兒科學課件2011_09小兒白血病-修改

1、兒科學課件兒科學課件2011_092011_09小兒白血小兒白血病病一、前一、前 言言 白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細胞在分化過程中于某一階段是造血干細胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖的疾病。分化阻滯并惡性增殖的疾病。免疫學分型 應用單克隆抗體檢測淋巴細胞表面抗原標記，一般可將急性淋巴細胞白血病分T、B二大系列。 T系系急性淋巴細胞白血病（T-ALL）：約占小兒ALL的10%15%。具有陽性的T淋巴細胞標志，如CD1、CD3、CD5、CD8和TdT（末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)換酶）陽性 B系系急性淋巴細胞白血病(B-ALL)：約占小兒ALL的80%

2、90%。此型又分為3種亞型： 早期前早期前B細胞型細胞型(early Pre B-ALL)：HLA-DR、CD79a、CD19和（或）CyCD22（細胞質(zhì)CD22）陽性；SmIg、CyIg陰性 前前B細胞型細胞型(Pre B-ALL)：CyIg陽性，SmIg陰性；其他B系標志及HLA-DR陽性。 成熟成熟B細胞型細胞型(B-ALL)：SmIg陽性，CyIg陰性；其他B系標記及HLA-DR陽性。 伴有髓系標志的伴有髓系標志的ALL（My+-ALL）：本型具有淋巴系的形態(tài)學特征，以淋巴系特異抗原為主但伴有個別、次要的髓系特異抗原標志，如CD13、CD33、CD14等陽性。 細胞遺傳學分型 主要有：

3、 染色體數(shù)目異常染色體數(shù)目異常，如 45條的低二倍體 47條的高二倍體 染色體核型異常染色體核型異常：如 12號和21號染色體易位，即t （12；21）/AMLITEL（ETV6-CBFA2）融合基因 9號和22號染色體易位，即t（9；22）/BCR-ABL融合基因 t（4；11）/MLL-AF4融合基因等 t(9;22)形成的形成的BCR/ABL融合基因融合基因臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 各型急性白血病的臨床表現(xiàn)基本相同，主要表現(xiàn)如下。 1起病起病 大多較急急，少數(shù)緩慢。早期癥狀有：面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻出血或齒齦出血等；少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風濕熱的骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀。 2發(fā)熱發(fā)熱 多

4、數(shù)患兒起病時有發(fā)熱，熱型不定，可低熱、不規(guī)則發(fā)熱、持續(xù)高熱或弛張熱，一般不伴寒戰(zhàn)。發(fā)熱原因之一是白血病性發(fā)熱，多為低熱且抗生素治療無效；另一原因是感染，多為高熱。 3貧血貧血 出現(xiàn)較早，并隨病情發(fā)展而加重，表現(xiàn)為蒼白、虛弱無力、活動后氣促等。貧血主要是由于骨髓造血干細胞受到抑制所致。臨床表現(xiàn) 4出血出血 以皮膚和黏膜出血多見，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、鼻出血、齒齦出血，消化道出血和血尿。偶有顱內(nèi)出血，為引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是： 骨髓被白血病細胞浸潤，巨核細胞受抑制使血小板的生成減少和功能不足 白血病細胞浸潤肝臟，使肝功能受損，纖維蛋白原、凝血酶原和第因子等生成不足 感染和白血病細胞浸

5、潤使毛細血管受損，血管通透性增加 并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血。在各類型白血病中，以M3型白血病的出血最為顯著。臨床表現(xiàn) 5白血病細胞浸潤白血病細胞浸潤引起的癥狀和體征 （1）肝、脾、淋巴結(jié)腫大 （2）骨和關(guān)節(jié)浸潤 （3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤 （4）睪丸浸潤 （5）綠色瘤 （6）其他器官浸潤 實驗室檢查 1外周血象外周血象 紅細胞及血紅蛋白均減少，大多為正細胞正血色素性貧血。網(wǎng)織紅細胞數(shù)大多較低，少數(shù)正常，偶在外周血中見到有核紅細胞。白細胞數(shù)增高者約占50以上，其余正?；驕p少，但在整個病程中白細胞數(shù)可有增、減變化。白細胞分類示原始細胞和幼稚細胞占多數(shù)。血小板減少。 2骨髓象骨髓象 骨髓檢查是確立診斷和評定

