版中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識

1、中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識（2014年版）中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家組一、刖言腎病綜合征（nephroticsyndrome , NS）是臨床常見的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（>d）、低白蛋白血癥（人血白蛋白 <30g/L）以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征。正確使用免疫抑制治療是提高療效減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2012年KDIG0腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南（以下簡稱KDIG0指南）發(fā)表后，對腎小球疾病的治療起到了重要指導(dǎo)作用但KDIG0指南所采用的資料截止到2011年11月.且納人來向中國的臨床研究證據(jù)較少。因此，有必要借鑒國際指南，結(jié)合中國腎科醫(yī)生臨床

2、研究成果和治療經(jīng)驗(yàn).制定符合中國實(shí)際情況的成人常見原發(fā)和繼發(fā)腎病綜合征的免疫抑制治療專家共識，供中國腎科醫(yī)生臨床實(shí)踐參考.并為將來進(jìn)一步改進(jìn)臨床指南提供基礎(chǔ)。二、證據(jù)來源本識以檢索關(guān)鍵詞n ephrotic syn drome， diag no sis ，therapy or treatme nt guideli ne.、systemicreview、meta-analysis、randomized clinical trials（RCT）檢索截全 2013 年 10 月收錄在 Embase、Medline、PubMed、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（包括 CDSR、DARE、CCTR及ACP Journa

3、l Club） 、OVID平臺數(shù)據(jù)庫、 Springer-Link、Elsevier Scienee Direct電子期刊、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（ CBM）、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）的相關(guān)文獻(xiàn)，作為本共識支持證據(jù)來源。三、成人腎病綜合征相關(guān)診斷要點(diǎn)（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 大量蛋白尿（尿蛋白 >3.5g/d）2. 低白蛋白血癥（人血白蛋白<30g/L）3. 水腫4. 咼脂血癥前兩項(xiàng)是診斷腎病綜合征的必備條件。臨床上只要滿足該兩項(xiàng)必備條件，腎病綜合征的診斷即可成 立。腎病綜合征根據(jù)病因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。腎病綜合征診斷確

4、立后，應(yīng)積極尋找可能存在的繼 發(fā)性病因，排除繼發(fā)性腎病綜合征后，方可診斷為原發(fā)性腎病綜合征。（二）腎病綜合征的主要病理類型及概述中國成人原發(fā)性腎病綜合征中常見的病理類型，見表1。包括：微小病變性腎?。?MCD）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）、非IgA型系膜增生性腎小球腎炎（ MsPGN）、IgA腎病（IgAN）、膜性腎?。╩embra nous nephropathy， MN）和膜增生性腎小球腎炎（MPGN）等。中國繼發(fā)性腎病綜合征的病因包括狼瘡腎炎（LN）、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy）、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（Hepatitis B related glomer

5、ulonephritis）、過敏性紫療腎炎 （Henoch-Schonlein purpuranephritis），腎淀粉樣變性（Renal amyloidosis）等。本共識主要討論原發(fā)性腎病綜合征及繼發(fā)性腎病綜合征中 的狼瘡腎炎。1. 微小病變性腎?。罕拘图s占我國成人腎病綜合征的10%25%。本型患者男性多于女性，兒童高發(fā)，成人發(fā)病率較兒童降低，但60歲后發(fā)病率又岀現(xiàn)小高峰。臨床表現(xiàn)中血尿和高血壓少見。60歲以上的患者中，高血壓和腎功能損害較為多見。大多數(shù)患者（約80%90%）對糖皮質(zhì)激素治療敏感，一般治療1014天后開始岀現(xiàn)利尿效應(yīng)，蛋白尿可在數(shù)周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，人血白蛋白逐漸恢復(fù)正常，但易復(fù)

6、發(fā)。反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)積極尋找誘因并及時調(diào)整治療方案。2. 局灶節(jié)段性腎小球硬化：木型約占我國成人腎病綜合征的5%10%，木型患者以青壯年男性多見，約50%以上患者伴有不同程度的血尿， 1/3患者起病時伴有高血壓、腎功能損害。持續(xù)腎病綜合征的患者， 510年內(nèi)50%以上進(jìn)展全終末期腎?。‥SRD）。3. 非IgA型系膜增生性腎小球腎炎：木型是我國原發(fā)性腎病綜合征中較常見的病理類型，約占20%30%，顯著高于歐美國家。本病好發(fā)于青年，多數(shù)患者起病前有上呼吸道感染等前驅(qū)感染癥狀，部分 患者起病隱匿，多數(shù)患者伴有不同程度血尿。腎?。耗拘图s占我國成人腎病綜合征的5%?10%。有些患者可同時合并微小病變性腎

