肝素引起的血小板減少癥HIT

1、關(guān)注肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院蘇國海蘇國海n engl j med, 1995, 332: 1330-1335美國 hit 發(fā)生率v 每年有近每年有近 1200 萬的美國人因肢體或肺部血栓、萬的美國人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術(shù)而接受肝素治療心臟病或血管成形術(shù)而接受肝素治療v 這這 1200 萬人當(dāng)中，有萬人當(dāng)中，有 36 萬人將出現(xiàn)萬人將出現(xiàn) hit，其，其中可能有中可能有 12 萬人會出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截萬人會出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有肢或死亡），而有 3 萬萬 6 千人可能會死亡千人可能會死亡hit 定 義v hi

2、t（heparininduced thrombocytopenia）是一種免疫介導(dǎo)的疾病，臨床表現(xiàn)為使用肝素后是一種免疫介導(dǎo)的疾病，臨床表現(xiàn)為使用肝素后血小板數(shù)量的減少，有較高的致殘率和致死率血小板數(shù)量的減少，有較高的致殘率和致死率 使用肝素的患者使用肝素的患者 hit 確診率為確診率為 1.5% 3%n engl j med, 1995, 332: 1330-1335hit 分 型v 非免疫性肝素并發(fā)的血小板減少（非免疫性非免疫性肝素并發(fā)的血小板減少（非免疫性 hat） 也稱為也稱為型型 hit，hat 沒有依賴肝素的抗體可能有其他因素能引起血小沒有依賴肝素的抗體可能有其他因素能引起血小板減

3、少板減少hit 分 型v 肝素引起的血小板減少（肝素引起的血小板減少（hit） 也稱為也稱為型型 hit，白色血栓癥候群和肝素并發(fā)的，白色血栓癥候群和肝素并發(fā)的血小板減少（血小板減少（heparin associated thrombocytopenia hat） 肝素肝素“引起引起”血小板減少已有肯定的證據(jù)（即可血小板減少已有肯定的證據(jù)（即可以檢測出依賴肝素的抗體）以檢測出依賴肝素的抗體）hit 的形成機(jī)制發(fā) 病 原 因v 各種劑型的肝素均可誘發(fā)血小板減少癥各種劑型的肝素均可誘發(fā)血小板減少癥v 實(shí)驗(yàn)研究表明高分子量的肝素更易于與血小板相實(shí)驗(yàn)研究表明高分子量的肝素更易于與血小板相互作用，導(dǎo)致血

4、小板減少癥互作用，導(dǎo)致血小板減少癥v 與臨床中所觀察到的使用低分子量肝素治療的患與臨床中所觀察到的使用低分子量肝素治療的患者血小板減少癥發(fā)生率較低的結(jié)果一致者血小板減少癥發(fā)生率較低的結(jié)果一致抗 體 生 成 因 素v 抗體生成傾向與下列因素有關(guān)抗體生成傾向與下列因素有關(guān) 患者因素患者因素外科外科 內(nèi)科內(nèi)科心肺旁路心肺旁路 骨科骨科 肝素因素肝素因素 肝素劑量及來源（牛肝素劑量及來源（牛 豬）豬） 分子量（分子量（ufh 3% lmwh 0.5%）v 本質(zhì)上講，磺達(dá)肝癸鈉無風(fēng)險(xiǎn)本質(zhì)上講，磺達(dá)肝癸鈉無風(fēng)險(xiǎn)hit 機(jī)制：血清轉(zhuǎn)化hit 抗體抗體 = 抗抗 pf4 / 肝素肝素 抗體抗體igg肝素肝素p