6、療效的重要依據(jù)。典型的骨髓象為該類型白血病的原始及幼稚細胞極度增生；幼紅細胞和巨核細胞減少。但有少數(shù)患兒的骨髓表現(xiàn)為增生低下，其預后和治療均有特殊之處。 3組織化學染色組織化學染色 常用以下組織化學染色以協(xié)助鑒別細胞類型 4溶菌酶檢查溶菌酶檢查 診斷和鑒別診斷 典型病例根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象的改變即可作出診斷。 須與以下疾病鑒別 再生障礙性貧血 傳染性單核細胞增多癥 類白血病反應 風濕性關(guān)節(jié)炎 治治 療療 白血病的可治愈性白血病的可治愈性 白血病是可治愈的，這個信念作為兒科白血病是可治愈的，這個信念作為兒科醫(yī)生、護士一定要樹立，兒童白血病是醫(yī)生、護士一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性

7、腫瘤中的一種，目前少數(shù)可治愈的惡性腫瘤中的一種，目前認為可治愈的惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、認為可治愈的惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，小細胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點除小細胞肺癌外，都發(fā)這些疾病的特點除小細胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。生在生命的早期。療法 急性白血病的治療主要是以化療為主的綜合療法 原則 早期診斷、早期治療 應嚴格區(qū)分白血病類型，按照類型選用不同的化療方案和相應的藥物劑量 采用早期連續(xù)適度化療和分階段長期規(guī)范治療的方針 同時要早期防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病和睪丸白血病，注意支持療法。 持續(xù)完全緩解2.53 年者方可停止治療 支持療法 防治感

8、染 成分輸血 集落刺激因子 高尿酸血癥的防治 應注意水份補充 可口服別嘌呤醇 其他： 在治療過程中，要增加營養(yǎng) 有發(fā)熱、出血時應臥床休息 要注意口腔衛(wèi)生，防止感染和黏膜糜爛 并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血時，可用肝素治療 化學藥物治療 簡稱化療 其目的是殺滅白血病細胞，解除白血病細胞浸潤引起的癥狀，使病情緩解、并鞏固治療效果減少耐藥，以至治愈。 均需經(jīng)歷下列階段的治療： 誘導治療 鞏固治療 預防髓外白血病 誘導治療 誘導緩解治療是患兒能否長期無病生存的關(guān)鍵，需聯(lián)合數(shù)種化療藥物，最大程度地殺滅白血病細胞，從而盡快達到完全緩解 鞏固治療 小兒ALL達到完全緩解（CR）時，體內(nèi)仍殘存約達108109個白血病細

9、胞，這種狀態(tài)稱為微小殘留病微小殘留病。因此，有必要采用較強的鞏固治療 預防髓外白血病 由于大多數(shù)藥物不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等部位，如果不積極預防髓外白血病，CNSL在3 年化療期間的發(fā)生率可高達50左右；TL的發(fā)生率在男孩中亦可有530。 CNSL和TL均會導致骨髓復發(fā)、治療失敗，因此有效的髓外白血病的預防是白血病特別是急性淋巴細胞白血病患兒獲得長期生存的關(guān)鍵之一 白血病細胞動力學特點及意義白血病細胞動力學特點及意義 細胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂細胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束結(jié)束 G1期期 增殖細胞群增殖細胞群 S期期 M期期 G2期期 暫不增殖細胞群暫不增殖細胞群G0期細胞

10、期細胞細胞周期 S期：DNA合成期 G1期：真核細胞分裂周期中，介于有絲分裂胞質(zhì)分裂結(jié)束至DNA合成開始之間的一個階段 G2期：真核細胞分裂周期中DNA合成結(jié)束至有絲分裂開始之間的一個階段 M期：有絲分裂期 白血病細胞的分裂周期比正常細胞長，許多白血病細胞的分裂周期比正常細胞長，許多研究資料報告為研究資料報告為58天，而正常骨髓細胞為天，而正常骨髓細胞為24天天 現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細胞比正常細胞增殖緩慢這一特性，安排療程胞比正常細胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復，即行再一次化療，間歇，一旦正常造血恢復，即行再一次化療，殺

