制藥工程專業(yè)《藥物合成》、《制藥工藝學(xué)》一體化的課程設(shè)計(jì)年產(chǎn)10噸加替沙星的工業(yè)生產(chǎn)流程設(shè)計(jì)

1、制藥工程專業(yè)藥物合成、制藥工藝學(xué)一體化的課程設(shè)計(jì)年產(chǎn) 10噸 加替沙星的工業(yè)生產(chǎn)流程設(shè)計(jì) 指導(dǎo)老師：藥物合成： 制藥工藝： 設(shè)計(jì)時(shí)間：班級(jí): 08制藥（2）班姓名: 目錄前言第一節(jié) 合成路線及其選擇第二節(jié) 加替沙星的生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程第三節(jié) 年產(chǎn)10噸的加替沙星原料藥的工藝流程設(shè)計(jì)1. 物料衡算2. 主要設(shè)備選型3. 能量衡算4. 生產(chǎn)工藝流程框圖5. 設(shè)備流程圖第四節(jié) 結(jié)束語(yǔ)前言加替沙星為8-甲氧氟喹諾酮類化合物，是日本杏林制藥株式會(huì)社研發(fā)的，1999年在美國(guó)上市。體外具有應(yīng)譜的抗革蘭氏陰性和陽(yáng)性微生物的活性，其R-和S-對(duì)映體抗菌活性相同，抗菌作用是通過(guò)抑制細(xì)菌的旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶，從而

2、抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過(guò)程。 加替沙星的分子圖1.【藥物名稱】中文通用名稱：加替沙星英文通用名稱：Gatifloxacin其它名稱：澳萊克、百科沙、必致、福奇、蓋替沙星、敢諾新、格替沙星、恒森、加邁欣、甲磺酸加替沙星、凱萊克定、凱萊星樂(lè)、科登、奎爾泰、萊迪、萊美清、利歐、羅欣嚴(yán)達(dá)、瑪馬維奇、諾麗爾、普來(lái)樂(lè)、千意、圣迪鋒、天坤、嚴(yán)立菲、英吉朗、譽(yù)快、悅博等?；瘜W(xué)名稱：(±)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 2.分子式：C19H22FN3O4 分子量：375.40體外試驗(yàn)和臨使用結(jié)果均表明，對(duì)以下微生物的大多數(shù)菌

3、株具有抗菌活性： （1）革蘭氏陽(yáng)性菌：金黃色葡萄球菌(僅限于對(duì)甲氧西林敏感的菌株)、肺炎鏈球菌(對(duì)青霉素敏感的菌株)。 （2）革蘭氏陰性菌：大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇異變形桿菌。 （3）.其他微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團(tuán)桿菌、肺炎支原體。(1).遺傳毒性 Ames試驗(yàn)中本品對(duì)多種菌株無(wú)致突變作用，但是體外對(duì)沙門氏菌株TA102的有致突變作用。中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞的基因突變和中國(guó)倉(cāng)鼠CHL/IU細(xì)胞的遺傳學(xué)試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。類似的結(jié)果在其它喹諾酮類的藥物也可見(jiàn)，這可能是由高濃度下本品對(duì)真核生物的II型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用所致。本品經(jīng)口和靜脈給藥

4、的小鼠微核試驗(yàn)、大鼠經(jīng)口給藥的細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、大鼠經(jīng)口給藥的DNA修復(fù)試驗(yàn)結(jié)果均為陰生。 (2).生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予劑量高達(dá)200mg/kg(以每天全身暴露量(AUC)計(jì)，與人最大推薦劑量等效)，對(duì)大鼠生育力和生殖無(wú)不良反應(yīng)。大鼠和家兔口予劑量分別150mg/kg和50mg/kg(以AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍)，未見(jiàn)有致畸胎作用。但是，大鼠在器官形成期，經(jīng)口或靜脈給予劑量分別達(dá)200mg/kg和60mg/kg可引起胎兒骨骼畸形；經(jīng)口或靜脈給予劑量分別 150mg/kg和30mg/kg時(shí)，可引起胎兒骨骼骨化延遲，包括出現(xiàn)波形肋骨。 提示在此劑量下，有輕度的胎兒毒性。此毒性

