新的法規(guī)環(huán)境下制劑處方開發(fā)的關鍵考量_孫亞洲

1、 主講人：孫亞洲 2016.7.26 12主要內(nèi)容主要內(nèi)容處方前研究的重點內(nèi)容處方前研究的重點內(nèi)容1 1原研藥分析的意義與方法原研藥分析的意義與方法2 2處方工藝重現(xiàn)性處方工藝重現(xiàn)性3 3案例解析案例解析4 4藥品注冊法規(guī)的關鍵變化點解讀藥品注冊法規(guī)的關鍵變化點解讀5 5 將對以滿足招標需要為導向的 “差異化品種” 、以及不講科學性的所謂“高技術水平品種”的開發(fā)，產(chǎn)生致命打擊！可滿足該要求的、具有可實現(xiàn)性的品種將是很少數(shù)，立項要慎之又慎！一、藥品注冊法規(guī)的關鍵變化點解讀一、藥品注冊法規(guī)的關鍵變化點解讀核心改變：核心改變：（1 1）以中試水平注冊生產(chǎn)的原新藥開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)椋┮灾性囁阶陨a(chǎn)的原

2、新藥開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰罱K的大生產(chǎn)線制備的以最終的大生產(chǎn)線制備的“生產(chǎn)水平合格樣品生產(chǎn)水平合格樣品”進行注冊！進行注冊！（2 2）以藥學評價為終點的原新藥開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐耘R床效果為以藥學評價為終點的原新藥開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐耘R床效果為終點的科學模式！終點的科學模式?。?）國家政策的頂層設計和導向 新藥板塊 仿制境內(nèi)/外未上市原研藥品的藥品，且要求具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。 限定在仿原研藥品！仿制藥一致性評價板塊 仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。 參比制劑可為原研藥品或國際公認的同種藥物；且去除了規(guī)格一

3、致的要求其中的深意彰顯出國家局高瞻遠矚的頂層設計！其中的深意彰顯出國家局高瞻遠矚的頂層設計！-2016年03月16日發(fā)布的“化學藥品注冊分類改革工作方案解讀化學藥品注冊分類改革工作方案解讀”中的解讀：中的解讀：無法追溯或者原研藥品已經(jīng)撤市的，建議不再申請仿制；如堅持提出仿制藥申請，原則上不能以仿制藥的技術要求予以批準，應按照新藥的要求開展相關研究。 此類藥物說明已是早年（至少約20年以前）上市，已有更新更好的藥物替代，因此不支持在新藥注冊中批準已被市場和臨床淘汰的“已處于低水平的藥物”。如原研藥未進口，國內(nèi)已有多家上市的產(chǎn)品，如仿制要按照3類開發(fā)。-在另一戰(zhàn)略板塊國內(nèi)已上市藥物的仿制藥一致性評

4、價中去解決“老原研藥”的需求問題！-而以前存在的大量已上市改規(guī)格品種，如按新分類的原研藥定義，則無法進行一致性評價！ 因此國家局在政策中留有口子，但沒有明確、清晰的政策出臺。體現(xiàn)體現(xiàn)“新藥注冊新藥注冊”中的中的“新新”字字二、處方前研究的重點內(nèi)容二、處方前研究的重點內(nèi)容 此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上 來就 直奔處方工藝研究而去”。 2.1 與制劑性能相關的原料藥關鍵理化特性與制劑性能相關的原料藥關鍵理化特性 （1）理化性質(zhì) 1）物理性質(zhì)：顯微形狀、堆密度、流動性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、溶解性等。 2）化學性質(zhì)：穩(wěn)定性等。 -需要全面考慮、篩選出與制劑 “有關的各項