11、滅白血病細胞，使其形成梯形下降趨勢，殺滅白血病細胞，使其形成梯形下降趨勢，最終消亡，癌細胞理論增長和有關(guān)治療的概最終消亡，癌細胞理論增長和有關(guān)治療的概念。念。 防止耐藥性產(chǎn)生。防止耐藥性產(chǎn)生。 用至骨髓再生低下，嚴重的骨髓再生低下而用至骨髓再生低下，嚴重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標準，也是有又不危及生命是足量最客觀的標準，也是有效的誘導緩解所必要的過程，實踐證明：化效的誘導緩解所必要的過程，實踐證明：化療后療后WBC最低值小于最低值小于0.5109/L比高于比高于0.5109/L其最終效果好。其最終效果好。 強化療效方案盡可能在強化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）年內(nèi)（特

12、別是前半年）集中使用。集中使用。 在每一療程中，細胞毒藥物的使用最好不要在每一療程中，細胞毒藥物的使用最好不要超過超過10天，一般在天，一般在57天，因為白血病細胞天，因為白血病細胞的破壞大多發(fā)生在的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長細胞毒藥物天之內(nèi)，延長細胞毒藥物的使用只能阻止正常細胞的恢復而加重骨髓的使用只能阻止正常細胞的恢復而加重骨髓衰竭期，強化療的最大反應要在停止治療后衰竭期，強化療的最大反應要在停止治療后710天才出現(xiàn)。天才出現(xiàn)。 隨著白血病生存期的延長，隨著白血病生存期的延長，CNSL發(fā)病率明發(fā)病率明顯上升，尤其顯上升，尤其ALL可高達可高達4050%。 治療方法有：全腦治療方法有：全腦

13、+全脊髓放療，效果確切，全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療但副作用大；全腦放療+鞘注鞘注MTX； HD-MTX+鞘注鞘注MTX 個體化個體化 根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時患兒出血或感染嚴重，或白細胞數(shù)時患兒出血或感染嚴重，或白細胞數(shù)100109/L時，可先選擇較溫和的化療方時，可先選擇較溫和的化療方案，如案，如VP或或VCP，使病人腫瘤負荷下降，一，使病人腫瘤負荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強烈化療般情況好轉(zhuǎn)后，再用強烈化療。 具體方案具體方案誘導緩解：誘導緩解：VDLP鞏固治療：鞏固治療：CAT 早期強化：早期強化： 維持維持 加強加強

14、 強化強化維持維持 實踐證明，兒童白血病的化學治療是一個系實踐證明，兒童白血病的化學治療是一個系統(tǒng)工程，實施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高統(tǒng)工程，實施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關(guān)鍵。白血病化療效果的關(guān)鍵。ALL化療方案化療方案高危（高危（HR-ALL）誘導緩誘導緩解解VCR 1.5mg/m224次次 1/周周 IVDNR 30mg/m224次次 1/周周 VD,D8始始L-ASP 6000-10000U/m28次次 1/隔日隔日 VDPred 60mg/m228天天 PO鞏固治鞏固治療療CTX 800mg/m2 1次次 VDAar-C 2克克/m24次次 2/日日 VD6-AP 7

15、5mg/m27天天 1/日日 PO高危（高危（HR-ALL）髓外髓外防治防治MTX 5克克/m23次次 1/10天天6MP 50mg/m27天天 1/日日 PO鞘注鞘注 3次次 1/10天天早期早期強化強化VDS 3mg/m22次次 1/周周 IVIDA 10mg/2次次 1/周周 VDL-ASP 6000-10000u/m28次次 2次次/3天天 IM或或VDDex 6mg/m214天天 PO早期早期強化強化VM 26 200mg/m23次次 第第1，4，7天天VD或（或（VP16）（）（300mg/m23次次 同上）同上）Ara-C 300mg/m23次次 同上）同上）維持強化治療方案維持

