4月7日ckd患者促紅素抵抗原因與對策

1、ckd患者患者促紅素抵抗原因與對策促紅素抵抗原因與對策 貧血是貧血是ckd常見并發(fā)癥之一，常見并發(fā)癥之一，ckd第三期大約第三期大約12-20 % 出現，隨著腎臟功能進一步步減退，發(fā)生率更高，出現，隨著腎臟功能進一步步減退，發(fā)生率更高，程度更嚴重。程度更嚴重。 貧血可以導致病人乏力，認知功能下降、生活質量貧血可以導致病人乏力，認知功能下降、生活質量下降，免疫功能下降，住院增加等。下降，免疫功能下降，住院增加等。ckd病人長期貧血病人長期貧血又可造成眾多心血管并發(fā)癥，后者常常是又可造成眾多心血管并發(fā)癥，后者常常是ckd致死的真致死的真正原因。正原因。前前 言言腎腎性貧血定義性貧血定義 指各種因素

2、造成腎臟促紅細胞生成素（指各種因素造成腎臟促紅細胞生成素（epo）產生不足或尿毒癥血漿中一些毒素物質干擾紅細胞產生不足或尿毒癥血漿中一些毒素物質干擾紅細胞的生成和代謝而導致的貧血，是慢性腎功能不全發(fā)的生成和代謝而導致的貧血，是慢性腎功能不全發(fā)展到終末期常見的并發(fā)癥展到終末期常見的并發(fā)癥 。腎性貧血的原因腎性貧血的原因促紅細胞生成素（促紅細胞生成素（epo）缺乏）缺乏毒素抑制骨髓毒素抑制骨髓紅細胞壽命縮短紅細胞壽命縮短鐵和葉酸的缺乏鐵和葉酸的缺乏 甲狀旁腺功能亢進等甲狀旁腺功能亢進等凝血機制紊亂致器官出血或常年透析失血凝血機制紊亂致器官出血或常年透析失血其中以其中以epo 不足為主要原因不足為主

3、要原因rhuepo治療腎性貧血的靶目標值治療腎性貧血的靶目標值2007年：年：hb 水平應不低于水平應不低于11g/dl(hct 大于大于33% )，目標值為，目標值為hb 110120g/l，建議，建議hb不超過不超過130g/l2007年：伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不年：伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦推薦hb12 g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變患者，需在；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變患者，需在監(jiān)測下謹慎增加監(jiān)測下謹慎增加hb 水平至水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的

4、持較高的hb 水平。水平。靶目標值應在開始治療后靶目標值應在開始治療后4個月內達到，并依據患者年齡、種族、性個月內達到，并依據患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進行個體化調整別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進行個體化調整對血液透析患者，應在透析前采取標本檢測對血液透析患者，應在透析前采取標本檢測hb濃度濃度levey as，et al. kidney int, 2007, 72:247-259解讀解讀hb靶目標值：靶目標值：hd患者的特殊性患者的特殊性hd者透前血者透前血hb是否能代表其真正是否能代表其真正hb水平？水平？靶目標是否應該下調？靶目標是否應該下調？由于由于

5、hd超濾使血粘度增加，存在血栓危超濾使血粘度增加，存在血栓危險因素的患者、體重增長較多的患者的險因素的患者、體重增長較多的患者的hb靶目標是否應該下調靶目標是否應該下調？ 重組人促紅細胞生成素（重組人促紅細胞生成素（r-huepo）應用于臨）應用于臨床實踐以來，已經成為床實踐以來，已經成為ckd各期患者貧血標準治療的各期患者貧血標準治療的一部分。然而在接受一部分。然而在接受r-huepo治療的患者當中，有相治療的患者當中，有相當大比例的人使用常規(guī)劑量難以糾正貧血或使用大劑當大比例的人使用常規(guī)劑量難以糾正貧血或使用大劑量才能達到理想的血紅蛋白水平，即存在量才能達到理想的血紅蛋白水平，即存在r-h