7、病，這部分患者接受糖皮質(zhì)激素治療后，療效同微小病變性腎病。若患者持續(xù)存在大量蛋A尿，則提示預(yù)后不良。5. 膜性腎?。罕拘图s占我M成人腎病綜合征的 20%30%，且近年來有上升趨勢?；颊甙l(fā)病年齡多見于40歲以上，男女比例約為2:1?；颊哐ê退ㄈ炔l(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他病理類型，其中以腎靜脈血栓最常見（約為10%40%）。MN的自然病程差異較大，約1/3患者;岀現(xiàn)自然緩解，1/3患者持續(xù)蛋白尿但腎功能穩(wěn)定，1/3患者510年進(jìn)展至ESRD。6. 膜增生性腎小球腎炎：本型在我M原發(fā)性腎病綜合征中較為少見，好發(fā)于青壯年。50%70%患者有持續(xù)性低補(bǔ)體血癥，是本病的重要特征。高血壓貧血及腎功能損害

8、較為常見，常呈持續(xù)進(jìn)行性進(jìn)展本病治療較為困難，50%患者在10年左右進(jìn)展至 ESRD。7. 狼瘡腎炎：狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最常見和嚴(yán)重的IE器官損害，也是我 M繼發(fā)性腎病綜合征的首要病因 （約占15%20%）。根據(jù)2003年M際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）分型，LN分為 IVI 型。（三）難治性腎病綜合征難治性腎病綜合征是指對糖皮質(zhì)激素抵抗，依賴和（或）頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征。診治難治性腎病綜合征的過程中應(yīng)特別注意感染、血栓形成、依從性差等因素。1.糖皮質(zhì)激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）:使用糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松1mg?kg-1-d-1或相應(yīng)劑量的其他類型的糖皮質(zhì)激

9、素）8周無效；若病理類型為FSGS，KDIGO指南定義為足量激素治療16周。根據(jù)我國患者情況，我們建議 FSGS患者足量激素治療 12周無效時定義為激素抵抗。2. 糖皮質(zhì)激素依賴型腎病綜合征（SDNS）:糖皮質(zhì)激素治療取得完全緩解后，于減量或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。3. 頻繁復(fù)發(fā)型腎病綜合征（FRNS）:糖皮質(zhì)激素治療取得完全緩解后，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)2次，12個月內(nèi)復(fù) 發(fā)3次或以上。（四）腎病綜合征的臨床轉(zhuǎn)歸1. 完全緩解（complete?remission ，CR）:24h 尿蛋白定量 <0.3g或尿蛋白/肌酐（uPCR）<300mg/g ，腎功 能正常，人血白蛋白 >

10、;35g/L，尿蛋白定性陰性。2. 部分緩解（partial?remission ， PR）: 24h 尿蛋白定量 >0.3g，但 <3.5g;或 uPCR 在 3003500mg/g;或24h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定（血肌酐較基線水平上升<20%）。3. 未緩解（no?remission ， NR）:24h尿蛋白定量>3.5g，且下降幅度小于基線水平的50%。4. 復(fù)發(fā)（relapse）:經(jīng)治療后緩解的患者重新岀現(xiàn)24h尿蛋白定量>3.5g，或uPCR>3500mg/g 。四、成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原則及注意事項(xiàng)（一）免疫抑制

11、治療的主要目的腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫 抑制劑維持完全緩解或部分緩解.減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括：1. 盡快獲得完全或部分緩解：越來越多的證據(jù)表明，與治療失敗相比.即使獲得部分緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實(shí)現(xiàn)完全或部分緩解是誘導(dǎo)期治療的重要目標(biāo)。2. 減少復(fù)發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能 減少復(fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者的長期預(yù)后。3. 保護(hù)腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。（二）免疫抑制治療的基本原則1. 糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用前，必須