5、f4發(fā) 病 機(jī) 制v 抗體（抗體（igg）與循環(huán)的肝素）與循環(huán)的肝素 - 血小板第血小板第 4 因子結(jié)因子結(jié)合形成復(fù)合物產(chǎn)生循環(huán)免疫復(fù)合物（合形成復(fù)合物產(chǎn)生循環(huán)免疫復(fù)合物（cics）v cics 經(jīng)由經(jīng)由 fc 受體識別吸附于血小板膜受體識別吸附于血小板膜v pf4 和微顆粒釋放使血小板活化和微顆粒釋放使血小板活化 血小板沉積及消耗血小板沉積及消耗 凝血酶級聯(lián)效應(yīng)凝血酶級聯(lián)效應(yīng) hit 的 形 成iggheparinpf4warkentin t. hit lessons learned. journal of pathophysiology of haemostasis and thrombo

6、sis;2006 ( 1-2);50-7血小板與血小板與 hit 抗體抗體的相互作用的相互作用 血小板減少癥血小板減少癥 血栓血栓hit抗體抗體v 抗體（抗體（igg）與循環(huán)的）與循環(huán)的肝素肝素-血小板血小板第第4因子結(jié)因子結(jié)合形成復(fù)合物產(chǎn)生循環(huán)免疫合形成復(fù)合物產(chǎn)生循環(huán)免疫復(fù)合物復(fù)合物（cics）v cics 經(jīng)由經(jīng)由 fc 受體識別吸附于受體識別吸附于血小板血小板膜膜v pf4 和微顆粒釋放使血小板活化和微顆粒釋放使血小板活化 血小板血小板沉積及消耗沉積及消耗 凝血酶凝血酶級聯(lián)效應(yīng)級聯(lián)效應(yīng) hit 的臨床表現(xiàn)型 hitv 早期（早期（4天以內(nèi)）血小板計(jì)數(shù)輕度下降（罕見天以內(nèi)）血小板計(jì)數(shù)輕度下

7、降（罕見 50%），通常血小板計(jì)），通常血小板計(jì)數(shù)在數(shù)在 50 80109 / l 之間之間v 由免疫反應(yīng)引起（典型的抗體是由免疫反應(yīng)引起（典型的抗體是 igg）v 不受給藥劑量及途徑的影響，有皮損不受給藥劑量及途徑的影響，有皮損v 很少出現(xiàn)出血很少出現(xiàn)出血 v 有可能導(dǎo)致危及生命的血栓綜合癥（有可能導(dǎo)致危及生命的血栓綜合癥（hitts）n engl j med, 1995, 332: 1330-1335v 血栓形成通常發(fā)生在血栓形成通常發(fā)生在 20% 50% 的的 hit 患者中，患者中，在血小板減少癥發(fā)作頭幾天內(nèi)凝集成塊。在血小板減少癥發(fā)作頭幾天內(nèi)凝集成塊。v 靜脈：靜脈：dvt，pe，華

8、法林，華法林 - 誘導(dǎo)的靜脈四肢壞疽，誘導(dǎo)的靜脈四肢壞疽，罕見部位罕見部位v 動脈：髂股靜脈血栓形成動脈：髂股靜脈血栓形成 cva amiv 各種臨床表現(xiàn)：肝素各種臨床表現(xiàn)：肝素 - 誘導(dǎo)皮損，藥物使用后急誘導(dǎo)皮損，藥物使用后急性全身反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動過速、呼吸困性全身反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動過速、呼吸困難及一過性全面遺忘癥等難及一過性全面遺忘癥等血 栓 形 成（臨床表現(xiàn)）（臨床表現(xiàn)）thrombotic complications of hitcourtesy of diane wallis, md.血 小 板 減 少 癥v hit 臨床發(fā)作的兩種特殊類型臨床發(fā)作的兩種特殊類型 “快速

