藥品生產驗證指南

1、藥品生產驗證指南1 企業(yè)一般可將以下各條作為本企業(yè)的標準 1 必須制訂驗證總計劃并按計劃實 施驗證。 2 有完整的驗證文件并經(jīng)過批準這是質量管理部門決定產品是否準予投 放市場的先決條件。 3 須根據(jù)有關法規(guī)、用戶的要求建立驗證合格的標準。標準 應當量化。以量化的標準來評估驗證。 4 驗證方案應包括驗證目標、方法、合格 標準。驗證方案應經(jīng)質量管理部門批準后方可實施。 5 系統(tǒng)、設備、計算機、工 藝、公用工程、儀器儀表應根據(jù)批準的安裝確認方案 IQ 進行確認。 6 必須根據(jù)批 準的運行確認方案0Q對系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程、儀器儀表進行運 行確認。運行確認應當有運行時間的要求。運行確認的

2、結果應由質量管理部門審核 并批準。 7 必須根據(jù)批準的性能確認方案 PQ 對系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用 工程、儀器儀表進行確認。性能確認應當在常規(guī)生產的環(huán)境條件或等同的生產條件 下進行。 8 除特殊情況質量管理部門有權作例外處理外產品驗證的批號不得少于 3 批所生產產品必須符合驗證方案中規(guī)定的合格標準。此外產品驗證所用的系統(tǒng)、設 備、計算機、工藝、公用工程、儀器儀表均必須有適當?shù)尿炞C文件。 9 定期進行 預防性維修、校正、校驗并有相應記錄是進行驗證的重要條件。廠房、設施、各種 系統(tǒng)的竣工圖應當準確并應及時更新。 10 規(guī)定驗證文件的保存期限。除符合保存 期的要求外驗證文檔還應符合安全可靠及

3、具有可追溯性。 11 系統(tǒng)、設備、計算 機、工藝、公用工程、儀器儀表均須有批準的操作規(guī)程人員須經(jīng)適當培訓。 12 與 產品接觸的系統(tǒng)、設備、工藝、公用工程、儀器儀表及相關的顯示、控制、記錄用 的計算機均應列入清潔驗證方案進行驗證。 13 原輔包裝材料、半成品、成品的定 量試驗方法必須經(jīng)過驗證。 14 已驗證系統(tǒng)作必要變更時均需由負責再驗證的人員 仔細審核。與變更相關并具有可追溯性的變更審查及批準文件均應歸檔。 15 關鍵 系統(tǒng)、設備、計算機、工藝、公用工程、儀器儀表均應定期監(jiān)控、檢查、校正、試 驗以確保其已驗證過的狀態(tài)。 2 驗證的分類及適用條件 驗證基本上分為三大類 前驗證 Prospect

4、ive Validation 、回顧性驗證 Retrospective Validation 、再驗 證 Revalidation 。在企業(yè)驗證的實踐中驗證還存在另一種形式同步驗證 Concurrent Validation 。每種類型的驗證活動均有其特定的適用條件。 前驗證 前驗證通常指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證。通常用于產品要求高但 沒歷史資料、缺乏歷史資料靠生產控制、成品檢查不足以確保重現(xiàn)性、產品質量的 生產工藝、過程。無菌產品生產所采用的滅菌工藝如蒸汽滅菌、干熱滅菌、無菌過 濾應進行前驗證因為藥品的無菌不能只靠最終成品無菌檢查的結果來判斷。對最終 滅菌產品而言我國和世界其他

5、國家的藥典一樣把成品的染菌率不得超過百萬分之一 作為標準對不能最終滅菌的產品而言當置信限設在 95 時產品污染的水平必須控制 在千分之一以下。這類工藝過程是否達到設定的標準必須通過前驗證物理試驗 及生物指示劑試驗來驗證。 必須有可靠的手段在系統(tǒng)出現(xiàn)異常的微生物污染時使 污染受控。凍干劑生產用的中小型配制設備的滅菌灌裝用具、工作服、手套、過濾 器、玻璃瓶膠塞的滅菌以及最終可以滅菌產品的滅菌凍干劑生產相應的無菌灌裝工 藝都屬于前驗證的類型。前驗證是這類產品安全生產的先決條件因此要求在有關工 藝正式投入使用前完成前驗證。 新品、新型設備及其生產工藝的引入應采用前驗 證的方式不管新品屬于哪一類劑型。前

