嘌呤類細胞周期蛋白激酶劑的簡介和合成

1、嘌呤類細胞周期蛋白激酶抑制劑嘌呤類細胞周期蛋白激酶抑制劑的簡介和合成的簡介和合成Contents 1 嘌呤類蛋白激酶抑制劑的簡介 2 嘌呤類蛋白激酶抑制劑的合成 3 小結1 嘌呤類蛋白激酶抑制劑的簡介 1.1 細胞周期簡介 1.2 蛋白激酶與細胞周期調(diào)控 1.3 嘌呤類蛋白激酶抑制劑1.1 細胞周期簡介 細胞周期指細胞生長和細胞分裂的循環(huán)過程. 一個細胞周期是從一次細胞分裂結束開始,經(jīng)過物質(zhì)積累的過程,到下次細胞分裂結束為止.共分共分G1,S,G2,M四個時期四個時期.G1期期,與與DNA合成啟動有關合成啟動有關,但不合成但不合成DNA.S期合成期合成DNA和染色體蛋白和染色體蛋白(組蛋白和非

2、組蛋白組蛋白和非組蛋白).G2期期DNA已復制結束已復制結束,繼續(xù)合成其他結構物質(zhì)和相關的亞細胞繼續(xù)合成其他結構物質(zhì)和相關的亞細胞結構結構.如微管等如微管等.此處有一個檢驗點此處有一個檢驗點.M期進行有絲分裂或減數(shù)分裂期進行有絲分裂或減數(shù)分裂.遺傳物質(zhì)和其他物質(zhì)平均分配遺傳物質(zhì)和其他物質(zhì)平均分配到子細胞到子細胞1.2 蛋白激酶與細胞周期調(diào)控細胞周期蛋白(cyclins): 一類伴隨細胞周期不同階段表達,累積和降解的蛋白質(zhì).與CDKs結合后激活CDKs.高等真核細胞中: (AH) G1期cyclins : C,D,E M期 cyclins : A,B 1.2 蛋白激酶與細胞周期調(diào)控 CDKs 是

3、一類絲氨酸-蘇氨酸激酶.人類有13種CDK和25種細胞周期蛋白.目前,人類的11種CDK和其關聯(lián)的細胞周期蛋白已被確證 . CDKs先通過ATP使自身的絲氨酸和蘇氨酸殘基被磷酸化,進而催化特異底物磷酸化,驅使細胞完成細胞周期.1.2 蛋白激酶與細胞周期調(diào)控CDK(無活性無活性)細胞周期蛋白細胞周期蛋白CDK抑制蛋白抑制蛋白(CKI)二聚體復合物二聚體復合物:Cyclin-CDK(有活性有活性)促進細胞周期促進細胞周期 +抑制性復合物抑制性復合物CKI-CDK(無活性無活性)阻礙細胞周期阻礙細胞周期_1.3 嘌呤類蛋白激酶抑制劑簡介 近年來,推進和控制細胞周期進展的蛋白成為研究熱點. 已證實腫瘤

4、中編碼這些蛋白的基因發(fā)生了高度改變.這些改變也間接說明了控制此類細胞周期蛋白的激酶(CDKs)能成為潛在的抗癌藥物靶點. 1.3 嘌呤類蛋白激酶抑制劑簡介 CDK抑制劑抑制劑: 與與ATP競爭性與競爭性與CDK激酶結合激酶結合,使使CDK失活失活.底物磷酸化底物磷酸化/去磷酸化圖去磷酸化圖G2MG1SG0tyrosine kinasesDNA synthesistopoisomerase ICDK2tubulin polymerisation/depolymerisationVinca alkaloids*taxol/taxoterehalichondrin*spongistatin*rhiz

5、oxin*cryptophycinsarcodictyin eleutherobinepothilonesdiscodermolideD-24851 ?dolastatin*combretastatin*camptothecinCDK4flavopiridol(R)-roscovitine (CYC202)paullones, indirubinsgleeveciressaOSI774hydroxyureacytarabineantifolates5-fluorouracil6-mercaptopurinenitrogen mustardsnitrosoureasmitomycin CCDK1

6、Chk1Chk2UCN-01, SB-218078debromohymenialdisineisogranulatimideAhRactinkinesin Eg5monastrolecteinascidin 743podophyllotoxin,doxorubicinetoposide, mitoxantronetopoisomerase IIATM/ATRR115777SCH66336ROCKY-27632CDC25DF203FK317HMGAPlk1AurorawortmannincaffeineODC/SAMDCPin1GSK-3Cdc7nucleotide excision repai

7、rRafcytochalasinslatrunculin Ascytophycinsdolastatin 11jasplakinolidepaullones, indirubins(R)-roscovitine (CYC202)paullones, indirubinsBAY-43-9006fumagillin,TNP-470PRIMA-1, pifithrin arapamycinmTOR/FRAPPS-341proteasomebryostatin, PKC412PKChistone deacetylasetrichostatin, FK228HSP90geldanamycin, 17-A

8、AGATK, MAFPcytosolic phospholipase A2hexadecylphosphocholinephospholipase DCT-2584choline kinaseMEK1/Erk-1/2PD98059, U0126menadione (K3)farnesyl transferasephosphatasesokadaic acid, fostreicin, calyculin AWee1PD0166285polyamine analoguesPin1p53/MDM2嘌呤類嘌呤類CDK抑制劑抑制劑 一代一代: olomoucine等等. 二代二代:2,6,9-Tris