12、注意排除患者可能存在的活動性感染（特別是活動性肝炎、結(jié)核），腫瘤等情況；治療效果不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴(yán)重水腫，用藥不當(dāng)?shù)取?. 使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)遵循足量，緩慢減量，長期維持”的原則。（1）起始劑量要足：潑尼松（頓服（最大劑量 60mg/d），連用6-8周，部分患者可根據(jù)病理類型延長至12周。目前常用的糖皮質(zhì)激素是潑尼松，肝功能損害者可選用口服等效劑量的潑尼松龍，或靜脈滴注甲基潑尼松龍。（2）緩慢減量：每12周減去原用量的10%;當(dāng)減至20mg左右時病情易復(fù)發(fā)，需要注意觀察，并盡量避 免感冒、勞累等誘因，對已多次復(fù)發(fā)患者，可以延緩藥物減量

13、速度或加用免疫抑制劑（3）小劑量維持治療：常復(fù)發(fā)患者在完全緩解2周或完成8周大劑量療程后開始逐漸減量，當(dāng)減至低劑量時?kg-1?d-1），可將兩日劑量的激素隔日一次頓服，一般完全緩解后，至少維持治療36個月。3. 根據(jù)患者具體情況制定個體化免疫抑制治療方案。對于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力爭達(dá)到完全緩 解；對于糖皮質(zhì)激素減量過程中復(fù)發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個有效劑量誘導(dǎo)緩解，然后緩慢 減量；對于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復(fù)發(fā)的患者，則應(yīng)及時聯(lián)合免疫抑制劑；對于單用糖皮質(zhì)激素療 效差的病理類型（如 MN等），應(yīng)在開始治療時即聯(lián)合免疫抑制劑以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；對于治療效果不理 想的病理

14、類型（如MPGN等），或年老體弱的患者，治療目標(biāo)應(yīng)以延緩腎損害進(jìn)展為主，不宜盲目追求臨床 緩解，避免過度免疫抑制治療。（三）免疫抑制治療注意事項(xiàng)1. 糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑主要不良反應(yīng)（1）糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神癥狀、醫(yī) 源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死等。在治療過程中應(yīng)注意對其不良反應(yīng) 的觀察和防治。（2）烷化劑主要不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、肝損害、岀血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、感染脫發(fā)及性腺損害等。用環(huán)磷酰胺（CTX）當(dāng)天多飲水，適當(dāng)水化以及盡量上亇用藥，可減少；岀血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3,

15、7及14d監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，有助于及時發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺 損害常與CTX累積劑量相關(guān)。（3）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）主要不良反應(yīng)：環(huán)抱素的主要不良反應(yīng)包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)抱素長期使用可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動脈硬化的風(fēng)險，因此對于治療前已有血肌酐升高，和（或）腎活檢有明顯腎間質(zhì)小哲病變者應(yīng)慎用。用藥期間需密切監(jiān) 測血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反應(yīng)包括：血糖升高，高血壓腎毒性等。用藥期間需密切監(jiān)測血藥濃度，腎功能和血糖。嗎替麥考酚酯（MMF）主要不良反應(yīng)：感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)

16、 測血常規(guī)、肝功能。2. 加強(qiáng)患者教育、提高患者依從性腎病綜合征的治療為長期過程，在診治過程中應(yīng)特別注意加強(qiáng)患者教育，指導(dǎo)患者不可隨意增減糖皮 質(zhì)激素及免疫抑制劑的劑量，不可隨意停藥；并應(yīng)按照醫(yī)囑定期復(fù)査血常規(guī)、血糖、肝腎功能；發(fā)生不良反 應(yīng)時應(yīng)及時就醫(yī)。3. 長期應(yīng)用激素和（或）免疫抑制劑有引發(fā)機(jī)會性感染（結(jié)核、真菌、巨細(xì)胞病毒、卡氏肺囊蟲等）的 風(fēng)險。免疫抑制宿主肺炎是導(dǎo)致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度 疑似患者需及時停用免疫抑制劑和適當(dāng)減少激素用量等。五、不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議（一）微小病變性腎病初始治療：糖皮質(zhì)激素作為初發(fā)MC

17、D腎病綜合征患者的初始治療，建議潑尼松頓服（最大劑量60mg/d），維持68周。達(dá)到緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。 MCD患者完全緩解率高（成人完全緩解率高達(dá)80%），但復(fù)發(fā)率亦高。對于使用糖皮質(zhì)激素有相對禁忌證或不能耐受大劑量糖皮質(zhì)激素的患者（如伴有股骨頭壞死，精神疾病，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松等），可單用CNI并密切觀察。2. 非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)MCD相同的治療方案，效果欠佳者加用免疫抑制劑。3. 難治性MCD治療：成人難治性 MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁復(fù)發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征。建議加用口服或靜脈注射脈CTX200mg，隔R用藥，達(dá)到累計劑量（68g）。治療策

