癌癥疼痛常規(guī)治療

1、癌癥疼痛常規(guī)治療對于癌癥患者來說，最恐懼的并不是死亡，而是癌癥疼痛。疼痛產(chǎn)生的途徑中，75%80%的病人是由于腫瘤侵入軟組織、骨髓以及神經(jīng)系統(tǒng)所引起，15%20%是在癌癥的診斷和治療過程中產(chǎn)生的，5%10%則是由于合并了疼痛性疾病。癌癥晚期患者疼痛部位常為不明確，疼痛呈持續(xù)性。癌癥疼痛發(fā)生后，應(yīng)對癌癥疼痛及時治療，保證癌癥患者生存質(zhì)量。目前普遍認可的止痛方案是三階梯止痛療法。癌癥患者表現(xiàn)為疼痛可以忍受，不影響正常生活，基本不影響睡眠時，可以服用以阿司匹林為代表的非阿片類鎮(zhèn)痛劑；若不能緩解，在此基礎(chǔ)上加用可待因為代表的弱阿片類鎮(zhèn)痛劑；若疼痛劇烈，則可使用嗎啡片為代表的強阿片類鎮(zhèn)痛劑。癌癥止痛藥物

2、應(yīng)有規(guī)律地按時給予，由小劑量逐漸增加到能控制疼痛為止。下一次給藥應(yīng)在前一劑量藥物消失之前給予，才可連續(xù)不斷地解除疼痛。對于晚期頑固性癌癥疼痛用藥物治療效果欠佳者，可考慮外科神經(jīng)阻滯治療。癌癥止痛藥物由于大都有胃腸刺激，容易產(chǎn)生惡心嘔吐等副作用，聯(lián)合中藥成分人參皂苷rh2使用可取得更好的止痛效果。人參皂苷rh2可作用于腫瘤病灶，抑制癌細胞增殖，抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，有效阻止了癌細胞侵入軟組織、骨髓以及神經(jīng)系統(tǒng)引起的疼痛；能清除癌細胞釋放的5-羥色胺等致痛物質(zhì)；作用于t細胞增強人體免疫力，避免手術(shù)、放化療后的疼痛。國內(nèi)，人參皂苷rh2的產(chǎn)品中以今幸膠囊含量最高，達到了16.2%。人參皂苷rh2可以增強

3、病人體質(zhì)，恢復(fù)身體免疫平衡，做到控制癌癥疼痛，無藥物依賴現(xiàn)象。人參皂苷rh2 抗腫瘤機理的研究進展郭志廷, 禇秀玲, 付本懂, 韋旭斌(吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院, 吉林長春130062)  摘要: 論述了從人參中提取的有效成分人參皂苷-rh2 ( g-rh2) 的抗腫瘤機理的研究進展,并探討了g-rh2 在調(diào)節(jié)腫瘤細胞信號通路系統(tǒng)、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的異常分化與耐藥性、降低腫瘤細胞端粒酶活性、增強機體免疫力、提高抗腫瘤能力以及阻斷腫瘤細胞某些重要成分的合成與代謝等方面的抗腫瘤活性及其作用機理。關(guān)鍵詞: 人參皂苷-rh2 ; 抗腫瘤; 端粒酶中文分類號：s 853.74 文獻標識碼：a

4、 文章編號：1000-6419（2005）09-0742-04腫瘤是一種嚴重威脅人類和動物健康甚至危及生命的疾病。在中醫(yī)學(xué)文獻中,很早就有關(guān)于中草藥防治腫瘤的記載。人參作為傳統(tǒng)中草藥,早在二千多年前就被用于防治疾病。目前已從人參中分離出40 余種人參皂苷單體成分,其中人參皂苷2rh2 (ginsenoside rh2 ,g-rh2) 是從人參中提取的天然活性成分之一,研究證實,該成分具有很強的抗腫瘤活性。近年來,g2rh2 的抗腫瘤作用備受國內(nèi)外科研人員的重視。筆者僅就g-rh2 的抗腫瘤作用機理加以綜述。1 調(diào)節(jié)腫瘤細胞信號通路系統(tǒng)細胞信號通路系統(tǒng)是指細胞接受外界信號,通過一整套特定的機理,