9、ubstituted Purines(能使嘌能使嘌呤核與呤核與ATP結合口袋最大程度結合結合口袋最大程度結合)ATP, purvalanol B與CDK結合圖ATPpurvalanol B9- 烷基烷基2-氫鍵氫鍵給體給體6-氫鍵受體氫鍵受體Roscovitine嘌呤類嘌呤類CDK抑制劑的發(fā)現(xiàn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)最先作為嘌呤霉素類似物而設計最先作為嘌呤霉素類似物而設計組合化學和高通量篩選得到的藥物組合化學和高通量篩選得到的藥物2. 嘌呤類蛋白激酶機制的合成1: olomoucine 和 roscovitine的合成2: MDL 108,522的合成3: OL-567的合成.4: Aminopurval

10、anol, PurvalanolA, PurvalanolB的合成5: NU2058系列的合成.NNNHNXX1: olomoucine 和和 roscovitine的合成的合成Olomoucine: R1=Methyl R2=Benzylamino R3=Aminol-ethanolRoscovitine: R1=Isopropyl R2=Benzylamino R3=Amino-butanol78/91%42/82%98/70%69/37%2: MDL 108,522的合成的合成purvalanol B2: MDL 108,522的合成的合成 中間體中間體:MDL 108,522的合成的合

11、成MITSUNOBU反應：MITSUNOBU反應：反應：CO O C2H5C2H5O O CPPh3NNC2H5O O CC O O C2H5Ph3PH N uNNC2H5O O CC O O C2H5Ph3PHO HR1R2OPPh3NNC O O C2H5C2H5O O CHHNu-R1R2OPPh3Sn2R1R2NuPPh3ONuMITSUNOBU反應：反應：a. Benzylthiol ,ethanol, 60. b. RNH2 ,DMF,N(nPr) c. 100-120, 3 m-CPBA,CH2Cl2.0d. benzylamine ,ethanol.3: OL-567的合成的合

12、成. (非固相法)OL-567:79%93%3: OL-567的合成的合成 (固相法固相法1). b. 異丙醇, P(Ph)3，DIAD.c. Merrifield-Cl 樹脂(3575 mm; 1 mmol/g) 3 g DMF，1 equiv. of Potassium tert-butoxide 80,攪拌24小時.d/e. PdCl2當量, CuI2.2當量, DIEA30當量, 3-甲基-戊炔-3-醇20當量, 80, DMF.36 h Sonogashira偶連反應偶連反應 OL-567:DIAD:3: OL-567的合成的合成(固相法固相法1).2022: OL-567NNNNS

13、HONNNNHOHNOCH31. m-CPBA,CH2Cl2,rt,24h2. RNH2,rt,70.C25%Sonogashira偶連反應偶連反應固相法之間比較: 采用連接子-減小空阻,破壞催化劑. 收率: 25% 64%(a) 5-Mercaptovaleric acid 1.2 equiv., DMF, NaH 1.2 equiv., stirring 15 min, rt, then 17 1 equiv. 2 h;(Path A) resin 24,1 mmol 200 mg, DMF, PdCl2(dppe) 1.1 equiv., CuI 2.2 equiv., DIEA 30

14、equiv., 3-methyl-pent-1-yn-3-ol ,20 equiv.,808C, 36 h. 64% (Path B) resin 24 1 mmol/g 200 mg, NMP, Herrmanns catalyst 20 mol%, CuI 5 mol%, DIEA 3.6 equiv., 3-methyl-pentyn-3-ol 3.9 equiv., 808C,36 h; 50%NMP:(固相法固相法2).dppe:4: Aminopurvalanol, PurvalanolA, PurvalanolB的合成AminopurvalanolNNNNClFi-PrOH, D

15、EAD, PPh3,THF -1025NNNNClFClNH2NNNNHNFClNNNNHNNHClHOHONH2n-BuOH, DIEARONNOOODEAD :NNNNNHHNClOHNNNNNHHNCOOHClOHPurvalanol B Purvalanol A 5. 2,6-雙取代嘌呤的合成雙取代嘌呤的合成 早期的研究表明O6-環(huán)己基甲基嘌呤（NU2058）同時具有CDK1，2，4，的抑制活性。因此，以此為先導化合物，采用向嘌呤2位連接不同的取代基團的方法進行結構先導化合物的優(yōu)化。5.1 嘌呤6位環(huán)己基甲氧基側鏈的引入: 嘌呤6位環(huán)己基甲氧基側鏈采用芳香親核取代反應引入。在90攝氏度的條件下，環(huán)己基甲醇在鈉的幫助取代嘌呤6位上的鹵素原子，產(chǎn)率較高。a: cyclohexylmethanol, sodium, 90 C.5.2 嘌呤2位側鏈的引入： HBF4, NaNO2, H2O, -12 C RNH2, EtOH, reflux.產(chǎn)率中等 .3希曼反應脂肪胺脂肪胺 / 芳香胺芳香胺 (1)脂肪胺 (2) 芳香胺 a: ArNH2, TFA(催化劑催化劑), TFE, reflux.TFE:芳香胺親核能力較脂肪族胺弱，因而往往需要更高的溫度，隨之帶來較多的副反