6、驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產 部門轉移的必要條件它是一個新品開發(fā)計劃的終點也是常規(guī)生產的起點。對于一個 新品及新工藝來說應注意采用前驗證方式的一些特殊條件。由于前驗證的目標主要 是考察并確認工藝的重現(xiàn)性及可靠性而不是優(yōu)選工藝條件更不是優(yōu)選處方。因此前驗證前必須有比較充分和完整的產品和工藝開發(fā)資料。從現(xiàn)有資料 的審查中應能確信 ? 配方的設計、篩選及優(yōu)選確已完成 ? 中試性生產已經(jīng)完成關鍵 的工藝及工藝變量已經(jīng)確定相應參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清 ? 已有生產工藝方面的詳細 技術資料包括有文件記載的產品穩(wěn)定性考察資料 ? 即使是比較簡單的工藝也必須至少完成了一個批號的試生產。 此外從中試放大至

7、試生產中應無明顯的“數(shù)據(jù)漂 移”或“工藝過程的因果關系發(fā)生畸變”。為了使前驗證達到預計的結果生產和管 理人員在前驗證之前進行必要的培訓是至關重要的。其實適當?shù)呐嘤柺菍嵤┣膀炞C 的必要條件因為它是一項技術性很強的工作。實施前驗證的人員應當清楚地了解所 需驗證的工藝及其要求消除盲目性否則前驗證就有流于形式的可能。由于沒有將影 響質量的重要因素列入驗證方案或在驗證中沒有制訂適當?shù)暮细駱藴式Y果驗證獲得 了一大堆所謂的驗證文件但最終并沒有起到確立“運行標準”及保證質量作用的事 例并不少見。 3 同步驗證 同步驗證系指“在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證即從 工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)以證明

8、某項工藝達到預計要求的 活動”。以水系統(tǒng)的驗證為例人們很難制造一個原水污染變化的環(huán)境條件來考察水 系統(tǒng)的處理能力并根據(jù)原水污染程度來確定系統(tǒng)運行參數(shù)的調控范圍。又如泡騰片 的生產往往需要低于 20 的相對濕度而相對濕度受外界溫度及濕度的影響空調凈化 系統(tǒng)是否符合設定的要求需要經(jīng)過雨季的考驗。這種條件下同步驗證成了理性的選 擇。如果同步驗證的方式用于某種非無菌制劑生產工藝的驗證通常有以下先決條 件 有完善的取樣計劃即生產及工藝條件的監(jiān)控比較充分 有經(jīng)過驗證的檢 驗方法方法的靈敏度及選擇性等比較好 對所驗證的產品或工藝過程已有相當 的經(jīng)驗及把握。 在這種情況下工藝驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控條件下的

9、試生產 而在試生產性的工藝驗證過程中可以同時獲得兩方面的結果一是合格的產品二是驗 證的結果即“工藝重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。驗證的客觀結果往往能證實工藝條件 的控制達到了預計的要求。專家們對這種驗證方式的應用曾有過爭議爭議的焦點是 在什么條件下可以采用這種驗證方式。在無菌藥品生產工藝中采用這種驗證方式風 險太大口服制劑中一些新品及新工藝也比較復雜采用這種驗證方式也會存在質量的 風險。人員的素質及設備條件將直接影響驗證的結果和可靠性。什么條件下采用何 種驗證方式企業(yè)須根據(jù)自己的實際情況作出適當?shù)倪x擇。重要的問題是在制訂驗證方案并實施驗證時應當特別注意這種驗證方式的先決條件分析主客觀的情況并預計 驗

10、證結果對保證質量可靠性的風險程度。 4 回顧性驗證 當有充分的歷史數(shù)據(jù)可以 利用時可以采用回顧性驗證的方式進行驗證。同前驗證的幾個批或一個短時間運行 獲得的數(shù)據(jù)相比回顧性驗證所依托的積累資料比較豐富從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分 析可以看出工藝控制狀況的全貌因而其可靠性也更好。 回顧性驗證也應具備若干 必要的條件。這些條件包括 通常需要有 20 個連續(xù)批號的數(shù)據(jù) 檢驗方法 經(jīng)過驗證檢驗的結果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計分析一一批記錄符合GMP要求記錄中有明確的工藝條件。不難理解沒有明確的工藝條件下的數(shù)據(jù)是無法用作回顧 性驗證的。以最終混合而言如果沒有設定轉速沒有記錄最終混合的時間那么相應批 的檢驗結果