6、uepo抵抵抗。抗。促紅細胞生成素抵抗促紅細胞生成素抵抗促紅細胞生成素促紅細胞生成素抵抗定義抵抗定義 r-huepo抵抗尚無統(tǒng)一的定義抵抗尚無統(tǒng)一的定義。一般認為，一般認為，在連續(xù)使用了在連續(xù)使用了r-huepo每周每周400iu/kg或者或者20000iu三個月后，患者血液血紅蛋白濃度仍低于三個月后，患者血液血紅蛋白濃度仍低于11g/dl，便可診斷為，便可診斷為r-huepo抵抗抵抗。kidney int. 2011,80(5):464-74time (months)fraction surviving03691215182124273033360. 00. 00. 20. 20. 40.

7、40. 60. 60. 80. 81. 01. 0 423 u/kg/wk (n=252)esa劑量越高，劑量越高，反應性越低，死反應性越低，死亡率越高亡率越高2007 fda exploratory analysis 在近期的研究中發(fā)現，對比小兒和成年透析患者在近期的研究中發(fā)現，對比小兒和成年透析患者，小兒的單位體重，小兒的單位體重r-huepo需要量是后者的需要量是后者的10倍。倍。其原因可能是，小兒患者有更嚴重的炎癥應激和不成其原因可能是，小兒患者有更嚴重的炎癥應激和不成比例的失血。比例的失血。 在女性患者，需要較男性患者更大劑量的在女性患者，需要較男性患者更大劑量的r-huepo以維持

8、一定的血紅蛋白濃度，原因包括有女以維持一定的血紅蛋白濃度，原因包括有女性患者缺乏雄性激素及月經周期失血。性患者缺乏雄性激素及月經周期失血。pediatr nephrol, 2009,24: 571-579 透析患者尿素氮的清除與細胞因子水平的改善及透析患者尿素氮的清除與細胞因子水平的改善及r-huepo需要量的降低相關。需要量的降低相關。 尿毒癥通過改變紅細胞內膜磷脂酰絲氨酸的表達而尿毒癥通過改變紅細胞內膜磷脂酰絲氨酸的表達而使紅細胞形態(tài)改變。此外，戊糖磷酸旁路和三羧酸循環(huán)使紅細胞形態(tài)改變。此外，戊糖磷酸旁路和三羧酸循環(huán)被尿毒癥毒素所抑制，進而破壞細胞被尿毒癥毒素所抑制，進而破壞細胞atp生成

9、。生成。clin nephrol. 2010 jan;73(1):7-13 尿毒癥尿毒癥增加了超氧化物歧化酶的活性而促進了細胞增加了超氧化物歧化酶的活性而促進了細胞氧化，氧化應激引起紅細胞膜的脂質過氧化，破壞線粒氧化，氧化應激引起紅細胞膜的脂質過氧化，破壞線粒體功能使體功能使atp合成減少，從而加重了合成減少，從而加重了r-huepo抵抗抵抗。 慢性慢性透析患者的微炎癥狀態(tài)產生與腎衰本身導致的透析患者的微炎癥狀態(tài)產生與腎衰本身導致的炎癥反應、致炎性細胞因子的腎清除率下降有關，與透炎癥反應、致炎性細胞因子的腎清除率下降有關，與透析器的生物不相容、透析液析器的生物不相容、透析液/透析用水污染、移植

10、手術排透析用水污染、移植手術排斥史及深靜脈導管感染斥史及深靜脈導管感染有關。有關。j am soc nephrol. 2009 ,20(12):2661-6鐵儲備缺乏鐵儲備缺乏 不管是不管是ckd患者還是常規(guī)透析患者，鐵缺乏都患者還是常規(guī)透析患者，鐵缺乏都是普遍存在的。由于是普遍存在的。由于r-huepo的使用刺激紅細胞生的使用刺激紅細胞生成，從而使體內儲備鐵不足進一步加重，同時鐵缺乏成，從而使體內儲備鐵不足進一步加重，同時鐵缺乏可以使可以使r-huepo反應性降低。反應性降低。clin j am soc nephrol. 2009 ,4(4):726-33繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進繼發(fā)性甲狀旁腺