5、將胞外信號傳導(dǎo)為胞內(nèi)信號, 最終調(diào)節(jié)特定基因表達,并引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)。信號系統(tǒng)的研究是細胞生物學(xué)研究范疇的前沿,因此,從細胞信號通路的角度來研究g2rh2 的抗腫瘤機理有著十分重要的意義。1. 1 蛋白激酶c( pkc) 和胰島素樣生長因子( ig2 fs) 、胰島素樣生長因子i 受體( igf ir) 信號通路p kc 是一類依賴于ca2 + / 磷脂的ser/ thr 蛋白激酶,參與細胞多種生理功能的信號傳導(dǎo),被認為是眾多胞外刺激物誘導(dǎo)產(chǎn)生多種脂類第二信使的“經(jīng)典信號傳遞物”。曾小莉等報道,g-rh2 可能通過降低細胞內(nèi)ca2 + 濃度來抑制p kc 的轉(zhuǎn)位和激活,并通過抑制細胞內(nèi)p k

6、c蛋白的表達,最終阻礙p kc介導(dǎo)的增殖信號傳導(dǎo)過程。對于許多惡性腫瘤細胞而言,外源性和自分泌性igfs 是很強的絲裂原,igfs 及igf ir 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)不僅可以促使惡性腫瘤細胞增殖,同時還在細胞的轉(zhuǎn)化、腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。研究認為,g-rh2 可能通過降低肝癌細胞igf ir 的表達來阻斷igfs-igf ir 增殖信號傳導(dǎo)通路,進而抑制肝癌細胞增殖和誘導(dǎo)其分化。此外,在g-rh2 誘導(dǎo)的人成纖維母細胞瘤sk-n-be (2) 細胞凋亡過程中, p kc的3種類型、均隨處理時間的延長而逐漸增加,而在c6bu-1 細胞中,、 型的p kc 變化不太明顯。結(jié)果提示,g-rh2

7、 作用不同的含有或不含有p kc 類型的細胞可能經(jīng)由不同的旁路途徑和相互影響來誘導(dǎo)細胞的凋亡。1. 2 caspase 和bcl-2 的信號通路caspase 蛋白家族是一組與細胞因子成熟和細胞凋亡有關(guān)的蛋白酶,在腫瘤的信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用,通過調(diào)節(jié)其在腫瘤細胞中的表達水平, 可有效提高腫瘤的治愈率。在g-rh2 作用sk-n- be(2) 的早期,p53 的量迅速積累,促進細胞發(fā)生凋亡。根據(jù)結(jié)果推斷,caspase-1 和caspase-3 的激活及bax 的上調(diào)參與了g-rh2 誘導(dǎo)的細胞凋亡。g-rh2還可以通過誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制離體a375-s2細胞的增殖，其誘導(dǎo)的細胞凋亡部分依

8、賴caspase-8和caspase-3的旁路途徑。bcl-2作為一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，具有抑制多種形式細胞凋亡的作用，主要通過增加線粒體膜的通透性,使細胞生長停留在g0 期,從而達到介導(dǎo)腫瘤細胞信號通路之目的。在g-rh2 處理過的鼠膠質(zhì)瘤c6bu-1 細胞中觀察到凋亡細胞的一系列特征性形態(tài)學(xué)變化,如細胞萎縮、染色質(zhì)凝聚、核固縮,但作者認為,所引發(fā)的細胞凋亡不是通過bcl-2 、bcl-xl 和bax 的旁路途徑,而是通過別的途徑。jin 等在考察g-rh2 對sk-h ep-1 細胞的作用時,發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白a-cdk2 的活動急劇上調(diào),這些上調(diào)效應(yīng)被cdk2 的一種顯性負效等位基因的復(fù)合表達

