臨床藥代動力學(xué)基本概念hu1課件

1、臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)1第三章第三章臨床藥物動力學(xué)與給藥方案臨床藥物動力學(xué)與給藥方案臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)2第一節(jié)第一節(jié) 臨床藥物動力學(xué)臨床藥物動力學(xué) （clinical pharmacokinetics） 是研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和吸收、分布、代謝和排泄排泄過程的一門科學(xué) 藥物的體內(nèi)過程是隨時間變化的動態(tài)過程 。是用數(shù)學(xué)的方法定量描述藥物體內(nèi)動態(tài)過程的學(xué)科。 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)3 一、臨床藥物動力學(xué)的主要概念及意義一、臨床藥物動力學(xué)的主要概念及意義（一）速率過程（一）速率過程( (rate process)rate process) 與速

2、率常數(shù)與速率常數(shù)( (rate constant)rate constant) 1. 一級動力學(xué)過程（first order kinetics)2. 零級動力學(xué)過程（zero order kinetics）3. 米氏方程與動力學(xué)過程臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)41、一級動力學(xué)過程（first order kinetics)藥物的吸收、分布和消除是以被動擴(kuò)散被動擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比,生物膜兩側(cè)的濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速率越快 .微分方程：dc/dtdc/dt-kc-kcn n ：一級速率常數(shù)，單位：h-1 一級消除微分式: dc

3、/dt -ec (n=1) 將上式積分 ： ct=c0 e-k t 取自然對數(shù) ： inct=inc0-ket 換成常用對數(shù) ： logclogct t=logc=logc0 0- -（k ke e t/2.303 t/2.303）式中e表示消除速率常數(shù) dc/dtc lnctt-ke臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)51. 1.消除速率與血藥濃度成消除速率與血藥濃度成正比，正比， keke為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。2.濃度與時間呈指數(shù)濃度與時間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對數(shù)與關(guān)系，濃度的對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。時間呈直線關(guān)系。lnc1=lnc0-ket1; lnc2=lnc0-ket2lnc1 l

4、nc2= ke(t2 t1)lnc1/c2= ke(t2 t1)3.恒比消除：同樣的時間間隔里恒比消除：同樣的時間間隔里消除同樣的比例。消除同樣的比例。4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。半衰期恒定，不隨初濃度而改變。臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)6一級動力學(xué)藥一級動力學(xué)藥- -時曲線時曲線 藥-時曲線 對數(shù)藥-時曲線ctlogct臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)71級消除動力學(xué)體內(nèi)消除與累積 n ( t1/2 )體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積 150%50%50% 225%75%75% 312.5%87.5%87.5% 4 6.25%93.8%93.8% 5 53.125%3.125%96.

5、9%96.9%96.9%96.9% 61.56%98.4%98.4% 70.78%99.2%99.2%臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)82、零級動力學(xué)過程（zero order kinetics） 藥物的吸收、分布和消除都是以主動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的，此時藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無關(guān)；dc/dtdc/dt-kc-kcn n c c0 0=1=1其微分式為：- -dc/dt=kdc/dt=k積分得： c ct t=c=c0 0-kt-kt , 藥物消除半衰期 (half-life time, t1/2)。 t t1/21/2=0.5c=0.5c0

6、 0/ /可見 ：按零級動力學(xué)消除的藥物，血漿半衰期隨血漿半衰期隨c c0 0 降低降低而縮短而縮短，不是固定值。 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)9 零級速率消除的特點(diǎn)零級速率消除的特點(diǎn)單位時間內(nèi)消除的藥量是常數(shù)（與濃單位時間內(nèi)消除的藥量是常數(shù)（與濃度的零次方成正比，即消除速率與藥度的零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度無關(guān)）量或濃度無關(guān)）c2=c0-kt2,c1=c0-kt1c2-c1=-k(t2-t1)同樣的時間間隔里消除同樣量的藥物。2.血藥濃度與血藥濃度與時間呈直線關(guān)時間呈直線關(guān)系。系。3. 恒量消除恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而

7、變化臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)10零級動力學(xué)藥-時曲線藥-時曲線藥-時半對數(shù)曲線ctlogct臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)113.michaelis-menten3.michaelis-menten 動力學(xué) dc vmc = dt kmc當(dāng) c km時，km 可忽略不計(jì)， dc/dt=vmax dc/dt=k 例：酒當(dāng) kmc時，c 可忽略不計(jì)，dc vmc = dt kmdc/dt=kc臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)12michaelis-menten動力學(xué)過程動力學(xué)過程曲線的零級動力學(xué)部分曲線的一級動力學(xué)部分一級動力學(xué)logct 低濃度高濃度臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)13