5、在其它的喹諾酮類藥物也可見(jiàn)。 大鼠在妊娠后期最初階段經(jīng)口給藥劑量達(dá)200mg/kg，并持續(xù)給藥品哺乳期，可見(jiàn)后期的植入后胚胎丟失增加和新生兒和圍生期的死亡率升高。這些發(fā)現(xiàn)也提示了本品的胎兒毒性。 由于尚無(wú)列在懷孕婦女進(jìn)行的充分和嚴(yán)格的研究，所以懷孕期間，只有在本品對(duì)母親的潛在臨利益大于對(duì)胎兒的危害時(shí)才能使用本品。本品可從大鼠乳汁中分泌，但是尚不知是否可從人乳中分泌。由于許多藥物可從人乳中分泌，所以哺育期婦女應(yīng)慎用。 加替沙星在受孕大鼠致畸敏感期（受孕第615天）口服給藥，劑量分別為192、96、48mg/kg。試驗(yàn)結(jié)果表明加替沙星使高劑量組孕鼠體重增長(zhǎng)減慢， 活胎數(shù)減少，死胎增多：使高、中、低

6、劑量組胎鼠體重減輕，吸收胎增加，骨骼發(fā)育遲緩，但外觀、骨骼及內(nèi)臟檢查未見(jiàn)加替沙星對(duì)胎鼠有明顯的致畸胎作用。 (3).致癌性 B6C3F1小鼠經(jīng)摻食給藥18月，雌、雄動(dòng)物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg【以每天全身暴露量(AUC)計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍】；Fischer344大鼠經(jīng)摻食給藥2年，雌、雄動(dòng)物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.18和0.36倍)，結(jié)果均未提示本品有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，但是雄性動(dòng)物當(dāng)劑量達(dá)100mg/kg(以AUC計(jì)，約為人最大推薦劑量的0.74倍)時(shí)，與對(duì)照組相比，可增加巨粒細(xì)胞淋巴(LGL)

7、白血病的發(fā)生率，這種增加稍高于已有歷史性對(duì)照的范圍，但是并不能認(rèn)為雄性動(dòng)物高劑量下的這些發(fā)現(xiàn)會(huì)影響到本品臨用藥的安全性。 (4). 急性毒性 加替沙星小鼠灌胃給藥的LD50為1646.84mg/kg(其95%可信限為1418.85-1911.47mg/kg)，大鼠灌胃的LD50為1849.71mg/kg(其95%可信限為1592.92-2147.89mg/kg)。 (5).長(zhǎng)期毒性 加替沙星大鼠及Beagle犬灌胃與口服13周，血液學(xué)、血生、化學(xué)、尿、糞常規(guī)等均正常，唯高劑量組出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性，但可恢復(fù)。 采用培養(yǎng)的中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞（CHL）進(jìn)行的染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在代謝活化和非活化條件下，細(xì)

8、胞的染色體畸變率均低于5%，說(shuō)明加替沙星未使CHL細(xì)胞染色體畸變率明顯增加。（6）.藥代動(dòng)力學(xué)據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，加替沙星口服吸收良好，且不受飲食因素影響，其絕對(duì)生物利用度為96%，藥物濃度在服用1-2小時(shí)后達(dá)峰。 在臨床推薦劑量范圍內(nèi)，加替沙星血藥峰濃度(Cmax)和血藥時(shí)曲線下面積隨劑量成比例增加?？诜酒?00mg至800mg連續(xù)14天，加替沙星的藥動(dòng)學(xué)呈線性的非時(shí)間信賴性。每天一次連續(xù)用藥，在第三天口服或注射日常劑量后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每日1次，每次400mg，其平均穩(wěn)態(tài)峰濃度和谷濃度為：口服4mg/L和0.4mg/L。 加替沙星血清蛋白結(jié)合率為20%，與濃度無(wú)關(guān)。加替沙星在唾液中與其在血

9、漿中大致相等。加替沙星廣泛地分布在許多組織和液體中，在靶組織中的濃度較血清高。 加替沙星無(wú)酶誘導(dǎo)作用，不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內(nèi)代謝極低，主要以原形經(jīng)腎臟排出?？诜酒泛?8小時(shí)，藥物原形在尿中的回收率達(dá)70%以上，而其乙二胺和甲基乙二胺代謝物在尿中的濃度不足攝入量的1%，加替沙星平均血漿消除半衰期714小時(shí)。本品口服或靜 脈注射后，糞便中加替沙星的原藥回收率約5%，提示加替沙星也可經(jīng)膽道和腸道排除。第一節(jié) 合成路線及其選擇加替沙星的結(jié)構(gòu)，從它的化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲氧基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸可以看出母核有喹啉