9、所阻斷,從而促進細胞發(fā)生凋亡。有人認為,g-rh2 是通過產(chǎn)生活性氧( ros) 來誘導(dǎo)細胞凋亡的。g-rh2 主要通過降低細胞中p kc 的水平和介導(dǎo)caspase 、bcl-2 等信號旁路途徑來達到抗腫瘤的作用,但是這種調(diào)節(jié)作用往往不是單純通過某一個途徑來發(fā)揮的,而是幾個途徑相互影響共同調(diào)節(jié),但具體機理尚不太清楚,有待于進一步研究證實。2 影響細胞端粒酶的活性端粒酶( telomerase) 是一種rna 反轉(zhuǎn)錄酶, 它能以自身rna 為模板,反轉(zhuǎn)錄合成端粒的重要序列。端粒酶是腫瘤的特異標志物, 端粒酶在正常體細胞為陰性,而絕大多數(shù)腫瘤細胞呈陽性表達。檢測端粒酶有助于腫瘤的診斷,有助于對惡

10、性腫瘤的惡性程度和預(yù)后進行判斷,也可作為衡量各種抗腫瘤治療效果的評價指標。zeng 等在g-rh2 對smmc-7721 肝癌細胞系分化的體外誘導(dǎo)試驗中發(fā)現(xiàn),g-rh2 能夠通過扭轉(zhuǎn)端粒酶對轉(zhuǎn)錄酶mrna 的轉(zhuǎn)錄水平而促使細胞向正常情況分化,并且有效抑制了端粒酶的活性。這種抑制作用呈時間依賴性關(guān)系:處理1d 后其活性從1. 105 降到了0. 765 ( p < 0. 01) , 而處理5d 后其活性從1. 152 降到了0. 326 ( p < 0. 01) ;當g-rh2 的劑量達到20g/ ml 時,人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因h ter t的mrna 表達明顯降低, 其作用機理可能

11、是通過影響h ter t 的轉(zhuǎn)錄水平和捕獲細胞周期的某個過程, 從而有效降低了端粒酶的活性。目前國內(nèi)外在這方面的研究較少,設(shè)想通過利用g-rh2 抑制端粒酶活性,使腫瘤細胞的端粒長度不能維持而進入衰老并最終死亡,這可能成為治療腫瘤的新方向。3 阻斷腫瘤細胞重要成分的合成與代謝研究證實，在防治腫瘤的過程中，通過阻斷腫瘤細胞的某些重要成分的合成或抑制它們的表達是一種有效的抗腫瘤途徑。jun n末端激酶1（jnk1）是細胞的重要組成成分之一，具有明顯促使腫瘤細胞發(fā)生凋亡的作用。ham 等報道,在g-rh2 誘導(dǎo)的sk-h ep-1 細胞凋亡過程中,jn k1 的活動被迅速上調(diào)和延長,而在細胞表達為顯

12、性負效的突變體- dn-jn k1 或jn k1 的一種抑制性蛋白jbd 則被明顯地抑制。而且,g-rh2 介導(dǎo)的jn k1 的活化在開始1030 min 內(nèi)與sapk/ erk 激酶1 (se k1) 的活動有關(guān),而此后持續(xù)不變的活化卻和se k1 的活動無關(guān)?？梢? se k1 對于jn k1 的活化有著非常重要的作用,但并不存在簡單的相關(guān)關(guān)系。g-rh2 還可以通過誘導(dǎo)p21 蛋白質(zhì)表達和降低細胞周期蛋白d 的水平來抑制mcf-7 細胞增殖,結(jié)果下調(diào)了cyclin/ cdk 復(fù)合激酶的活動,減弱了視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤蛋白(p rb) 的磷酸化作用和抑制了e2 f 的釋放。磷脂酶c 在抗腫瘤進

