利必通拉莫三嗪保護(hù)認(rèn)知

1、aedsaeds對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響保護(hù)認(rèn)知認(rèn)知的概念及影響因素認(rèn)知的評(píng)估工具抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知的影響研究 傳統(tǒng)抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知功能的影響 新抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知功能的影響 利必通保護(hù)癲癇患者認(rèn)知功能的研究回顧和機(jī)制1 1 癲癇樣放電導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，對(duì)腦組織造成持續(xù)性的損害，亞臨癲癇樣放電導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，對(duì)腦組織造成持續(xù)性的損害，亞臨床型癲癇樣放電患者出現(xiàn)的認(rèn)知功能損害即是良好例證。床型癲癇樣放電患者出現(xiàn)的認(rèn)知功能損害即是良好例證。2 2 代謝異常：代謝異常：petpet掃描顯示發(fā)作間歇期中線部位及顳葉皮質(zhì)腦組織代謝掃描顯示發(fā)作間歇期中線部位及顳葉皮質(zhì)腦組織代謝率低于正

2、常（率低于正常（henry tr yet al.,1991henry tr yet al.,1991），），病程越長這一改變越是明顯。病程越長這一改變越是明顯。3 3 睡眠障礙：多種癲癇綜合癥可以出現(xiàn)慢波睡眠相持續(xù)癇樣放電，干擾睡眠障礙：多種癲癇綜合癥可以出現(xiàn)慢波睡眠相持續(xù)癇樣放電，干擾正常睡眠周期的形成，引起認(rèn)知功能的損害。正常睡眠周期的形成，引起認(rèn)知功能的損害。4 4 癲癇發(fā)作期伴發(fā)的低氧血癥、高碳酸血癥、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋癲癇發(fā)作期伴發(fā)的低氧血癥、高碳酸血癥、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放等都會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成不可逆的損害。發(fā)作越頻繁，持續(xù)時(shí)間越長，患放等都會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成不可逆的損害。發(fā)作越頻

3、繁，持續(xù)時(shí)間越長，患者認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。者認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。5 5 神經(jīng)組織發(fā)育異常：幼年期起病的癲癇可以造成腦組織發(fā)育障礙。高神經(jīng)組織發(fā)育異常：幼年期起病的癲癇可以造成腦組織發(fā)育障礙。高分辨率定量分辨率定量mrimri掃描顯示，顳葉癲癇患者腦組織容量小于正常對(duì)照組。發(fā)掃描顯示，顳葉癲癇患者腦組織容量小于正常對(duì)照組。發(fā)病年齡病年齡142)總結(jié)通過對(duì)健康志愿者和各種癲癇患者及特殊患者的臨床研究強(qiáng)有力通過對(duì)健康志愿者和各種癲癇患者及特殊患者的臨床研究強(qiáng)有力地證明，地證明， 利必通對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，利必通對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，不損害癲癇患者的認(rèn)知功不損害癲癇患者的認(rèn)知功能能。其機(jī)制可能與其不

4、影響正常神經(jīng)元的興奮性，只作用。其機(jī)制可能與其不影響正常神經(jīng)元的興奮性，只作用于異常的神經(jīng)元有關(guān)。于異常的神經(jīng)元有關(guān)。 利必通通過控制發(fā)作，利必通通過控制發(fā)作，抑制癲癇性放電（抑制癲癇性放電（ eegeeg的證據(jù)），的證據(jù)）， 從而起到改善癲癇病人認(rèn)知功能的作用。從而起到改善癲癇病人認(rèn)知功能的作用?？偨Y(jié)各種研究均證實(shí)ltg能保護(hù)癲癇患者的認(rèn)知行為功能，提高患者的生活質(zhì)量?？偨Y(jié)通過對(duì)健康志愿者和各種癲癇患者及特殊患者的臨床通過對(duì)健康志愿者和各種癲癇患者及特殊患者的臨床研究強(qiáng)有力地證明：研究強(qiáng)有力地證明： 利必通通過控制發(fā)作，利必通通過控制發(fā)作，抑制癲癇性放電（抑制癲癇性放電（ eegeeg的的證