10、羧酸、哌嗪基、環(huán)丙基、甲氧基、氟等。目前按其國(guó)內(nèi)趙臨襄主編的化學(xué)制藥工藝學(xué)按其原料不同將其合成路線分為兩類： （1）以2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料，按制備喹諾酮的合成通 法，經(jīng)成酰氯反應(yīng)后與-3-二甲氨基丙烯酸乙酯反應(yīng)后再用環(huán)丙胺置換得到關(guān)鍵中間體。若中間體水解后直接與2-甲基哌嗪縮合，由于8位甲氧基的強(qiáng)推電子作用，使得7位氟作為親核取代反應(yīng)的離去基團(tuán)，活性大大降低，故縮合收率僅為19.4%;若中間體先與硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物,由于4位羧基上氧原子的p電子向硼原子的空軌道發(fā)生轉(zhuǎn)移，使得4位羧基的吸電子效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，從而提高了7位氟對(duì)親核試劑的反應(yīng)活性，與2-甲基哌嗪縮合然后水解

11、得加替沙星，縮合和水解兩步反應(yīng)收率提高到75.5%。見(jiàn)圖合成路線（1）。 圖（1）（2）以2，3，4，5-四氟苯甲酸為起始原料，按制備喹諾酮類抗菌藥的合成通法，經(jīng)由成酰氯、酸酯化、乙氧亞甲基化、環(huán)丙胺化、環(huán)化、水解及與哌嗪縮合，制得中間體，后者再與甲醇鈉發(fā)生親核取代生成加替沙星，由于選擇性差和7位哌嗪基的立體障礙使得本步收率僅為29%。見(jiàn)圖合成路線（2）。 圖（2） 上述兩條工藝路線較成熟，但步驟較多，操作不便，收率不高。降低成本，近年來(lái)出現(xiàn)了多種替沙星的合成方法，其中一種是中國(guó)藥科大學(xué)物理化學(xué)教研室唐磊等人研究以廉價(jià)易得的1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸

12、乙酯為原料，經(jīng)水解、縮合和甲氧基化制得加替沙星，該法總收率高、成本低，小試總收率約為62.4%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下： 第二節(jié) 加替沙星的工業(yè)生產(chǎn)一、 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）的制備（1）工藝原理 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯經(jīng)混酸水解制得1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸。（2）生產(chǎn)過(guò)程將冰醋酸、水、濃硫酸加入反應(yīng)釜，啟動(dòng)攪拌器，慢慢滴入1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（1），攪拌反應(yīng)30min至反應(yīng)終點(diǎn)。然后

13、加入冰水，有白色固體析出，過(guò)濾得白色固體，用水洗滌至PH為6，抽干后得1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2），產(chǎn)率。（3）反應(yīng)條件及影響因素 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的水解為放熱反應(yīng)，因此加入時(shí)要緩慢，能夠使反應(yīng)平穩(wěn)的進(jìn)行下去。冰醋酸、水、濃硫酸加入的體積比例約為7:5:1。加入的冰水體積要適量，使產(chǎn)物充分析出。 二、1-環(huán)丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）的制備 （1）工藝原理1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸在

14、碳酸鉀與DMF溶液中與2-甲基哌嗪縮合生成1-環(huán)丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）。 （2）生產(chǎn)過(guò)程將1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）、2-甲基哌嗪、碳酸鉀與DMF分別加入搪瓷反應(yīng)釜，控制反應(yīng)釜溫度為55-60，啟動(dòng)攪拌器，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，母液減壓濃縮至糊狀，然后用2mol/L的鹽酸溶解，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH至8，有大量類白色固體析出。抽濾，干燥，得到1-環(huán)丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3），產(chǎn)率。（3）反應(yīng)條件及影響因素此反

15、應(yīng)溫度要控制在55-60，溫度超過(guò)80便會(huì)有副產(chǎn)物生成，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH時(shí)，要充分?jǐn)嚢瑁乐咕植窟^(guò)濃。1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）與2-甲基哌嗪的摩爾比例約為1.2：1。三、加替沙星的制備（4）（1） 工藝原理1-環(huán)丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸在DM和甲醇鈉混合溶液中甲氧基化，得到加替沙星。產(chǎn)率93%。 （2） 生產(chǎn)過(guò)程 將1-環(huán)丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）、甲醇鈉、加入二甲基亞砜在反應(yīng)釜中混合，夾套通蒸汽加熱至14