13、程中占據(jù)重要地位,對于p kc 的活化是必需的。g-rh2 可以有效降低磷脂酶c 的活性,結(jié)果降低了p kc 的一種內(nèi)生性激活劑甘油二酯在細胞內(nèi)的水平,從而發(fā)揮抗增殖作用。hyun-eui 等16 在研究g-rh2 對腦瘤的潛在作用時發(fā)現(xiàn),經(jīng)g-rh2 處理后,特異性的多聚酶(adp-核糖) 卻沒有像在其他凋亡試驗中出現(xiàn)的那樣斷裂成85 ku 的蛋白,bcl-2 和bax 的表達水平也沒有發(fā)生變化,其過度表達的抗氧化蛋白質(zhì)bcl-xl 也與親本細胞相類似。已有研究證實,c-myc 是一種致癌基因,在人類很多腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有c-myc 基因的擴增或高表達。有人報道,g-rh2 還可降低c-myc

14、 基因的表達。上述結(jié)果表明,g-rh2 主要通過阻斷生物反應(yīng)體系中一些重要酶類的合成與代謝來發(fā)揮抗腫瘤作用,按此途徑治療惡性腫瘤,治療效果一般比較徹底,不易復(fù)發(fā)。4 逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的異常分化及耐藥性4. 1 逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的異常分化由于腫瘤細胞分化異常在腫瘤發(fā)病學(xué)上占有重要地位,因此,有學(xué)者提出使用藥物對腫瘤細胞的異常分化進行逆轉(zhuǎn),即將腫瘤細胞誘導(dǎo)分化為正常細胞或近似正常細胞,作為抗腫瘤藥物研究的新途徑, 而從天然化合物中尋找分化誘導(dǎo)劑為當前的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn),g-rh2 能夠誘導(dǎo)人早期幼粒細胞白血病hl60 細胞向正常粒細胞分化,使細胞阻滯于g1/ s 期,且誘導(dǎo)作用較強,在此過程中有p kc

15、 參與。一般認為,形態(tài)學(xué)上的分化成熟是表明惡性腫瘤細胞分化的標志。試驗證實,20g/ ml 的g-rh2 對smmc-7721 細胞形態(tài)上的分化作用表明為細胞器發(fā)育狀態(tài)改變，其形態(tài)結(jié)構(gòu)明顯向正常方向轉(zhuǎn)變，甲胎蛋白（afp）的生成量明顯減少（p0.05），-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-gt）和耐熱性堿性磷酸酶（alp）的比活明顯降低（p0.01），而白蛋白和al p 活動明顯增強( p < 0. 01) 。在形態(tài)學(xué)方面, g-rh2 誘導(dǎo)腫瘤細胞向正常細胞轉(zhuǎn)化表現(xiàn)得尤為明顯。周桂華等研究發(fā)現(xiàn),g-rh2 在10 mg/l 濃度時,對小鼠黑色素瘤b16 細胞有較強的分化誘導(dǎo)作用,表現(xiàn)為黑色素生成能力明顯

16、增加,形態(tài)向正常上皮樣細胞分化。如果將pc-3m 細胞與不同濃度的g-rh2 共同孵育24 h 后,發(fā)現(xiàn)g-rh2 能明顯抑制體外培養(yǎng)的pc-3m 細胞生長, 并呈濃度依賴性, 最大抑制率可達81. 7%, 細胞形態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變。在臨床治療中,若能早期診斷,及時對已發(fā)生癌變的細胞進行逆轉(zhuǎn),對提高療效有重要意義。4. 2 逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性在治療腫瘤的過程中,發(fā)現(xiàn)臨床化療失敗常與腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性有關(guān)。研究證明, g-rh2 可以作為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑提高化療藥物的抗腫瘤活性。g-rh2 在體外可以促進白血病耐藥細胞系p388/ adm 發(fā)生耐藥逆轉(zhuǎn),從而提高了柔毛霉素和長春堿的細胞毒作用。

17、一般認為,g-rh2 在針對癌細胞的化療藥物中扮演兩種角色,即可加性或增效性。有人報道它可以使對紫衫醇產(chǎn)生耐藥性的多種乳腺癌細胞致敏。g-rh2 具有較強的抗腫瘤活性,可用于對多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的癌癥的治療,尤其和傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時效果更好。當劑量為15. 0 mg/ l 的g-rh2 與0.4 mg/l 的順鉑(ddp) 聯(lián)合使用時,對pc-3m 的抑制率與十倍劑量ddp (4. 0 mg/ l) 的抑癌效果相同,說明g-rh2 能提高pc-3m 。其機理可能是二者通過不同途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,產(chǎn)生協(xié)同作用,從而提高了低劑量ddp 誘導(dǎo)細胞凋亡的能力。5 增強機體免疫力,提高抗腫