8、（二）血藥濃度（二）血藥濃度- -時間曲線下面積時間曲線下面積( (auc)auc) 以血漿藥物濃度(簡稱血藥濃度)為縱坐標(biāo),時間為橫坐標(biāo), 繪出的曲線稱為血藥濃度血藥濃度- -時間曲線時間曲線( (藥藥- -時曲線時曲線) )。 坐標(biāo)軸和藥-時曲線之間所圍成的面積稱為血藥濃度-時間曲線曲線下面積（下面積（ area under the curve) area under the curve) 代表被吸收入血的總藥量代表被吸收入血的總藥量 是藥物生物利用度的主要決定因素是藥物生物利用度的主要決定因素 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)14計(jì)算auc0-的梯形法梯形法 1.將auc劃分成若干個小梯

9、形 2.計(jì)算和相加每一個梯形面積 3.再加上 cn/ke ，（cn：最末一次檢測的血漿藥物濃度， ke： 消除速率常數(shù)）。 計(jì)算公式：auc=n（ci-1ci）（tit i-1）/2cn/e 4. auc0-t ：不加上cn/ke ctt1 t2 t3 t4 t5 t6 tnc1c2c3c4c5c6cn臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)15計(jì)算auc的其它方法：積分法求積儀稱量法auc=a/+b/ 程序法臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)16三、房室模型三、房室模型( (compartment model)compartment model) 模擬分析藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的動態(tài)規(guī)律的較常用模型將身體視為

10、一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干室(compartment) 這些組成模型的基本單位是從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納出來的，代表著從動力學(xué)上把機(jī)體區(qū)分為幾個藥物“儲存庫”只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，不管其解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個單位，即一個室 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)17室的劃分* 按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干室。* 只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個單位，即一個室。* 與器官、組織的血流量，膜的通透性，器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān)藥物與組織的親和力等因素密切相

11、關(guān)。 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)18封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)封閉系統(tǒng)：封閉系統(tǒng)： 藥物進(jìn)入機(jī)體后，僅在各個室間運(yùn)轉(zhuǎn)，不再藥物進(jìn)入機(jī)體后，僅在各個室間運(yùn)轉(zhuǎn)，不再從機(jī)體排出和代謝轉(zhuǎn)化者，稱為從機(jī)體排出和代謝轉(zhuǎn)化者，稱為“封閉系統(tǒng)封閉系統(tǒng)”。 開放系統(tǒng)：開放系統(tǒng)： 藥物以不同速度，不同途徑不可逆的從機(jī)體藥物以不同速度，不同途徑不可逆的從機(jī)體排泄或轉(zhuǎn)化著，稱為開放系統(tǒng)。排泄或轉(zhuǎn)化著，稱為開放系統(tǒng)。臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)191、一室模型一室模型 最簡單的藥物代謝動力學(xué)模型 假設(shè)靜脈給藥后，藥物立即均勻地分布在可到達(dá)的體液與組織中機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡 實(shí)際上這種情況比較少

12、臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)20dkaddddkel一房室模型示意圖臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)21一房室模型藥時曲線（靜脈給藥） ctlogct臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)22一房室模型的藥時曲線（血管外給藥）一房室模型的藥時曲線（血管外給藥） logct臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)232、二室模型 靜注時藥時半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室 : 藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的 組織。 周邊室 : 指一般血液供應(yīng)較少，藥物不易進(jìn)入的組織 。臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)24 二室模型中央室周邊室dd1dkakel或k10k12k21

13、d2返回臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)25二房室模型藥時曲線靜脈給藥血管外給藥 logctlogct臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)26v1v2v3kak12k21k13k31k10臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)27三室模型三室模型v1v2v3k21k12k13k31k10ka臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)28非房室摸型auccmaxtmaxt1/2臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)29四、表觀分布容積四、表觀分布容積( (apparent volume of apparent volume of distribution,vd)distribution,vd) 藥物進(jìn)入機(jī)體后，以不同濃度

14、分布于各組織 進(jìn)行藥代動力學(xué)計(jì)算時，可設(shè)想藥物是均勻分布各組織和體液，且其濃度與血液中濃度相同在這種假想條件下藥物分布所需要的容積稱為表觀分布容積（藥物分布所需要的容積稱為表觀分布容積（vdvd）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互間的一個比例常數(shù) vd=dt/ct (單位: l/kg) 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)30vd的生理意義及應(yīng)用 估算血容量及體液量 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)31vd的生理意義及應(yīng)用 估算血容量及體液量： 例如 ：依文氏藍(lán)算得總的血容量。依文氏藍(lán)算得總的血容量。 安替比林其分布容積應(yīng)是

