從傳統(tǒng)化療到靶向治療課件

1、從傳統(tǒng)化療到靶向治療1從傳統(tǒng)化療到靶向治療從傳統(tǒng)化療到靶向治療2近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑 20世紀(jì)40年代 鹽酸氮芥治療淋巴瘤 20世紀(jì)50年代 環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶 20世紀(jì)70年代 順鉑、阿霉素 20世紀(jì)90年代 紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑 21世紀(jì)初 分子靶向治療從傳統(tǒng)化療到靶向治療3傳統(tǒng)化療藥物作用機(jī)制 氮芥、阿霉素、順鉑：作用于dna化學(xué)結(jié)構(gòu)。 氟尿嘧啶：影響核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制劑） 紫杉類藥物：作用于有絲分裂m期，干擾微管蛋白合成。 伊立替康、拓?fù)涮婵担和負(fù)洚悩?gòu)酶抑制劑從傳統(tǒng)化療到靶向治療4傳統(tǒng)化療藥物毒性詳解 血液細(xì)胞，由于自我更新活躍，成為化療藥物的“重點(diǎn)”打擊的對(duì)象

2、，所以化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、貧血等。 毛囊細(xì)胞、粘膜的細(xì)胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細(xì)胞、粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的。 肝臟細(xì)胞，被稱為體液化工場(chǎng)，要代謝很多藥物。因此化療后也會(huì)造成嚴(yán)重的肝功損害。 生殖細(xì)胞，像精子、卵子這些細(xì)胞也會(huì)受到化療藥物的攻擊。 導(dǎo)致不育的可能。從傳統(tǒng)化療到靶向治療5傳統(tǒng)化療的“定勢(shì)思維” 乳腺癌：紫杉類，阿霉素 肺癌： 鉑類(順鉑等)為基礎(chǔ)兩藥聯(lián)合 淋巴瘤：chop或同類方案 大腸癌：氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，搭配伊立替康、奧沙 利鉑從傳統(tǒng)化療到靶向治療6臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性 雖然大部分腫瘤可能是從單一腫瘤克隆發(fā)展而來(lái)的，但是所

3、有惡性腫瘤在遺傳上是不穩(wěn)定的，并從而導(dǎo)致生物化學(xué)的明顯異質(zhì)性。我們可以通過(guò)對(duì)不同部位的轉(zhuǎn)移灶，甚至同一個(gè)腫塊中證實(shí)。從傳統(tǒng)化療到靶向治療7臨床腫瘤遺傳異質(zhì)性 幸福的家庭總是相似的，不幸的家庭卻各有各的不同?！径怼糠鼱柼膫鹘y(tǒng)化療到靶向治療8傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷（有殺錯(cuò)，沒(méi)放過(guò)） 毒副反應(yīng)明顯 腫瘤細(xì)胞的耐藥 療效提高不明顯（目前處于平臺(tái)期） 對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心從傳統(tǒng)化療到靶向治療9分子靶向治療的定義 分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或者藥物進(jìn)行治療的手段。 細(xì)胞靶向這種治療曾俗稱“導(dǎo)彈治療”， 它主要利用

4、腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在生物學(xué)特性上的不同，具有高選擇性，能穩(wěn)、準(zhǔn)、狠地打擊腫瘤細(xì)胞。它也許只是針對(duì)腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白質(zhì)的分子，或一個(gè)核苷酸的片段，或一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。針對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差異，主要攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞影響非常小。從傳統(tǒng)化療到靶向治療10靶向藥物的優(yōu)點(diǎn) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用 對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用 與化療藥物存在療效互補(bǔ) 對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用 相對(duì)較低毒性，特別是血液毒性 不易達(dá)到mtd，治療劑量不需接近mtd “即使無(wú)效，也不至于造成明顯傷害”？iressa 治療指數(shù)提高（thomas g roberts,mgh）從傳統(tǒng)化療到靶向治療11靶向

5、藥物與化療藥物的協(xié)同作用 以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞 殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞 清除微小殘留病從傳統(tǒng)化療到靶向治療12靶向治療研究已獲得明顯成果gleevec格列衛(wèi)norvatis cml,gist慢性粒細(xì)胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤 gefitinib吉非替尼易瑞沙astrazenicansclcerlotinib厄羅替尼特羅凱genetech,roche nsclcerbitux愛(ài)必妥imclone,merchcrc,h/nherceptin赫塞汀genetech,roche breastbevacezumab 貝伐單抗rochecrc,lungsorafeni