5、據(jù)），證據(jù)）， 從而起到改善癲癇病人認(rèn)知功能的作從而起到改善癲癇病人認(rèn)知功能的作用。用。新新aedsaeds對(duì)認(rèn)知功能的影響總結(jié)對(duì)認(rèn)知功能的影響總結(jié)到目前為止數(shù)據(jù)最豐富的是拉莫三嗪（利必通）和托吡酯（妥泰），其次是奧卡西平和加巴噴丁托吡酯（妥泰）對(duì)認(rèn)知功能的損害比較大。主要表現(xiàn)為注意力損害，及語言功能損害。劑量與加量速度不能完全解釋其對(duì)認(rèn)知功能的損害。通過對(duì)健康志愿者和各種癲癇患者及特殊患者的臨床研究強(qiáng)有力地證明： 利必通通過控制發(fā)作，抑制癲癇性放電（ eeg的證據(jù)）， 從而起到改善癲癇病人認(rèn)知功能的作用。奧卡西平對(duì)認(rèn)知功能影響的數(shù)據(jù)有限，特別是在兒童和青少年中的數(shù)據(jù)從選擇藥物的角度預(yù)防和控制

6、認(rèn)知功能障礙從選擇藥物的角度預(yù)防和控制認(rèn)知功能障礙 對(duì)于癲癇的藥物治療的臨床決策中，既要考慮有效對(duì)于癲癇的藥物治療的臨床決策中，既要考慮有效控制癲癇發(fā)作，又要合理的選擇對(duì)于認(rèn)知功能不造控制癲癇發(fā)作，又要合理的選擇對(duì)于認(rèn)知功能不造成明顯損傷的藥物。成明顯損傷的藥物。 盡量盡量做到適當(dāng)?shù)募铀幩俣?、控制發(fā)作的最小劑量以做到適當(dāng)?shù)募铀幩俣?、控制發(fā)作的最小劑量以及盡可能單藥治療、臨床盡量避免采用影響認(rèn)知的及盡可能單藥治療、臨床盡量避免采用影響認(rèn)知的藥物。而應(yīng)盡量采用不損害認(rèn)知功能的藥物（如拉藥物。而應(yīng)盡量采用不損害認(rèn)知功能的藥物（如拉莫三嗪等）莫三嗪等） 如果有效控制癲癇發(fā)作的同時(shí)，又可以改善認(rèn)知功如果

7、有效控制癲癇發(fā)作的同時(shí)，又可以改善認(rèn)知功能，則是比較理想的選擇。能，則是比較理想的選擇。謝謝！認(rèn)知功能障礙是癲癇患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)重要因素，防止或減認(rèn)知功能障礙是癲癇患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)重要因素，防止或減少其發(fā)生是癲癇綜合治療不可或缺的組成部分。少其發(fā)生是癲癇綜合治療不可或缺的組成部分。1 1、對(duì)癲癇發(fā)作（包括亞臨床型癇樣放電）進(jìn)行積極控制可以減少腦、對(duì)癲癇發(fā)作（包括亞臨床型癇樣放電）進(jìn)行積極控制可以減少腦組織的損害，這一點(diǎn)對(duì)于學(xué)齡前期及學(xué)齡期的兒童尤為重要。組織的損害，這一點(diǎn)對(duì)于學(xué)齡前期及學(xué)齡期的兒童尤為重要。2 2、選擇抗癲癇藥物必需考慮到它們認(rèn)知方面的副作用。治療認(rèn)知功、選擇抗癲癇

8、藥物必需考慮到它們認(rèn)知方面的副作用。治療認(rèn)知功能易損人群，如兒童、老人、孕婦（抗癇藥物對(duì)胎兒認(rèn)知功能的影能易損人群，如兒童、老人、孕婦（抗癇藥物對(duì)胎兒認(rèn)知功能的影響）盡量選用副作用小的藥物。響）盡量選用副作用小的藥物。發(fā)病以前曾有行為發(fā)病以前曾有行為/ /認(rèn)知功能異常病史者用藥后更易出現(xiàn)認(rèn)知問題，認(rèn)知功能異常病史者用藥后更易出現(xiàn)認(rèn)知問題，應(yīng)避免選用對(duì)認(rèn)知功能影響大的藥物。應(yīng)避免選用對(duì)認(rèn)知功能影響大的藥物。控制用藥種類，嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度，盡量將控制用藥種類，嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度，盡量將aedsaeds對(duì)認(rèn)知功能損害控對(duì)認(rèn)知功能損害控制在最小范圍內(nèi)。制在最小范圍內(nèi)。3 3、reynolds eh.re