5、性質(zhì)”，都會影響制劑的處方和工藝的設計、制備過程和質(zhì)量，只是嚴重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同項目研究的工作量和難易程度差異極大！ 67規(guī)格低5mg，水溶性較高，粒子為長形圓柱狀，并不影響溶出度，而是流動相差，影響均勻度（2）與原研藥的雜質(zhì)譜對比及技術要求 分別對低于鑒定限的、低于質(zhì)控限的、高于質(zhì)控限的雜質(zhì)進行對比，主要是對高于質(zhì)控限度（即屬于特定雜質(zhì)范疇）的雜質(zhì)嚴格控制，低的可以不一致！ -如出現(xiàn)高于質(zhì)控限度以上（原料藥通常為0.1%；口服制劑為0.2%；注射劑為0.1%，但安全性較高的抗生素注射劑如頭孢類通常為0.2%）的雜質(zhì)，且原研藥無此雜質(zhì)，則不可接受！推薦采用各種方式除去該雜

6、質(zhì)；或者進行毒理及大臨床試驗，證明其安全性并確定控制限度。但藥審中心不推薦后者方法。 -如有高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)，研究確認原研藥也出現(xiàn)同樣的雜質(zhì)，且該雜質(zhì)量與原研藥沒有顯著性差異，則可以接受；但有顯著性差異，則要進行相關的動物安全性研究或提供文獻資料證明其安全性。8 眾多研究人員存在的最大誤區(qū)之一：不是所有出現(xiàn)的（如只有萬分之幾的）雜質(zhì)都必須一致！例：雜質(zhì)譜的對比（分開進樣，合并進樣）9min0102030405060mAU010203040506070 DAD1 A, Sig=220,10 Ref=360,100 (2012A03-YGWZ13073105.D)氨芐西林派雜E派雜C 5.744

7、 7.071 15.787 21.866 27.295 28.473 28.716 峰面積: 42.3899 32.107 峰面積: 75648.1 34.022 39.181 39.549 41.048 44.025 49.382未知雜質(zhì)未知雜質(zhì)min0102030405060mAU01020304050607080 DAD1 A, Sig=220,10 Ref=360,100 (2012A03-YGWZ13073115.D)2-氨基-3-甲基-3-亞磺基丁酸派雜E氨芐西林未知雜質(zhì)-1派雜C未知雜質(zhì)-2未知雜質(zhì)-3未知雜質(zhì)-4未知雜質(zhì)-5 2.559 2.882 5.732 9.740 21

8、.861 26.244 27.354 28.579 32.589 32.885 34.151 39.098 41.246 42.980 44.256 49.680自制品原研藥（3）生物藥劑學分類 -主要是針對固體口服制劑。 -查詢得到藥物是屬于BCS的具體分類，會對藥物制劑的處方工藝研究和溶出度方法建立、測定結(jié)果分析，特別是BE研究具有極高的指導意義。-BE豁免不要抱過大希望，只有FDA和歐盟明確規(guī)定可以豁免的，才能以文獻資料為證據(jù)提交豁免申請；其它需要按照指導原則進行依據(jù)的研究，而其并不比做BE簡單，甚至更為復雜！10 2.2 原輔料相容性原輔料相容性 （1）是在對原料藥的理化性質(zhì)已充分了解

9、和研究、并對輔料的特性有充分了解的基礎上進行。 （2）不是所有制劑都能夠進行相容性試驗，如乳膏、一些注射劑等。需要根據(jù)劑型的特點、制劑中原料藥的特性、處方組成等合理設計。 舉例：阿托伐他汀鈣片 原料藥穩(wěn)定，與輔料配伍后不穩(wěn)定，加入碳酸鈣作為穩(wěn)定劑。因此相容性試驗需要做原料藥以及原料藥+碳酸鈣混勻物，分別與其它輔料混合進行對比研究。 （3）試驗條件：不局限于指導原則，結(jié)合工藝過程設計 -如樣品加入約5%水密封、或放在RH75%的環(huán)境下，置于50-60 加熱，最多30天；如期間已出現(xiàn)顯著性變化，則即可停止。 - 比例：應該根據(jù)制劑的劑量來合理選擇。1 5, 1 10, 1 20 或倒過來 11 （

