1和和E2E2的不可逆代謝產(chǎn)物的不可逆代謝產(chǎn)物 三、三、雌激素和孕激素的分泌與調(diào)節(jié)

12、雌激素的合成雌激素的合成 “兩細(xì)胞學(xué)說兩細(xì)胞學(xué)說”：雌激素的合成是在垂體的雌激素的合成是在垂體的FSHFSH和和LHLH的雙的雙 重作用下，由卵泡內(nèi)膜和顆粒細(xì)胞共同完成的。重作用下，由卵泡內(nèi)膜和顆粒細(xì)胞共同完成的。 原因：原因：CYP17CYP17（17-17-羥化酶）羥化酶）存在于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和黃體存在于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和黃體化化 的泡膜細(xì)胞中，作用：孕烯二醇的泡膜細(xì)胞中，作用：孕烯二醇/ /孕酮孕酮 雄激素雄激素 CYP19 CYP19（芳香化酶）（芳香化酶）存在于粒層細(xì)胞及黃體化顆粒存在于粒層細(xì)胞及黃體化顆粒 細(xì)胞中，作用：雄激素細(xì)胞中，作用：雄激素 雌激素雌激素 LH LH能明顯加強(qiáng)能明顯

13、加強(qiáng)CYP17CYP17活性；活性；FSHFSH誘導(dǎo)誘導(dǎo)CYP19CYP19及及CYP19mRNACYP19mRNA表達(dá)表達(dá)分泌調(diào)節(jié)分泌調(diào)節(jié)1.1.催乳素（催乳素（PBLPBL）：促進(jìn)孕酮的生成，抑制顆粒細(xì)胞雌激）：促進(jìn)孕酮的生成，抑制顆粒細(xì)胞雌激 素的產(chǎn)生素的產(chǎn)生2.2.雌激素：促進(jìn)性腺激素對雌激素生成的刺激作用，雌激素：促進(jìn)性腺激素對雌激素生成的刺激作用， 增強(qiáng)增強(qiáng)FSHFSH預(yù)處理的顆粒細(xì)胞對預(yù)處理的顆粒細(xì)胞對LHLH的反應(yīng)性的反應(yīng)性3.GnRH3.GnRH：對顆粒細(xì)胞抑制效應(yīng)：對顆粒細(xì)胞抑制效應(yīng)4.4.血管活性肽（血管活性肽（VIPVIP）：刺激顆粒細(xì)胞生物合成）：刺激顆粒細(xì)胞生物合成（二）孕激素的合成與分泌（二）孕激素的合成與分泌 孕激素：孕酮、20-羥孕酮、17-羥孕酮 其中孕酮生物活性最強(qiáng)排卵前： 顆粒細(xì)胞和卵泡膜可分泌少量孕酮 排卵后：黃體細(xì)胞在分泌雌激素的同時，大量分泌孕酮， 并在排卵后5-10天高峰，以后分泌逐漸降低妊娠兩個月左右，胎盤開始大量合成孕酮量合成孕酮證妊娠正常發(fā)證妊娠正常發(fā)展展孕激素分泌調(diào)節(jié)孕激素分泌調(diào)節(jié)1.1.促進(jìn)分泌的因素：除了促進(jìn)分泌的