15、體重的60/100。 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度 酸性藥物酸性藥物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小因脂溶性小,或因與血漿血漿蛋白結(jié)合力高蛋白結(jié)合力高, ,不易進(jìn)入組織,其v vd d值常較小值常較小, 約為0.150.3l/kg; 堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取, ,血中濃血中濃度較低度較低, ,v vd d值常超過體液總量值常超過體液總量(0.6(0.6l/kg) l/kg) 。 地高辛的地高辛的vdvd達(dá)達(dá)600600l(10l/kg)l(10l/kg)，在在“深部深部”組織大量儲存。組織大量儲存。 藥物具有大的分布容積,排出

16、就慢,其毒性比vd小的藥物大。 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 同一劑量分布容積不同而有不同的血藥濃度,分布容積與體表面積成正比,故用體表面積計(jì)算劑量最為合理,對小兒用藥和某些藥物(如抗癌藥物)尤為必要。臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)32五、半衰期五、半衰期 ( (half-life time, thalf-life time, t1/2 1/2 , t, t0.5 0.5 , t, t50%50%) ) 生物半衰期(biologic half-life) :藥物效應(yīng)下降一半所需的時間 血漿半衰期(plasma half-life) : 藥物的血漿濃度下降一半所需的時間藥代動力學(xué)的計(jì)算,一般是指血

17、漿半衰期 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)33 消除半衰期消除半衰期 : 消除相血漿藥物濃度降低一半的時間消除相血漿藥物濃度降低一半的時間, , 可以表示藥可以表示藥物在體內(nèi)消除物在體內(nèi)消除( (包括尿排出、代謝或其他途徑的消除包括尿排出、代謝或其他途徑的消除) ) 消除半衰期的計(jì)算：消除半衰期的計(jì)算： t t1/21/2=0.693/kel =0.693/kel kel kel 為一室模型的消除速率常數(shù)為一室模型的消除速率常數(shù) t t1/21/2=0.693/=0.693/ 為二室模型的消除速率常數(shù)為二室模型的消除速率常數(shù)臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)34六、總清除率六、總清除率( (cl

18、earance,cl)clearance,cl) 單位時間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積 一室模型 : cl= d/auccl= d/auc cl= kcl= kv vd d二室模型二室模型 : : cl=kcl=k1010v v1 1 腎清除率: clr=uclr=uv/cv/c 尿內(nèi)藥物濃度尿量血藥濃度 腎排出率=尿內(nèi)藥物濃度尿量臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)35清除率和被清除藥量圖解 時間(min)清除率(min-1)單位時間內(nèi)被清除藥量(mg)0110ml10c=1mg/ml100ml90mg1210ml9c=0.9mg/ml2310ml8.1100ml72.9mgc=0.81mg/m

19、l3410ml7.29c=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)36七、七、穩(wěn)態(tài)血漿濃度穩(wěn)態(tài)血漿濃度( (steady state plasma steady state plasma concentration cconcentration cssss) ) 給藥間隔為一個半衰期經(jīng)過4個半衰期后，血藥濃度水平基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的93.75%6個半衰期后,達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的98.4%,可認(rèn)為基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平(steady state)。 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)37口服藥物的穩(wěn)態(tài)濃度血漿濃度時間t1/212345612dddddd注：d=1

20、10.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)38八、八、 累積系數(shù)累積系數(shù)rc藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度（c ）與一次給藥后的平均血藥濃度（c1）之比值稱為積累系數(shù) r rc c= = c /cc /c1 1=1/(1-e=1/(1-e-k-k) ) 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)39累積系數(shù)累積系數(shù)rc rc= cssmax /c1max=1/(1- e-ke)= 小，小，rc大；大；t1/2長，長，rc大大 可見可見: :?。l繁給藥）或?。l繁給藥）或t1/2長，長， 易累積中毒易累積中毒 /t1/2

21、2，rc?。ɡ鄯e不明顯）?。ɡ鄯e不明顯） 1 1-0.5/t1/2 /t1/2 rc 100 50 10 5 1 .01 .02 .05 .1 .2 .5 1 2 5 臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)40 九、負(fù)荷劑量九、負(fù)荷劑量( (loading dose)loading dose) 凡使首次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為凡使首次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負(fù)荷量負(fù)荷量 負(fù)荷量負(fù)荷量x x* *=x=x0 0（1/1-e1/1-e-k-k) =) =維持量維持量積累系數(shù)積累系數(shù)臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)41 給藥方案(= t1/2)：首劑1有效量，用半有效量維持臨床藥代動力學(xué)基本概念hu(1)42十、十、 生物利用度生物利用度( (biovailability)biovailability) 指藥物吸收進(jìn)血液循環(huán)的相對量或吸收程度是生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)的一項(xiàng)重要參數(shù)是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)是選擇給藥途