11、功能亢進 在血液透析患者，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患在血液透析患者，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者與正常甲狀旁腺激素（者與正常甲狀旁腺激素（pth）水平的患者相比，前）水平的患者相比，前者具有更高的貧血發(fā)生率和更大的者具有更高的貧血發(fā)生率和更大的r-huepo需要量需要量，甲狀旁腺切除術能改善患者的貧血狀態(tài)和減少，甲狀旁腺切除術能改善患者的貧血狀態(tài)和減少r-huepo使用量。使用量。clin nephrol. 2011 ,76(2):99-103維生素維生素d缺乏缺乏 維生素維生素d除了在骨鹽代謝中扮演著重要角色，除了在骨鹽代謝中扮演著重要角色，其受體分布的廣泛性及其與其受體分布的廣泛性及其與r-h

12、uepo的協(xié)同作用說的協(xié)同作用說明了它的多效性。明了它的多效性。ckd患者的維生素患者的維生素d缺乏也是缺乏也是r-huepo抵抗的因素之一。抵抗的因素之一。kidney int. 2010 ,77(8):715-20重金屬毒性重金屬毒性腎臟是重金屬清除的主要途徑，因此腎臟是重金屬清除的主要途徑，因此ckdckd患者存在重金患者存在重金屬中毒的危險性。屬中毒的危險性。鋁可以抑制血紅素合成酶，從而抑制血紅素形成，可以鋁可以抑制血紅素合成酶，從而抑制血紅素形成，可以競爭性地結合轉鐵蛋白結合位點而干擾鐵的轉運，使紅競爭性地結合轉鐵蛋白結合位點而干擾鐵的轉運，使紅細胞滲透脆性增加致溶血，表現為小細胞性

13、貧血。細胞滲透脆性增加致溶血，表現為小細胞性貧血。尿毒癥可使骨組織中的鉛釋放入血，從而阻止鐵與原卟尿毒癥可使骨組織中的鉛釋放入血，從而阻止鐵與原卟啉的結合，進而影響血紅素合成。啉的結合，進而影響血紅素合成。jama, 2008, 300: 915-923altern med rev, 2006 ,11(1):2-22 一項原型研究表明，不論是使用血管緊張素轉換一項原型研究表明，不論是使用血管緊張素轉換酶抑制劑還是血管緊張素受體拮抗劑的高血壓透析患酶抑制劑還是血管緊張素受體拮抗劑的高血壓透析患者，其者，其r-r-huepohuepo使用量均大于使用鈣離子拮抗劑的患使用量均大于使用鈣離子拮抗劑的患

14、者。此外，免疫抑制劑、抗生素、抗真菌藥、抗焦慮者。此外，免疫抑制劑、抗生素、抗真菌藥、抗焦慮藥、降脂藥、止痛藥等藥物都可能引起溶血或者貧血藥、降脂藥、止痛藥等藥物都可能引起溶血或者貧血。exp mol med, 2008,40: 161-166clin ther,2008,30: 673 -683 為保證為保證r-r-huepohuepo的生物學效應，患者體內必須有足的生物學效應，患者體內必須有足夠的營養(yǎng)素，包括鐵、銅、葉酸、維生素夠的營養(yǎng)素，包括鐵、銅、葉酸、維生素c c、維生素、維生素b12b12、硫辛酸和左旋卡尼汀。微量營養(yǎng)物質的缺乏是使、硫辛酸和左旋卡尼汀。微量營養(yǎng)物質的缺乏是使用了大

15、劑量用了大劑量r-r-huepohuepo但血紅蛋白仍不能達到理想水平的但血紅蛋白仍不能達到理想水平的潛在決定因素，并使患者死亡率大增。潛在決定因素，并使患者死亡率大增。am j kidney dis, 2006,47: 1027-1035 r- r-huepohuepo與循環(huán)中抗體作用或與血漿中水溶性受與循環(huán)中抗體作用或與血漿中水溶性受體結合而失活。體結合而失活。如果患者在正確使用如果患者在正確使用r-r-huepohuepo治療治療4 4周后，血紅蛋白濃度仍以較快速度下降（周后，血紅蛋白濃度仍以較快速度下降（0.5g/dl0.5g/dl每周），但白細胞和血小板計數正常，則要懷疑患每周），但