10、4）需要設置參照系：空白對照/原料藥對照 、相同樣品室溫條件對照、上市藥對照（處理成同樣狀態(tài)）等 （5）指標：外觀性狀（吸濕、 結(jié)塊、變色等）；有關物質(zhì)、含量等。 該項研究屬于處方前研究，尚未建立起完善的質(zhì)量控制方法，僅憑有關物質(zhì)結(jié)果難以代表實際情況，最好同時檢測含量。如有關物質(zhì)增加與含量下降不相符，則提示有關物質(zhì)方法存在問題。 （6）常見問題： 1）數(shù)據(jù)結(jié)果不穩(wěn)定，忽高忽低的鋸齒狀。 -樣品混合不均勻，和/或取樣時未混勻。（請注意具體的試驗設計?。?2）得到數(shù)據(jù)但無法判斷結(jié)果，或出現(xiàn)錯誤判斷。-沒有設計參照物同時進行對比試驗。 3）結(jié)論錯誤。A：不是出現(xiàn)變化該輔料即不可以使用-看的是相對變化

11、程度。B：固體制劑，如5天檢測出現(xiàn)降解，下結(jié)論不能采用濕法制粒工藝！-與濕法制粒的干燥時間不具有可比性。5天不穩(wěn)定，不能說明1小時（流化干燥）或6小時（箱式干燥）內(nèi)不穩(wěn)定。 1213甲醛（HCHO）雜E溴己新（1）不同來源輔料雜E量差異很大，原因為含甲醛量不同；（2）空氣對雜E影響。14NN HOFO-O HO HO2C a2 +3 H2O兩原料+碳酸鈣60+5%水，10天相互作用雜質(zhì)15案例3：復方制劑原料藥的相互作用以及輔料對穩(wěn)定性的影響三、參比制劑三、參比制劑分析的意義與方法分析的意義與方法 1、原研藥分析的重大意義-推薦采用反向工程。一般研究者的目的通常只是為了研究處方工藝；高水平者目

12、的是為了研究參比的質(zhì)量控制！-對于固體制劑，研究溶出的目的是為了提高仿制藥一致性評價通過BE的成功率，不是替代BE。-仿制品如果能達到在任何條件下與參比溶出一致（不僅僅是4條），那通過BE的成功率就很高，但少數(shù)體內(nèi)吸收差異很大的藥物除外。16充分分析、研究清楚參比制劑的情況，可達事半功倍的效果！2、原研藥分析的內(nèi)容及方法1）內(nèi)容-物理性質(zhì)：如規(guī)格、重量、形狀等-處方組成：輔料種類、規(guī)格及資料來源，不同規(guī)格處方或比例是否一致等-工藝研究：是否微粉化，制粒是干法、濕法、直接壓片、包衣目的等2）方法-常規(guī)方法：重量、水分測定、HPLC等-儀器分析：X-光衍射、掃描電鏡、熱分析等173、藥審中心對自制

13、品與原研制劑對比的最低要求1）有關物質(zhì)：-只要求與多批次近期出廠的和近效期的原研藥進行雜質(zhì)譜對比！-必須性-不要求必須在影響因素、破壞試驗、加速試驗和長期試驗等研究中進行對比！-錦上添花的非必須性。 2）只要求對影響質(zhì)量的關鍵項目進行對比，一般項目并不要求必須比對！如難溶性固體制劑的溶出度、晶型，混懸型乳劑中的藥物晶型和粒度及分布、乳滴的粒徑及分布等。 但研究過程中可能需要根據(jù)實際情況對更多的項目進行對比研究！18例3：瑞格列奈片規(guī)格：1mg、2mg。屬于極其難溶藥物，生物藥劑學BCS類化合物原研品處方：磷酸氫鈣、微晶纖維素、玉米淀粉、波拉克林鉀、聚維酮、甘油 (85%、)、硬脂酸鎂、葡甲胺、