9、ynolds eh.提出苯巴比妥、苯妥英鈉等藥物因?yàn)橐鹑~酸提出苯巴比妥、苯妥英鈉等藥物因?yàn)橐鹑~酸/ /維維生素生素b12b12的缺乏而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。的缺乏而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。 我國學(xué)者給我國學(xué)者給1414位服用苯妥英鈉的癲癇患兒加用葉酸制劑治療，位服用苯妥英鈉的癲癇患兒加用葉酸制劑治療，患兒的認(rèn)知功能得到明顯的改善，神經(jīng)心理學(xué)檢測（包括記憶力、患兒的認(rèn)知功能得到明顯的改善，神經(jīng)心理學(xué)檢測（包括記憶力、注意力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)等）得分明顯提高，甚至高于苯妥英鈉治療前的注意力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)等）得分明顯提高，甚至高于苯妥英鈉治療前的水平，從而提出使用苯妥英鈉的同時(shí)采用葉酸制劑有利于預(yù)防和改水平，從而提出

10、使用苯妥英鈉的同時(shí)采用葉酸制劑有利于預(yù)防和改善認(rèn)知功能損害。善認(rèn)知功能損害。4 4、認(rèn)知功能障礙常用的兩種康復(fù)方法是、認(rèn)知功能障礙常用的兩種康復(fù)方法是 （retraining retraining methodmethod）和和（compensation methodcompensation method）。）。 建立在神經(jīng)元具有再生能力假設(shè)上，由于腦組織具有可建立在神經(jīng)元具有再生能力假設(shè)上，由于腦組織具有可塑性，為病人設(shè)立訓(xùn)練計(jì)劃，通過反復(fù)練習(xí)建立起行為的自動(dòng)性塑性，為病人設(shè)立訓(xùn)練計(jì)劃，通過反復(fù)練習(xí)建立起行為的自動(dòng)性（automaticityautomaticity of behavior

11、of behavior）。）。 避免使用已經(jīng)缺損的認(rèn)知功能，幫助患者使用其它方法加避免使用已經(jīng)缺損的認(rèn)知功能，幫助患者使用其它方法加以補(bǔ)償。如使用外部存儲(chǔ)系統(tǒng)（工作日程、筆記等）。將復(fù)雜事務(wù)分以補(bǔ)償。如使用外部存儲(chǔ)系統(tǒng)（工作日程、筆記等）。將復(fù)雜事務(wù)分解成簡單成分，或者通過聯(lián)想等方式幫助記憶。它不需要反復(fù)練習(xí)，解成簡單成分，或者通過聯(lián)想等方式幫助記憶。它不需要反復(fù)練習(xí)，縮短了康復(fù)時(shí)間?？s短了康復(fù)時(shí)間。 資料顯示這兩種康復(fù)訓(xùn)練均能使癲癇患者的認(rèn)知水平明顯提高，資料顯示這兩種康復(fù)訓(xùn)練均能使癲癇患者的認(rèn)知水平明顯提高，代償法效果更為顯著。有癲癇活動(dòng)的患者較癲癇完全控制的患者進(jìn)步代償法效果更為顯著。有

12、癲癇活動(dòng)的患者較癲癇完全控制的患者進(jìn)步更明顯。更明顯?？拱d癇藥物對(duì)新診斷部分性癲癇認(rèn)知功能的影響納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡）年齡16-65歲；歲；（2）部分發(fā)作伴或不伴發(fā)全面發(fā)作者；）部分發(fā)作伴或不伴發(fā)全面發(fā)作者；（3）病程）病程2年以內(nèi)，未用年以內(nèi)，未用aeds包括中藥及中成藥；包括中藥及中成藥；（4）發(fā)作頻率）發(fā)作頻率2年內(nèi)年內(nèi)2次；次；（5）簡易精神量表（）簡易精神量表（mmse）24分；分；（6）抑郁自評(píng)量表（）抑郁自評(píng)量表（zung量表）粗分量表）粗分41分。分。排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非癲癇的發(fā)作性疾??；）非癲癇的發(fā)作性疾?。唬?）正在妊娠或研究中可能妊娠者；）正在妊娠或研究中可能