16、白細胞和血小板計數正常，則要懷疑患者為單純紅細胞再生障礙。者為單純紅細胞再生障礙。nephron clin pract. 2007;105(2):c90-8 透析不充分是透析不充分是r-huepo抵抗的重要因素之一，較高的抵抗的重要因素之一，較高的尿素清除率與血紅蛋白的增長呈正相關。增加透析劑量和尿素清除率與血紅蛋白的增長呈正相關。增加透析劑量和延長透析時間可以加強對紅細胞生成有抑制作用的中、小延長透析時間可以加強對紅細胞生成有抑制作用的中、小分子毒素的清除，大分子毒素可以通過血液灌流等其它血分子毒素的清除，大分子毒素可以通過血液灌流等其它血液凈化方式清除，從而增加對液凈化方式清除，從而增加對

17、r-huepo的敏感性。用于配的敏感性。用于配制透析液水的質量非常關鍵，化學和生物污染可以導致或制透析液水的質量非常關鍵，化學和生物污染可以導致或加重腎性貧血，使加重腎性貧血，使r-huepo的需要量增加。的需要量增加。am j nephrol. 2008,28(5):732-43r-huepo抵抗的治療抵抗的治療抗炎治療抗炎治療鐵劑等營養(yǎng)物質的補充鐵劑等營養(yǎng)物質的補充透析充分，減少并發(fā)癥透析充分，減少并發(fā)癥使用長效促紅素使用長效促紅素增加內源性促紅素的反應性增加內源性促紅素的反應性抗炎治療抗炎治療 使用維生素使用維生素e包裹的透析濾器或者口服維生素包裹的透析濾器或者口服維生素e均能改善慢性透

18、析患者的氧化應激狀態(tài)和減少溶血均能改善慢性透析患者的氧化應激狀態(tài)和減少溶血的發(fā)生。有研究提示，降血脂藥物能改善的發(fā)生。有研究提示，降血脂藥物能改善r-huepo抵抗，提高機體對抵抗，提高機體對r-huepo的反應性，主要是通過的反應性，主要是通過其抗炎作用，即使在血脂不高的患者也同樣獲得益其抗炎作用，即使在血脂不高的患者也同樣獲得益處處。bmc nephrol ,2008,9: 8 補鐵對于促紅素治療來說是首要的補鐵對于促紅素治療來說是首要的，正確的補正確的補鐵需要監(jiān)測鐵存儲并采用最有效的給藥方式?；颊哞F需要監(jiān)測鐵存儲并采用最有效的給藥方式?；颊叱掷m(xù)的丟失而致血清中水溶性維生素持續(xù)的丟失而致血

19、清中水溶性維生素b1，b6，c和和葉酸缺乏，透析中水溶性維生素較脂溶性維生素丟葉酸缺乏，透析中水溶性維生素較脂溶性維生素丟失嚴重。因此，在糾正鐵缺乏外，要補充并保證體失嚴重。因此，在糾正鐵缺乏外，要補充并保證體內有足夠的銅、葉酸、維生素內有足夠的銅、葉酸、維生素c、維生素、維生素b12、硫、硫辛酸和左旋卡尼汀辛酸和左旋卡尼汀。am j kidney dis, 2006, 47: s1-s145透析充分，減少并發(fā)癥透析充分，減少并發(fā)癥 增加透析劑量可以加強對紅細胞生成有抑制增加透析劑量可以加強對紅細胞生成有抑制作用的中、小分子毒素的清除，確?；颊叩耐肝龀渥饔玫闹小⑿》肿佣舅氐那宄?，確?；颊叩耐肝?/p>