16、0，攪拌反應(yīng)1h，加入新制的甲醇鈉后，繼續(xù)反應(yīng)1h，減壓濃縮反應(yīng)液至糊狀，加入2mol/l的鹽酸使之溶解，用飽和的碳酸鈉溶液調(diào)制PH8，有白色晶體析出，抽濾，所得固體以無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得加替沙星，收率大約93%。 （3）反應(yīng)條件及影響因素 后通入的甲醇鈉一定要新制，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH時(shí)，要充分?jǐn)嚢?，防止局部過(guò)濃，前后加入的甲醇鈉比例為1：1。 第三節(jié)年產(chǎn)10000Kg加替沙星原料藥的工藝流程設(shè)計(jì) 一 、 物料衡算加替沙星是目前進(jìn)入臨床研究階段的新一代氟喹諾酮類藥物。我國(guó)目前年產(chǎn)左氧氟沙星4O余噸。江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司、浙江醫(yī)藥股份新昌制藥廠、浙江京新藥業(yè)股份、北京雙鶴藥業(yè)股份為我國(guó)左

17、氧氟沙星原料藥的4個(gè)主要生產(chǎn)廠家，其中新昌制藥廠的鹽酸左氧氟沙星占據(jù)了近半的市場(chǎng)份額。根據(jù)左氧氟沙星的銷售狀況和一般中型的廠，加替沙星生產(chǎn)年產(chǎn)量為10噸，即10000kg。由中試實(shí)驗(yàn)可知合成一批目標(biāo)物所需要的操作時(shí)間（反應(yīng)時(shí)間、加料時(shí)間、冷卻時(shí)間等總和）為8小時(shí)之內(nèi)。每天可以采用兩班制。生產(chǎn)時(shí)間為30天。1.原料投料量計(jì)算： 生產(chǎn)批數(shù)=30X2=60車間總收率Y：中間體2收率Y1：98% 中間體3收率Y2：91%加替沙星的收率Y3: 93%則車間總收率：2.原料投料量計(jì)算 分子量分子量：物料量 X Y Z 10000kg493%21398%91%根據(jù)物料衡算，可得方程式：=解得：原料的總投量：

18、 X=10970.14Kg 折合成99%的1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯為 11080Kg每批投入的原料投量=11080每批每批中間生成產(chǎn)物（3）=13.輔料的投料量的計(jì)算 (因無(wú)法知道中試試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，只能參考小試試驗(yàn)的數(shù)據(jù))小試試驗(yàn)中，6.22g原料加入：400 ml 二甲基亞砜136 g新制甲醇鈉2 mol/l鹽酸400 ml6ml濃硫酸冰水適量52-甲基哌嗪(50 mm o1)、276 g(20 mmo1)碳酸鉀400 mL DMF2 mol/l鹽酸80ml飽和碳酸鈉適量136 g(20 mmo1) 甲醇鈉那么工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中每批消耗輸入的輔料：

19、冰醋酸：V=3.5/6.22*182.9=1280L水:V=31/6.22*182.9=912L,工業(yè)中可取1000L濃硫酸:V=6/6.22*182.9=175L,工業(yè)中可取200L冰水適量 2-甲基哌嗪：M=5/6.22*182.9=147Kg碳酸鉀:M=2.76/6.22*182.9=82KgDMF:V=40/6.22*182.9=1176L,工業(yè)可取1200L2 mol/l 鹽酸:V=40/6.22*182.9=1176L,工業(yè)可取1200LDMF:V=40/6.22*182.9=1176L,工業(yè)可取1200L2 mol/l 鹽酸:V=40/6.22*182.9=1176L,工業(yè)可取1

20、200L甲醇鈉與新制甲醇鈉各：M=1.36/6.22*182.9=40Kg二甲基亞砜與2 mol/l鹽酸各:V=40/6.22*182.9=1176L,工業(yè)生產(chǎn)可取1200L飽和碳酸鈉、無(wú)水乙醇適量那么工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中每批消耗輸出的輔料：1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（2）： 1- 環(huán)丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）加替沙星 10000Kg 剩余的冰醋酸折合成純的: 剩余的濃硫酸折合成98%的:200*（1-98%）=4L 剩余的DMF與2mol/l HCL折合成原濃度的：1200*(1-91%)