13、妊娠者；（3）有腎結(jié)石者；）有腎結(jié)石者；（4）頭顱）頭顱ct或或mri有顱內(nèi)進(jìn)行性或變性疾病者；有顱內(nèi)進(jìn)行性或變性疾病者；（5）有酒精和藥物濫用者；）有酒精和藥物濫用者；（6）正在服苯二氮卓類或抗組胺藥者）正在服苯二氮卓類或抗組胺藥者。 采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者先進(jìn)行一組神經(jīng)心理學(xué)檢測后，隨機(jī)分為患者先進(jìn)行一組神經(jīng)心理學(xué)檢測后，隨機(jī)分為tpm組、組、cbz組、組、vap組。組。1月后復(fù)查相同的神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)，對(duì)月后復(fù)查相同的神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)，對(duì)cbz組和組和vap組查血藥濃度。組查血藥濃度。 同時(shí)選健康對(duì)照同時(shí)選健康對(duì)照35例作

14、相同神經(jīng)心理學(xué)檢測例作相同神經(jīng)心理學(xué)檢測二、方法二、方法6項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)包含23個(gè)參數(shù) 1、數(shù)字廣度（digit span） 2、詞語流暢性測驗(yàn)（verbal fluency） 3、連線測驗(yàn)（trail making test，tmt ） 4、stroop字色干擾試驗(yàn)（the stroop test ） 5、威斯康星卡片分類測驗(yàn) （wisconsin card sorting test ,wcst） 6、漢羅塔測驗(yàn)（tower of hanoi）利用利用spss10.0 for windows統(tǒng)計(jì)軟件包作為統(tǒng)計(jì)工具統(tǒng)計(jì)軟件包作為統(tǒng)計(jì)工具 對(duì)分類資料采用卡方檢驗(yàn)（對(duì)分類資料采用卡方檢驗(yàn)（x2）

15、 對(duì)計(jì)量資料采用對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或方差分析，癲癇發(fā)作檢驗(yàn)或方差分析，癲癇發(fā)作 頻率統(tǒng)計(jì)描述用中位數(shù)，秩和檢驗(yàn)。頻率統(tǒng)計(jì)描述用中位數(shù)，秩和檢驗(yàn)。三三 、統(tǒng)計(jì)分析、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)結(jié) 果果 癲癇組癲癇組 對(duì)對(duì) 照照 組組 p 病病 例（例（n） 48 35 男男:女女 29：19 21:14 0.65 年年 齡齡 30.1214.38 30.1113.85 0.53 受教育（年）受教育（年） 9.542.34 10.312.75 0.14 起病年齡起病年齡 29.4413.25 病程（月）病程（月） 10.326.33 發(fā)作類型發(fā)作類型 簡單部分發(fā)作簡單部分發(fā)作 8 (16.7%) 復(fù)雜部分發(fā)作復(fù)雜

16、部分發(fā)作 14 (29.2%) 部分繼發(fā)全面發(fā)作部分繼發(fā)全面發(fā)作 24 (50%） 普通腦電圖異常普通腦電圖異常 18 (37.5%) 頭顱頭顱 ct 或或 mri 海馬病變海馬病變 4 (8.3%) 血管畸形術(shù)后血管畸形術(shù)后 2 (4.2%) 腦梗死腦梗死 2 (4.2%) 蛛網(wǎng)膜囊腫蛛網(wǎng)膜囊腫 2 (4.2%) 透明隔囊腫透明隔囊腫 1 (2.1%) 腦軟化灶腦軟化灶 3 (6.3%) 雙底節(jié)區(qū)鈣化雙底節(jié)區(qū)鈣化 1 (2.1%) 一、癲癇組與對(duì)照組一般資料比較一、癲癇組與對(duì)照組一般資料比較 cbz vap tpm p 值值 病例病例（n） 16 16 16 男男：女女 10：6 9：7 1

17、0：6 0.809 平均年齡平均年齡 31.3814.51 27.3112.31 31.9416.51 0.621 受教育受教育（年年） 9.381.45 10.192.76 9.062.59 0.382 治療前發(fā)作頻率治療前發(fā)作頻率 中位數(shù)（次中位數(shù)（次/月）月） 2 2 2 0.711 治療療后發(fā)作頻率治療療后發(fā)作頻率 中位數(shù)（次中位數(shù)（次/月）月） 1 1 1 0.826 平 均 藥 物 劑 量平 均 藥 物 劑 量（mg/d） 393.7562.36 540.4532.35 86.4722.44 血藥濃度血藥濃度(ug/l) 6.352.23 70.3625.54 二、二、cbz組，組