20、充分性，糾正鈣磷代謝紊亂，治療甲狀旁腺功能亢進分性，糾正鈣磷代謝紊亂，治療甲狀旁腺功能亢進癥，從而增加對促紅素的敏感性癥，從而增加對促紅素的敏感性。j am soc nephrol,2008,19:372-379使用長效促紅素使用長效促紅素 由于短效由于短效r-huepo的半衰期短，生物學效應的的半衰期短，生物學效應的波動引起副作用的增大，波動引起副作用的增大， r-huepo抵抗的治療之一抵抗的治療之一即使用長效平穩(wěn)釋放的即使用長效平穩(wěn)釋放的r-huepo。 r-huepo受體激動劑是由受體激動劑是由r-huepo和聚乙二醇和聚乙二醇組成的多聚體，可以使組成的多聚體，可以使r-huepo半衰

21、期延長到半衰期延長到130小小時時。clin j am soc nephrol , 2008, 3: 200-207omontys治療治療ckd貧血貧血2012年年3月月27日，日，fda 批準批準omontys用于治療透析慢用于治療透析慢性腎臟?。ㄐ阅I臟?。╟kd）成年患者貧血的新藥申請。）成年患者貧血的新藥申請。omontys是新型是新型esa，是一種合成的聚乙二醇肽，是一種合成的聚乙二醇肽，它可結合和激活促紅細胞生成素受體，因此同紅細它可結合和激活促紅細胞生成素受體，因此同紅細胞生成刺激藥物一樣起治療作用。胞生成刺激藥物一樣起治療作用。與以往的貧血癥藥物相比，與以往的貧血癥藥物相比，om

22、ontys的優(yōu)勢在于只的優(yōu)勢在于只需每月注射一次需每月注射一次 低氧誘導因子（低氧誘導因子（hif）可調節(jié)）可調節(jié)r-huepo表達，表達，hif穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑通過上調通過上調r-huepo受體的基因表達而使鐵利用增加，受體的基因表達而使鐵利用增加，r-huepo效應增強。效應增強。 生長停滯特異性基因產物生長停滯特異性基因產物-6可刺激可刺激r-huepo受體，增加受體，增加r-huepo效應，減少效應，減少r-huepo使用量，并且不會引起紅細胞增使用量，并且不會引起紅細胞增多癥。多癥。 人體使用基因技術治療貧血人體使用基因技術治療貧血有著很好的有著很好的前景前景,且因干細胞存且因干細胞存在

23、免疫赦免，每年在免疫赦免，每年2-4次的肌肉注射是可行的。次的肌肉注射是可行的。j clin invest ,2008, 118: 583-596gene ther mol biol ,2009,13: 321-330ckd患者貧血治療的現狀患者貧血治療的現狀鐵劑的使用鐵劑的使用促紅素的使用促紅素的使用輸注紅細胞輸注紅細胞鐵劑鐵劑的使用的使用在使用鐵劑時，應平衡避免（或減少）輸血及使用促紅在使用鐵劑時，應平衡避免（或減少）輸血及使用促紅細胞生成素（細胞生成素（esa）的潛在獲益與預防貧血相關癥狀發(fā)）的潛在獲益與預防貧血相關癥狀發(fā)生風險之間的關系（未分級）。生風險之間的關系（未分級）。對于未接受

24、鐵劑或對于未接受鐵劑或esa治療的成年治療的成年ckd貧血患者，若不貧血患者，若不用用esa也有望使血紅蛋白（也有望使血紅蛋白（hb）濃度升高，且轉鐵蛋白）濃度升高，且轉鐵蛋白飽和度（飽和度（tsat）30%且鐵蛋白且鐵蛋白500 g/l，則推薦嘗，則推薦嘗試使用靜脈鐵劑治療試使用靜脈鐵劑治療在在ckd非透析（非透析（nd）患者中，或）患者中，或可嘗試進行為期可嘗試進行為期13個月的口服鐵劑治療個月的口服鐵劑治療（2c）鐵劑的使用鐵劑的使用 對于需要鐵劑的對于需要鐵劑的ckd nd患者，根患者，根據鐵缺乏嚴重程度、靜脈通路的情況、據鐵缺乏嚴重程度、靜脈通路的情況、之前對口服鐵劑的反應情況、對之