9、發(fā)作快速發(fā)作”：已有抗體，：已有抗體，100 天內(nèi)再次發(fā)生肝素天內(nèi)再次發(fā)生肝素暴露后，快速產(chǎn)生暴露后，快速產(chǎn)生 hit “遲發(fā)型遲發(fā)型 hit”：肝素暴露：肝素暴露 30 天后，產(chǎn)生天后，產(chǎn)生 hit，而，而非新近使用肝素時(shí)發(fā)生非新近使用肝素時(shí)發(fā)生（臨床表現(xiàn)）（臨床表現(xiàn)）hit 的 診 斷血 小 板 減 少 癥v 典型發(fā)病發(fā)生在初次使用肝素后典型發(fā)病發(fā)生在初次使用肝素后 5 14 天天（“典型發(fā)作典型發(fā)作”）v 血小板計(jì)數(shù)低于血小板計(jì)數(shù)低于 150 000 或較基線下降或較基線下降 50%（術(shù)后患者）（術(shù)后患者）v 平均血小板計(jì)數(shù)平均血小板計(jì)數(shù) 60 000；10% 90%洗過的血小板（有技術(shù)

10、要求），需放洗過的血小板（有技術(shù)要求），需放射標(biāo)記材料射標(biāo)記材料 14chipa快速快速,敏感性敏感性 90%洗過的血小板洗過的血小板elisa敏感性高，檢測敏感性高，檢測 iga 和和 igm昂貴，對臨床的昂貴，對臨床的 hit 特異性低特異性低thromb haemost, 1998, 79: 1-7hit 的 治 療hit 治 療v 停止使用肝素停止使用肝素 / lmwh，進(jìn)行抗，進(jìn)行抗 - 肝素肝素 / pf4 抗抗體檢測體檢測不要等待實(shí)驗(yàn)室確診結(jié)果！不要等待實(shí)驗(yàn)室確診結(jié)果！v 開始直接凝血酶抑制劑（開始直接凝血酶抑制劑（dti）治療，即使存在）治療，即使存在明顯的血小板減少癥明顯的血

11、小板減少癥 阿加曲班阿加曲班 重組水蛭素重組水蛭素 磺達(dá)肝癸鈉（若無法獲得磺達(dá)肝癸鈉（若無法獲得 dtis）阿 加 曲 班v 人工合成競爭性、可逆性的凝血酶抑制劑，來源人工合成競爭性、可逆性的凝血酶抑制劑，來源于于 l - 精氨酸精氨酸v 半衰期短半衰期短 （40 60 分鐘）分鐘）v aptt 監(jiān)測（監(jiān)測（1.5 3 x 對照）對照）v 無解毒劑無解毒劑v 肝衰患者需進(jìn)行劑量調(diào)整肝衰患者需進(jìn)行劑量調(diào)整v 腎衰患者不需進(jìn)行劑量調(diào)整腎衰患者不需進(jìn)行劑量調(diào)整阿加曲班對血小板計(jì)數(shù)的影響493-309對照組對照組 (n = 128)觀察組觀察組（n = 404）lewis, et al. circul

12、ation, 2001, impress第三天的血小板變化第三天的血小板變化109 / l，mean se50403020100-10-20-30重 組 水 蛭 素v 65 個(gè)氨基酸重組蛋白個(gè)氨基酸重組蛋白 v 按化學(xué)式計(jì)算不可逆的凝血酶抑制劑按化學(xué)式計(jì)算不可逆的凝血酶抑制劑v 半衰期半衰期 90 分鐘，給藥方式分鐘，給藥方式 ivciv aptt 監(jiān)測（監(jiān)測（1.5 2.0 x 對照）對照）v 無解毒劑無解毒劑v 腎衰患者需進(jìn)行劑量調(diào)整腎衰患者需進(jìn)行劑量調(diào)整v 肝衰患者不需進(jìn)行減量肝衰患者不需進(jìn)行減量v 抗水蛭素抗體可減少劑量需求抗水蛭素抗體可減少劑量需求v 曾報(bào)告再次暴露后出現(xiàn)過敏反應(yīng)曾報(bào)