6、b索拉非尼bayer rccsunitinib舒尼替尼pfeizerrcc,gist從傳統(tǒng)化療到靶向治療13許多新的分子靶向藥物仍在開(kāi)發(fā)研究中zd6474(vandetanib)azlung gw786034(pazopanib) gskrccca163048(lxabepilone) bmsbreastegf10453(lapatinib)gskbreastenzastaurineil-lillygbm,nhldasatinib耐藥cmlpf3512676pfeizer lung從傳統(tǒng)化療到靶向治療14靶向治療藥物取得的成功若干化療無(wú)效（失敗）的病例取得明顯療效吉非替尼、厄羅替尼 nsclc

7、鉑類化療失敗索拉非尼、舒尼替尼 腎癌,耐藥 gist格列衛(wèi) cml,gist赫塞汀 her2(+) 的乳腺癌愛(ài)必妥 化療耐藥大腸癌厄羅替尼 胰腺癌從傳統(tǒng)化療到靶向治療15靶向治療藥物取得的成功并用化療（放療），提高療效西妥昔單抗 伊立替康,folfox,5fu/lv(crc)貝伐單抗 ifl(crc) ,carbo/taxol(nsclc)赫塞汀 紫杉,長(zhǎng)春瑞濱,希羅達(dá)(breast)美羅華 chop/r-chop(nhl)從傳統(tǒng)化療到靶向治療16靶向治療藥物存在的問(wèn)題 （1）整體效率不高 吉非替尼 ideal1 rr 18.4%(n=209) ideal2 rr 11.8%(n=216) 厄

8、羅替尼 phase rr 15.8%(n=57) 厄羅替尼 br21 rr 9%(n=488) 吉非替尼 isel rr 6.5%(非亞)(n=1305) rr 12.0%(亞)(n=342) 全組：無(wú)survival benefit只有10%左右病人取得客觀反應(yīng)從傳統(tǒng)化療到靶向治療17靶向治療藥物存在的問(wèn)題(2)有效期不長(zhǎng) 需持續(xù)不斷用藥，停藥復(fù)發(fā)進(jìn)展 gleevec for cml通常有效期較長(zhǎng)，停藥復(fù)發(fā) for gist，一般10-14個(gè)月后失效 腫瘤細(xì)胞基因突變 信號(hào)傳導(dǎo)旁路 不再受抑制 所有靶向藥物 緩解時(shí)間有限從傳統(tǒng)化療到靶向治療18靶向治療藥物存在的問(wèn)題（3）價(jià)格昂貴 臨床前及臨

9、床開(kāi)發(fā)研究成本高昂 iressa tarceva herceptin erbitux avastin 每月2-10萬(wàn)從傳統(tǒng)化療到靶向治療19靶向治療藥物存在的問(wèn)題（4）毒性.靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞.生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶，信號(hào)傳遞通道具有正 常功能 皮疹，甲溝炎，腹瀉，心力衰竭，神經(jīng)癥狀， 腎衰，ild出血，胃腸穿孔，高血壓，血栓栓塞，蛋白尿等.需要時(shí)間積累資料，確定其安全性從傳統(tǒng)化療到靶向治療20靶向治療藥物存在的問(wèn)題 每一種腫瘤常為多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)調(diào)控。 不可能選用一種靶向藥物治療某一腫瘤的全部 大部分腫瘤的分子學(xué)分型仍不健全或空白 分子靶向治療超前于分子分型診斷多靶點(diǎn)聯(lián)合阻

10、斷是靶向治療的發(fā)展方向。從傳統(tǒng)化療到靶向治療21分子靶向治療臨床實(shí)效（） 改善療效，提高治愈率，挽救更多的生命。 代表藥物：格列衛(wèi)、美羅華、赫塞汀。從傳統(tǒng)化療到靶向治療22sti-571 格列衛(wèi)pppppp核酪氨酸激酶受體作用機(jī)制從傳統(tǒng)化療到靶向治療23sti-571 格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與atp結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)atppglivec從傳統(tǒng)化療到靶向治療24格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用慢性粒細(xì)胞白血病格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用慢性粒細(xì)胞白血病n1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400600mg/天急變期260例400600mg/天從傳統(tǒng)化療到靶向治療25結(jié)結(jié) 果果慢

11、性期 加速期 急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% 從傳統(tǒng)化療到靶向治療26胃腸間質(zhì)腫瘤的治療胃腸間質(zhì)腫瘤的治療 占胃腸原發(fā)腫瘤1 超過(guò)30是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性） 對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒 能進(jìn)行手術(shù)切除的病人占很小一部分 特異的表達(dá)c-kit從傳統(tǒng)化療到靶向治療27胃腸間質(zhì)腫瘤的胃腸間質(zhì)腫瘤的期臨床研究期臨床研究147例不能切除或轉(zhuǎn)移的c-