25、前口之前對口服鐵劑的反應情況、對之前口服或靜脈鐵劑治療的不良反應情況、患服或靜脈鐵劑治療的不良反應情況、患者依從性和藥物價格等因素選擇常規(guī)的者依從性和藥物價格等因素選擇常規(guī)的鐵劑治療方法（未分級）。鐵劑治療方法（未分級）。對于所有未接受鐵劑或對于所有未接受鐵劑或esa治療的兒童治療的兒童ckd貧貧血患者，當鐵蛋白血患者，當鐵蛋白100 g/l時，推薦使用口服時，推薦使用口服鐵劑治療鐵劑治療在在ckd血液透析（血液透析（hd）中，或可使用）中，或可使用靜脈鐵劑治療靜脈鐵劑治療（1d）。）。對所有單純接受對所有單純接受esa治療（未補充鐵劑）的兒治療（未補充鐵劑）的兒童童ckd貧血患者，推薦口服鐵

26、劑（在貧血患者，推薦口服鐵劑（在ckd hd中中，或可使用靜脈鐵劑治療）治療以維持鐵蛋白，或可使用靜脈鐵劑治療）治療以維持鐵蛋白100 g/l（1d）鐵劑的使用鐵劑的使用促紅細胞生成素促紅細胞生成素推薦在開始推薦在開始esa治療前，如果可能的話，應先處治療前，如果可能的話，應先處理所有可糾正的貧血原因（包括鐵缺乏和炎癥狀理所有可糾正的貧血原因（包括鐵缺乏和炎癥狀態(tài)）（態(tài)）（1a）。）。在起始和維持在起始和維持esa治療時，推薦應在減少輸血所治療時，推薦應在減少輸血所致潛在獲益與貧血相關癥狀所致可能風險（如卒致潛在獲益與貧血相關癥狀所致可能風險（如卒中、高血壓等）間進行平衡（中、高血壓等）間進行

27、平衡（1b）。）。對有惡性腫瘤史的對有惡性腫瘤史的ckd患者，推薦應謹慎用患者，推薦應謹慎用esa治療（治療（1b）。）。促紅細胞生成素促紅細胞生成素對于對于hb100 g/l的的ckd nd患者，建議不應開始患者，建議不應開始使用使用esa治療（治療（2d）。）。對于對于hb100 g/l的的ckd nd患者，建議基于患者，建議基于hb下下降率、需要輸血的風險、與降率、需要輸血的風險、與esa治療相關的風險治療相關的風險以及貧血所致癥狀的出現等情況，個體化決定是以及貧血所致癥狀的出現等情況，個體化決定是否開始應用否開始應用esa治療（治療（2c）。一般情況下，建議使用一般情況下，建議使用es

28、a維持維持hb濃度不應超過濃度不應超過115 g/l（2c）。促紅細胞生成素促紅細胞生成素對于對于ckd 5期透析患者，當期透析患者，當hb為為90100 g/l時，建議時，建議開始開始esa治療，以免治療，以免hb下降至下降至90 g/l以下（以下（2b）。由）。由于部分患者在較高的于部分患者在較高的hb濃度下生活質量會獲得改善，濃度下生活質量會獲得改善，此時可給予個體化治療，即在此時可給予個體化治療，即在hb100 g/l時，也可給時，也可給予予esa治療（未分級）治療（未分級）對所有患者，推薦不應試圖使用對所有患者，推薦不應試圖使用esa將將hb濃度升高超濃度升高超過過130 g/l（1a）促紅細胞生成素促紅細胞生成素對所有兒童對所有兒童ckd患者，應考慮患者，應考慮esa治療的潛在獲益治療的潛在獲益（如改善生活質量等）與不利之間的平衡，而后決（如改善生活質量等）與不利之間的平衡，而后決定在何種定在何種hb濃度時開始濃度時開始e