21、=108L 剩余的DMSO和2mol/l HCL折合成原來(lái)的濃度：1200*(1-93%)=84L剩余的新制甲醇鈉輸入物料一覽表主要數(shù)據(jù)物料量備注原料（1）（Kg）11080Kg2mol/L的鹽酸2400L*60分幾次使用甲醇鈉（Kg）80Kg*6040Kg是用于新制甲醇鈉溶液水（L）大量冰醋酸 1280L*60飽和NaCo3（L）適量 濃硫酸（Kg）200L*60冰水（Kg）適量DMSO1200L*602-甲基哌嗪 1200L*60 約為中產(chǎn)物（2）的83%DMF1200L*60 碳酸鉀82Kg*60輸出物料一覽表主要數(shù)據(jù)物料量備注加替沙星（Kg）10000Kg2mol/L的鹽酸1108L*

22、60甲醇鈉（Kg）*60水（L）大量冰醋酸 L*60飽和NaCo3（L）適量 濃硫酸（Kg）4L*60冰水（Kg）適量DMSO84L*602-甲基哌嗪 1200L*60 DMF108L*60 碳酸鉀Kg*60 二、主要設(shè)備選型根據(jù)上述物料衡算得，每批的最大反應(yīng)液體積量大約4000L左右，按反應(yīng)釜裝容量為其體積的70% 4000/0.7=5714L則需采用6個(gè)1000L的搪瓷反應(yīng)釜1000 L搪玻璃反應(yīng)器的技術(shù)參數(shù)規(guī)格L夾套容積L罐內(nèi)容積L電熱功率KW工作溫度密封型式攪拌型式卡子螺栓規(guī)格設(shè)備總重kg100040012504×120-200填料或機(jī)械密封框M201657 罐體尺寸表D1(

23、mm)D2(mm)D3(mm)D4(mm)D5(mm)H(mm)H1(mm)H2(mm)H3(mm)H4(mm)12001400840400/M241596336041012001276500過(guò)濾器可采用板框式過(guò)濾器 型號(hào):YGZH-GLQ本機(jī)泵及輸入部件均采用快裝連接,拆卸清洗方便層數(shù) 10過(guò)濾面積(m2)1.0濾膜孔徑um 1.0抽濾器可采用真空抽濾器ZF-30L 技術(shù)參數(shù)：130L不銹鋼布氏漏斗。230L球形抽濾瓶3上法蘭為80，下出料為50放料閥4中部復(fù)合密封采用80四氟密封（瓶頸處有抽氣口，馬牙式便于連接真空管抽氣）能耐各種溶劑。 產(chǎn)品特點(diǎn)：真空抽濾器采用不銹鋼布

24、代漏斗真空抽濾器玻璃采用GG17優(yōu)質(zhì)高硼硅材料真空抽濾器全不銹鋼框架結(jié)構(gòu)真空抽濾器玻璃放料閥真空抽濾器中部復(fù)合密封，能耐各種溶劑三、 能量衡算 能量衡算的理論基礎(chǔ)是能量守恒定律，即操引進(jìn)操作的能量等于操作后輸出的能量。（一）、設(shè)備的熱量平衡 對(duì)于任何設(shè)備， 其熱量平衡公式可用下式表示： 式中：熱量衡算的目的就是為了求取,下面先對(duì)各項(xiàng)熱量進(jìn)行求算現(xiàn)取該合成的最后一步進(jìn)行計(jì)算，確定是Q2的大?。?. 和的計(jì)算(1)反應(yīng)物（3）的熱容用KOPPS法則估算如下 故 (2)甲醇鈉的比熱容(3)DMSO的比熱容查表得KJ/(Kg.K)(4)對(duì)加替沙星的熱容也用KOPPS法則估算故 (5) 和的計(jì)算 2. 的計(jì)算 物料衡算時(shí)已得出G=1657 kg，熱容以二氧化硅計(jì)算所以 3. 的計(jì)算 為了加強(qiáng)安全措施，減少熱量損失，車間中反應(yīng)設(shè)備一般都采取保溫措施。因此， 可以根據(jù)一般規(guī)定設(shè)備與管道允許的最大熱損失表21進(jìn)行計(jì)算，查表得100允許的最大熱損失為163（W/m²） 反應(yīng)器散熱面積為；操作延續(xù)時(shí)間為8h所以 4. 的計(jì)算由于此反應(yīng)為均相反應(yīng)，無(wú)氣體放出或放出很少，故此項(xiàng)可以忽略5. 的計(jì)算， 忽略 其中為任意物質(zhì)B再方程式中的計(jì)量系數(shù)對(duì)反