18、，vap組和組和tpm組一般治療比較組一般治療比較 數(shù)數(shù) 字字 廣廣 度度 詞詞 語語 流流 暢暢 a 型型 連連 線線 b 型型 連連 線線 srtoop 字字 順順 背背 倒倒 背背 總總 數(shù)數(shù) 重重 復(fù)復(fù) 時(shí)時(shí) 間間 錯(cuò)錯(cuò) 誤誤 時(shí)時(shí) 間間 錯(cuò)錯(cuò) 誤誤 時(shí)時(shí) 間間 正正 確確 錯(cuò)錯(cuò) 誤誤 糾糾 正正 對(duì)對(duì) 照照 組組 7.891.53 4.711.27 22.66.24 0.971.01 48.4616.34 0.400.65 74.0942.74 0.491.29 29.298.37 46.6610.48 0.170.51 0.601.24 癲癲 癇癇 組組 7.521.17 4.38

19、1.20 17.735.88 0.941.26 57.6933.92 0.440.62 114.06117.64* 1.401.66* 34.1510.75 46.889.07 0.881.62* 0.751.18 stroop 一 色 wsct tower of hanoi 正 確 時(shí) 間 錯(cuò) 誤 糾 正 錯(cuò) 誤 持 續(xù) 錯(cuò)誤 非 持 續(xù) 錯(cuò)誤 分 類 數(shù) 平 均 計(jì) 劃 時(shí) 間 平 均 執(zhí)行 時(shí) 間 總 分 對(duì) 照 組 74.0624.75 42.636.70 5.405.95 1.971.71 17.4312.75 5.315.26 12.117.98 4.262.36 4.012.12

20、 21.444.97 55.3410.91 癲 癇 組 93.7139.45* 38.759.32 7.886.88 2.581.91 20.7911.93 9.278.31 11.547.01 3.672.02 4.532.85 24.829.74* 51.6519.56* 與 對(duì) 照 組 比 較 *p 0.05， *p 0.01。 三、癲癇組用藥前與對(duì)照組神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較三、癲癇組用藥前與對(duì)照組神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較三、癲癇組用藥前與對(duì)照組神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較（一）三、癲癇組用藥前與對(duì)照組神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較（一）p 0.05p 0.01p 0.01p 0.01三、癲癇組用藥前與對(duì)照組神經(jīng)心理學(xué)

21、參數(shù)比較（二）三、癲癇組用藥前與對(duì)照組神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較（二）p 0.01p 0.01四、四、cbz組、組、vap組、組、tpm組治療后神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較組治療后神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較四、四、cbz組、組、vap組、組、tpm組治療后神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較組治療后神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較（一）（一）p 0.05p 0.05p 0.01p 0.01四、四、cbz組、組、vap組、組、tpm組治療后神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較組治療后神經(jīng)心理學(xué)參數(shù)比較（二）（二）p 0.01p 0.01五、三組間的兩兩比較五、三組間的兩兩比較 （在有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的（在有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的6 6項(xiàng)指標(biāo)中）項(xiàng)指標(biāo)中）p 0.051 1、tpmtpm

22、組與組與vapvap組組2、tpm組與組與cbz組組p 0.05p 0.01p 0.01p 0.01p 0.05p 0.013、cbz組與組與vap組組p 0.05p 0.05p 0.01p 0.05p 0.05），但總的錯(cuò)誤數(shù)（后兩者之和）相似。），但總的錯(cuò)誤數(shù)（后兩者之和）相似。 這再次提示這再次提示tpmtpm可能影響患者的注意力，并降低患者抵可能影響患者的注意力，并降低患者抵御外界干擾的能力。御外界干擾的能力。 tpmtpm組在漢羅塔試驗(yàn)中的平均計(jì)劃時(shí)間明顯較組在漢羅塔試驗(yàn)中的平均計(jì)劃時(shí)間明顯較cbzcbz組長，但與組長，但與tpmtpm組治療前比較，平均計(jì)劃時(shí)間反有縮短，組治療前比較，平均計(jì)劃時(shí)間反有縮短，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以推測但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以推測tpmtpm對(duì)計(jì)劃和執(zhí)行功能無明對(duì)計(jì)劃和執(zhí)行功能無明顯的影響。顯的影響。正如正如thompson pjthompson pj等研究認(rèn)為，等研究認(rèn)為，tpmtpm對(duì)非言語學(xué)習(xí)、回憶、對(duì)非言語學(xué)習(xí)、回憶、概念和分析影響不明顯。概念和分析影響不明顯。thompson p j, baxendale s a, duncan j s ,et al .effects of topiramate on cognitive function. neurol neuros