18、瘤能力g-rh2 可提高機體免疫力, 從而達到抑癌作用,也是其優(yōu)于其他抗癌藥物的一大特點。g-rh2 作為免疫調(diào)節(jié)因子,可促進白蛋白、-球蛋白的合成,提高t 細胞和巨噬細胞的功能,因而能抑制腫瘤細胞的增殖,同時還能抑制正常淋巴細胞染色體突變,穩(wěn)定免疫系統(tǒng),達到抑癌效果。研究證實,g-rh2 注射液能顯著提高荷瘤小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能,促進荷瘤小鼠血清中紅血球抗體生成，如荷肝癌（h22）模型組小鼠的nk細胞活性處于嚴重低下狀態(tài)時，注射高、中劑量g-rh2高劑量組顯著提高了il-2的活性。還有人報道，g-rh2經(jīng)腸道細菌代謝的人參萜二醇20-o-d-glucopyrano-道細菌代謝的人參萜二

19、醇20-o-d-glucopyrano- sy-20 (s)-人參萜二醇可通過誘導(dǎo)機體的免疫調(diào)節(jié)機制阻斷腫瘤細胞向細胞外基質(zhì)和基底膜轉(zhuǎn)移。6 展望g-rh2 的抗腫瘤作用機理比較廣泛,而且往往呈現(xiàn)多部位、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點,既能使藥物長時間地持續(xù)發(fā)揮效力, 又能延長患者帶瘤生存時間。但由于g-rh2 的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、得量少、價格昂貴、水溶性差等因素的限制,目前只限于實驗室研究,遠不能進行大面積的推廣使用,若能對g-rh2 糖鏈上的某些結(jié)構(gòu)進行適當?shù)幕瘜W(xué)修飾,進一步提高其抗腫瘤活性,將是非常有意義的課題。最佳用法用量參考 1、 癌癥早期服用方法：正常量服用，每日兩次，每次兩粒，長期服用。剛剛確

20、診為癌癥，但尚未確定具體治療方案的患者，服用后可控制病情發(fā)展，防止腫瘤轉(zhuǎn)移、擴散。功效特點：改善早期癌癥患者貧血、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、吞咽不暢、上腹飽脹、胸悶胸痛、肝區(qū)疼痛、血尿和慢性潰瘍等癥狀。2、 手術(shù)治療期間服用方法：正常量服用，每日兩次，每次兩粒，長期服用。手術(shù)前癌癥患者服用，可以縮小瘤體、減少手術(shù)范圍，提高手術(shù)成功率；手術(shù)后患者服用可消滅殘存癌細胞，防止復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。功效特點:增加術(shù)前癌癥患者心肺儲備功能，扶正固本，提高人體免疫力；針對術(shù)后患者，可加快刀口愈合、抗炎鎮(zhèn)痛、防治感染、防止并發(fā)癥。3、 放、化療期間服用方法：正常量服用，每日兩次，每次兩粒長期服用 功效特點：減輕放療時的消化道和黏膜反應(yīng)、骨髓抑制和局部滲出炎性改變。改善化療所致的毒副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、疲勞、感染、出血、脫發(fā)、胃口不好和睡眠不佳等，增強患者免疫功能，提高抗病能力，減少感染機會，增加病人組織器官對放、化療的耐受性。對抗放、化療對外周血細胞造成的傷害，對骨髓造血功能也具有明顯的保護和促進作用。4、 癌癥危重、晚期服用方法：加量服用，每日兩次，每次4粒，長期服用?？刂撇∏?，改善生活質(zhì)量，延長生命。功效特點：提高危重晚期患者自身免疫功能，控制病情進展，改善體質(zhì)虛弱、精神萎頓的狀況，減輕患者疼痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，促進患者食欲、睡眠的改善，延長生命，增