16、強化治療方案HR-ALL維持維持治療治療年每年每年第年第3個月個月COAD：CTX 600mg/m2 VD dlVCR 1.5mg/m2 IV dlAra-C 100mg/m2d d1-5Dex 6mg/m2d dl-z第第6個月個月VDLD：VDS 3mg/m22次次 1/周周 IV 第第1、8天天IDA 10mg/m22次次 1/周周 VD 第第1、8天天L-ASP 600010000u/m28次次 2次次/3天天 IM或或VDDex 6mg/m214天天 PO第第9月月COAD同上同上第第12月月VP16+Ara-CVM26 200mg/m23次次 第第1、4、7天天或或(VP16) 3

17、0mg/m23次次 第第1、4、7天天 VDHDMTX每每12周一次周一次三聯(lián)鞘注三聯(lián)鞘注與與HPMTX同時進行同時進行HDMTX每每12周一次周一次三聯(lián)鞘注三聯(lián)鞘注與與HPMTX同時進行同時進行終止治療前終止治療前VDLD一療程一療程總療程總療程男男女女4年年3.5年年急性白血病療效標準急性白血病療效標準 完全緩解（完全緩解（Complete remission CR): 臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏！；钫；蚪咏?。 血象：血象：Hb 100克克/L（男），或（男），或 90克克/L（女（女及兒童），中性粒細胞絕對值及兒

18、童），中性粒細胞絕對值 1.5109/L，血小板血小板 100109/L，外周血白細胞分類中無，外周血白細胞分類中無白血病細胞。白血病細胞。 骨髓象：原始細胞加幼稚細胞骨髓象：原始細胞加幼稚細胞 5%，紅細胞，紅細胞系和巨核細胞系正常。系和巨核細胞系正常。 部分緩解（部分緩解（Partial remission PR)： 骨髓中原始細胞加幼稚細胞骨髓中原始細胞加幼稚細胞5%，但，但 20%，或臨床、血象中有一項未達完成緩解，或臨床、血象中有一項未達完成緩解標準者。標準者。 未緩解（未緩解（non remission NR): 指骨髓象，血象及臨床指骨髓象，血象及臨床3項均未達到上述標項均未達到

19、上述標準者。準者。 持續(xù)完全緩解（持續(xù)完全緩解（Continuous complete remission, CCR): 指從治療后完全緩解之日起計算，其間無指從治療后完全緩解之日起計算，其間無白血病復發(fā)達白血病復發(fā)達35年以上者。年以上者。 長期存活長期存活 自急性白血病確診之日起，存活時間（包括無病自急性白血病確診之日起，存活時間（包括無病或帶病生存）達或帶病生存）達5年或年或5年以上者。年以上者。 臨床治愈臨床治愈 指停止化學治療指停止化學治療5年或無病生存達年或無病生存達10年者。年者。 白血病復發(fā)白血病復發(fā) 治療達到治療達到CR后，又發(fā)生下列三項之一者稱為后，又發(fā)生下列三項之一者稱為復發(fā)復發(fā) 骨髓原始細胞加幼稚細胞骨髓原始細胞加幼稚細胞5%但但 20%，經(jīng)，經(jīng)過有效抗白血病治療一個療程仍未能達到骨過有效抗白血病治療一個療程仍未能達到骨髓完全緩解標準者；髓完全緩解標準者； 骨髓原始細胞加幼稚細胞骨髓原始細胞加幼稚細胞20%者者 骨髓外白血病細胞浸潤者骨髓外白血病細胞浸潤者化療期間常規(guī)檢查化療期間常規(guī)檢查 每周系統(tǒng)體檢一次，包括生命體征（心每周系統(tǒng)體檢一次，包括生命體征（心率、呼吸、血壓）、體重、口腔、肛周率、呼吸、血壓）、體重、口腔、肛周粘膜及睪丸，骨髓抑制期更需每天觀察粘膜及睪