14、泊洛沙姆，黃色或紅色氧化鐵。工藝：原料藥混懸在甘油中，加入含有葡甲胺的泊洛沙姆水溶液中，攪拌使藥物與葡甲胺反應成鹽而溶解；噴霧干燥，粉末與其它輔料混合后制粒，干燥，壓片。-國內(nèi)仿制單位大多采用將原輔料直接混合濕法制粒的工藝，因原料藥未與葡甲胺成鹽，溶出度遠低于原研片，曲線對比不一致！-選擇成鹽工藝后，因生產(chǎn)企業(yè)固體制劑車間基本沒有配備噴霧干燥機，也需要改變工藝。大多將原料藥溶于乙醇后，加到含有甘油、泊洛沙姆和葡甲胺的水溶液中使其成鹽，作為粘合劑加入其它輔料中制粒。 -處方中的波拉克林鉀國內(nèi)無輔料批準文號，需要更換，通常以交聯(lián)聚維酮替代。-按國內(nèi)新處方工藝制備的樣品，溶出度大幅提高，除水為介質(zhì)外

15、，其它溶出介質(zhì)均與原研片可以達到一致；但在水中原研片溶出與其它介質(zhì)一致，但自制片不崩解，片面形成凝膠狀粘液層，幾乎不溶出！ 原因：泊洛沙姆遇水形成凝膠，但粘度受金屬離子特別是鉀離子的影響很大，會使粘度急劇下降，故原研片以波拉克林鉀為崩解劑！將自制片改為加入0.9%氯化鈉的溶液中則立即崩解，溶出度正常。-因瑞格列奈與葡甲胺成鹽后以粘合劑方式加入，充分分散在輔料中，與原研片形成粉末加入相比，暴露量增加，穩(wěn)定性出現(xiàn)問題，需要調(diào)整穩(wěn)定劑的用量?？偨Y(jié)：關注點不能僅停留在溶出度測定，需要與處方工藝緊密關聯(lián)，全面分析評價！注意：原研品處方中含有葡甲胺的品種（不只是固體制劑），如替米沙坦片、酮洛酸氨丁三醇注射

16、液等，均是極難溶解的藥物，工藝上要保證與葡甲胺成鹽。21 核心：核心：從實驗室初期研究開始，一直到中試、大生產(chǎn)，至始至終都要站在今后大生產(chǎn)的角度出發(fā)，進行處方工藝的研究。即牢牢與生產(chǎn)實際掛鉤！ 關鍵點：關鍵點：除原料藥性質(zhì)研究和質(zhì)量控制和原研藥的反向分析解剖外，輔料的質(zhì)量水平；從小試到大生產(chǎn)研究過程中所用設備的質(zhì)量水平、配套程度等。 樣本量：包括研究批數(shù)和批量。要在充分的研究基礎上獲得工藝、質(zhì)量控制的全面信息，想以手工制備、幾批次小試試制就實現(xiàn)大生產(chǎn)化是“癡心妄想”！1、小試研究 -在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎上（如生產(chǎn)線設備類型、大小，檢測儀器的配備，人員水平等），深入進行全面的基礎研究并模

17、擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。 -在對品種特性充分研究、了解的基礎上，確定現(xiàn)有的生產(chǎn)線設備條件是否能夠適應研發(fā)項目的生產(chǎn)要求。 -最好在與大生產(chǎn)原理一致的小型設備上摸索出基本參數(shù)范圍。 注意點：（1）手工做工藝不是“處方工藝研究”，只能在最初期對基本性質(zhì)研究中少量采用，或盡量不采用；（2）小試研究的批量需要根據(jù)大生產(chǎn)的批量合理配套設置，不能過低。222、中試研究 -根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設備能力等）之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。至少最大規(guī)模中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設備的操作原埋等均應與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。 -此時應結(jié)合對工藝的了解，重點對關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝參數(shù)。233、生產(chǎn)研究及驗證 -在正式生產(chǎn)線上對經(jīng)中試研究確定的處方工藝進行試制，對各工藝步驟參數(shù)進行操作及檢驗確認。 -根據(jù)中試研究或生產(chǎn)研究結(jié)果，按照GMP的規(guī)范由生產(chǎn)部門制定出注冊批樣品制備的“第一個版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反應過程監(jiān)控等的質(zhì)量標準和“第一個版本”的操作規(guī)程。即在注冊批生產(chǎn)前應完成所有的標準和SOP，而不是在生產(chǎn)之后申報前完成！ 體現(xiàn)新藥注