12、kit+患者400mg/天進(jìn)展600mg/天600mg/天進(jìn)展出組從傳統(tǒng)化療到靶向治療28結(jié)果結(jié)果45403530252015105病人4019139126pr sd pd unk部分緩解病變穩(wěn)定不確定性的pr腫瘤消退26-49其它sd病變進(jìn)展不祥從傳統(tǒng)化療到靶向治療29rituximab抗cd20單克隆抗體可與cd20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源恒定區(qū)人源igg1的fc片斷從傳統(tǒng)化療到靶向治療30rituximab的作用機(jī)制 adcc激活細(xì)胞毒t細(xì)胞，引起t細(xì)胞釋放穿孔素，或通過(guò)fas途徑傳導(dǎo)死亡信號(hào)引起細(xì)胞死亡 cdc抗體igg的fc片斷可以通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞表面形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死

13、亡 與具有fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用從傳統(tǒng)化療到靶向治療31rituximab單藥治療復(fù)發(fā)難治的低度單藥治療復(fù)發(fā)難治的低度惡性惡性/濾泡淋巴瘤濾泡淋巴瘤研究 方案 n 有效率% 中位持續(xù)時(shí)間 cr pr os 隨訪時(shí)間 有效時(shí)間 ttp102-05 期 375mg/m2/w4 166 6 42 48 36 11.2 nr102-08r 期 375mg/m2/w4 57 11 30 40 nr 16.3 17.8（復(fù)治）m39002 期 375mg/m2/w4 70 3 43 46 18 11 nrsakk 35/98 375mg/m2/w4 128 nr nr 46 nr nr

14、 nrst.barth. 375mg/m2/w4 48 0 21 21 nr 6 nridec-c2b8-2 375mg/m2/w4 61 23 38 61 nr nr 8.1從傳統(tǒng)化療到靶向治療32rituximab聯(lián)合chop治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究 方案 n 有效率% 中位持續(xù)時(shí)間 cr pr os 隨訪時(shí)間 有效時(shí)間 ttpjaeger etal chop+riruximab鞏固 41 90 10 100 24.3 nr nrswog9800 同上 84 54 18 72 nr nr nrm39023 mcp/r-mcp 106 40 41 81 nr nr nrgregor

15、y et al fm+rituximab 31 45 52 97 nr nr nrm39005 hdt+pbsct 28 55 45 100 nr nr nr從傳統(tǒng)化療到靶向治療33rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療用于侵襲性淋巴瘤的治療 單藥治療有效率3137 有效病人中位緩解時(shí)間8個(gè)月 與chop聯(lián)合有效率8694 不良事件、進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降41、46和30從傳統(tǒng)化療到靶向治療34聯(lián)合rituximab治療侵襲性nhl研究 方案 n 有效率% 中位持續(xù)時(shí)間 cr pr os 隨訪時(shí)間 有效時(shí)間 ttp102-10/u0715s 聯(lián)合chop 33 76 18 94 31 nr

16、nrlnh98-5 聯(lián)合chop 202 82 11 93 nr nr nrnci/mgh/um 聯(lián)合epoch 20 85 0 85 12 nr nrnci/mgh/um 聯(lián)合epoch 14 64 21 85uhz 聯(lián)合epoch 39 23 46 69 12 nr nr初治復(fù)發(fā)難治從傳統(tǒng)化療到靶向治療35分子靶向治療臨床實(shí)效（二） 為臨床治療帶來(lái)新的治療理念 代表：非小細(xì)胞肺癌綜合治療從傳統(tǒng)化療到靶向治療3610年前我們是這樣治療nscls的 一線治療：ep方案、cav方案。 二線治療：mvp方案、mic方案。從傳統(tǒng)化療到靶向治療375年前我們是這樣治療nsclc的 一線治療（使用鉑類藥物為基礎(chǔ)，兩藥聯(lián)合）：tp方案、gp方案、np方案 二線治療（單藥治療）：多西他賽。從傳統(tǒng)化療到靶向治療38今天我們是這樣治療nsclc的（一線治療）特征對(duì)策egfr突變 egfr-tkis 腺癌，無(wú)咯血 雙藥+avastin 腺癌(腦轉(zhuǎn)移，咯血) 力比泰+鉑 egfr野生型，ihc陽(yáng)性，鱗癌 愛(ài)必妥+雙藥 egfr野生型，ihc陰性 雙藥或雙藥+tki 一線化療獲得dcr 維持治療 從傳統(tǒng)化療到靶向治療39今天我們是這樣治療nsclc的（二線治療與維持治療） 對(duì)于一線治療得到控制的病人，如果一般狀態(tài)較好可以考慮維持治療，否則應(yīng)該給予最佳的支持治療，或者中醫(yī)中藥，生物免疫治療