18、略流程圖：見圖1。（二）局灶節(jié)段性腎小球硬化初始治療：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松，晨頓服（最大劑量60mg/d）。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長可使用至12周。達(dá)到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個月內(nèi)緩慢減量。2. 非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。3. 難治性FSGS治療：成人難治性 FSGS包括糖皮質(zhì)激素抵抗型、頻繁復(fù)發(fā)型、糖皮質(zhì)激素依賴型FSGS。建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服或靜脈CTX200mg，隔日用藥，達(dá)到累計劑量（68g）。使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI，具體用法同難治性 MCD。薈萃

19、分析表明，CNI聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松比激素單藥治療更可能獲得臨床緩解。研究提示，對于糖皮質(zhì)激素 依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率若對上述治療不耐受或效果 不佳.可用糖皮質(zhì)激素加 MMF治療，MMF劑量為，bid。治療策略流程圖：見圖2。（三）lgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的 IgA腎病患者建議以下治療方案。1. 糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這部分患者的治療同MCD。2. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑（包括：MMF、CTX、硫唑嘌吟和CNI）治療IgA腎病的療效和安全性，但

20、是針對表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣木 RCTs尚缺乏。（四）特發(fā)性膜性腎病表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎?。↖MN）患者，保守治療無效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時聯(lián)用免疫抑制劑。1. 特發(fā)性膜性腎病的初始治療方案一：糖皮質(zhì)激素 +烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替治療。烷化劑首選 CTX，療程為6個月，具體方案見表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為 80%-90%左右，但復(fù)發(fā)率較高。根據(jù)我國患者的用藥情況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服 CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，達(dá)

21、到累計劑量（6-8g）。如果患者沒有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在岀現(xiàn)腎功能惡化（12個月內(nèi)肌酐翻倍），可根據(jù)患者的年齡和腎功能調(diào)整CTX劑量，必要時可考慮重復(fù)腎活檢或改用其他免疫抑制劑。方案二：糖皮質(zhì)激素 +CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以避免急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)密切監(jiān)測CNI血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司（510ng/ml），環(huán)抱素 A（100150ng/ml）。2. 初始治療無效IMN腎病綜合征的治療對糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇 CNI治療方案；對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質(zhì)激

22、素聯(lián)合烷化劑的治療方案。3. 成人IMN腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案。對采用6個月糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。治療策略流程圖：見圖3。（五）膜增生性腎小球腎炎該型患者的免疫抑制治療效果總體不佳。1. 糖皮質(zhì)激素+CTX:可獲得一定的緩解率，早期復(fù)發(fā)率較高。數(shù)據(jù)主要來自于小樣木研究或病例報 道，目前尚沒有 RCTs研究的證據(jù)。2. 糖皮質(zhì)激素+MMF:可降低蛋白尿，并有可能保護(hù)腎功能。數(shù)據(jù)主要來自于小樣本研究或病例報道， 目前尚沒有 RCTs研究的證據(jù)。（六）LN腎病綜合征的免疫抑制治療1. m，

23、w，v型（包括v + iv，v +皿）ns誘導(dǎo)期治療方案（1）糖皮質(zhì)激素+CTX（NIH 方案和Euro丄upus方案）:CTX:靜脈注射CTX每次1g/m2體表面積，每月 1 次，持續(xù)6個月（NIH方案）；或靜脈注射 CTX每次500ma，每2周1次，典3個月方案）。（2）糖皮質(zhì)激素+MMF : MMF :使用劑量1-2g/d.典6個月，然后逐漸減量，維持6個月或以上緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)，安全性更好，白細(xì)胞減少、閉經(jīng)等發(fā)生率更低。（3）糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI用法同前，谷濃度他克莫司為510ng/ml，環(huán)抱素為100150ng/ml 。上述治療方案緩解率與 CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)。相對于糖皮質(zhì)激素+CTX方案，起效快，可更快降低蛋白尿，升高人血白蛋白水平，同時安全性更好。（4）糖皮質(zhì)激素+他克莫司+MMF :推薦劑量：靜脈注射潑尼松龍0.5g/d，連續(xù)3天，繼之口服潑尼松，連用4周，此后逐漸減量直至10mg/d;MMF : 1.0g2. 皿，V,V型（包括V + V,V +皿）NS維持期治療方案低劑量糖皮質(zhì)激素 +