13、告再次暴露后出現(xiàn)過敏反應(yīng) 重組水蛭素抗凝作用v符合條件的患者（符合條件的患者（歷史對照歷史對照，治療患者），治療患者）實(shí)驗(yàn)室確診實(shí)驗(yàn)室確診 診斷時(shí)血栓形成診斷時(shí)血栓形成 v大出血大出血 需要輸血需要輸血結(jié)局結(jié)局對對 照照（n = 75）重組水蛭素重組水蛭素（n = 105）p 值值新發(fā)血栓形成新發(fā)血栓形成27.2%10.1%0.005大出血大出血7.1%18.8%0.02greinacher a, et al. blood, 2000, 96 :846-851（伴血栓形成（伴血栓形成 hit）danaparoidv 一種低分子量類肝素一種低分子量類肝素 v 抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素抗凝

14、的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素,硫酸皮膚硫酸皮膚素和硫酸軟骨素）有明顯的抗因子素和硫酸軟骨素）有明顯的抗因子 xa 的的 活性活性v 靜脈推注有快速的抗凝效果靜脈推注有快速的抗凝效果v 抗因子抗因子 xa 活性，半衰期長（活性，半衰期長（25 h）v 在體外與在體外與 hit 抗體有交叉反應(yīng)，但不一定發(fā)生血抗體有交叉反應(yīng)，但不一定發(fā)生血小板減少或血栓形成小板減少或血栓形成blood, 1996, 88: 626athromb haemost, 1993, 70: 554-561磺達(dá)肝癸鈉v磺達(dá)肝癸鈉是人工合成的磺達(dá)肝癸鈉是人工合成的xa因子抑制劑，特異性結(jié)合因子抑制劑，特異性結(jié)合at iii,

15、選擇性作用于選擇性作用于xa。它不會象普通肝素和低分子肝素那樣。它不會象普通肝素和低分子肝素那樣與與pf4結(jié)合形成結(jié)合形成hit抗體抗體, 因此不會與血小板作用產(chǎn)生因此不會與血小板作用產(chǎn)生hit。v至今臨床上無確診的由磺達(dá)肝癸鈉引起的至今臨床上無確診的由磺達(dá)肝癸鈉引起的hit的病例報(bào)告。的病例報(bào)告。vaccp8指南推薦磺達(dá)肝癸鈉用于已經(jīng)出現(xiàn)指南推薦磺達(dá)肝癸鈉用于已經(jīng)出現(xiàn)hit病人的替代病人的替代抗凝治療（抗凝治療（2c）11. j hirsh chest 2008;133;71s-105siiaii纖維纖維蛋白原蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝塊凝塊外源性途徑外源性途徑內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑atxaat

16、at抗凝血酶抗凝血酶 (at)adapted from turpie agg et al. n engl j med. 2001;344:619.prescribing information for 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉.磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉通過與通過與at結(jié)合而間接抑制結(jié)合而間接抑制xa因子因子磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)理磺達(dá)肝癸鈉與at結(jié)合作用于xa因子，可循環(huán)利用xa循環(huán)利用循環(huán)利用磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉hit 與磺達(dá)肝癸鈉的關(guān)系 使用磺達(dá)肝癸鈉極少導(dǎo)致類似使用磺達(dá)肝癸鈉極少導(dǎo)致類似 hit 的紊亂，其的紊亂，其危險(xiǎn)性遠(yuǎn)低于危險(xiǎn)性遠(yuǎn)低于 lmwh，接近于，接近于 0%安卓 ，與肝素不同hit 風(fēng)險(xiǎn)極低（如有），不需監(jiān)測血小板bush, et al. archives of 手術(shù)手術(shù), 2002, 137: 221-222v 2001 年以來共治療年以來共治療 380 萬患者萬患者v 安卓發(fā)生安卓發(fā)生 hit 的風(fēng)險(xiǎn)接近的風(fēng)險(xiǎn)接近于于 0v 盡管不是適應(yīng)證，但已盡管不是適應(yīng)證，但已有越來越多的安卓成功治有越來越