11、就不能用于統(tǒng)計分析。又如成品的結果出現(xiàn)了明顯的偏差但批記錄中沒 有任何對偏差的調查、說明這類缺乏可追溯性的檢驗結果也不能用作回顧性驗 證 有關的工藝變量必須是標準化的并一直處于控制狀態(tài)。如原料標準、生產 工藝的潔凈級別、分析方法、微生物控制等。 同步驗證、回顧性驗證通常用于非 無菌工藝的驗證。一定條件下二者可結合使用。在移植一個現(xiàn)成的非無菌產品時如已有一定的生產類似產品的 經(jīng)驗則可以以同步驗證作為起點運行一段時間然后轉入回顧性驗證階段。經(jīng)過一個 階段的正常生產后將生產中的各種數(shù)據(jù)匯總起來進行統(tǒng)計及趨勢分析。這些數(shù)據(jù)和 資料包括 批成品檢驗的結果 批生產記錄中的各種偏差的說明 中間 控制檢查的結

12、果 各種偏差調查報告甚至包括產品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等。 系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常常可以揭示工藝運行的“最差條件”預示可能的“故障” 前景?；仡櫺怨に囼炞C可能導致“再驗證”方案的制訂及實施?；仡櫺怨に囼炞C通 常不需要預先制訂驗證方案但需要一個比較完整的生產及質量監(jiān)控計劃以便收集足 夠的資料和數(shù)據(jù)對生產和質量進行回顧性總結。 5 再驗證 所謂再驗證系指一項生 產工藝、一個系統(tǒng)、設備、一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后旨在證實其驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。根據(jù)再驗證的原因可以將再驗證分為下述三種類型 ?藥監(jiān)部門、法規(guī)要求的強制性再驗證 ? 發(fā)生變更時的“改變”性再驗 證 ? 每隔一段時間

13、進行的“定期”再驗證。 一、強制性再驗證包括下述幾種情況 ? 無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗 ? 計量器具的強制檢定包括計量標準用于貿易結算、監(jiān) 測方面并列人國家強制檢定目錄的工作計量器具。安全防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測 方面并列入國家強制檢定目錄的工作計量器具。 此外一年一次的高效過濾器檢漏 也正在成為驗證的必查項目。 二、改變性再驗證 藥品生產過程中由于各種主觀、 客觀原因需要對設備、系統(tǒng)、材料、管理、操作規(guī)程作某種變更。有些情況下變更 可能對產品質量造成重要的影響因此需要進行驗證這類驗證稱為改變性再驗證。 如 ? 原料、包裝材料質量標準的改變或產品包裝形式如將鋁塑包裝改為瓶裝的改 變 ? 工藝參

14、數(shù)的改變或工藝路線的變更 ? 設備的改變 ? 生產處方的修改或批量數(shù)量 級的改變 ? 常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質量的變遷跡象。 上述條件下應根據(jù)運 行、變更情況以及對質量影響的大小確定再驗證對象并對原來的驗證方案進行回顧 和修訂以確定再驗證的范圍、項目及合格標準等。重大變更條件下的再驗證猶如前 驗證不同之處是前者有現(xiàn)成的驗證資料可供參考。 三、定期再驗證 由于有些關鍵 設備和關鍵工藝對產品的質量和安全性起著決定性的作用如無菌藥品生產過程中使 用的滅菌設備、關鍵潔凈區(qū)的空調凈化系統(tǒng)等。因此即使是在設備及規(guī)程沒有變更 的情況下也應定期進行再驗證。 6 驗證職能機構及職能 應根據(jù)企業(yè)的具體情況及

15、驗證的實際需要來確定適當?shù)慕M織機構。例如可以在質量管理部門內設驗證職能管 理機構負責驗證管理工作該機構的主管最好由具有儀表、計算機、制藥、微生物學 和數(shù)理統(tǒng)計知識并有一定藥品生產質量管理經(jīng)驗的人員擔任以適應驗證管理工作的 特殊需要。如將國有企業(yè)的技術、質檢、計量、工藝開發(fā)合并為QA質量保證部那么驗證就應由QA來主管。主管驗證的專職人員應當是熟悉工藝和設備的管理人員 應有相當?shù)膶嶋H工作經(jīng)驗。由于驗證是一項經(jīng)常性的工作由專管部門及專人管理是必要的。 驗證專職管理機構的職責一般包括 ? 有關驗證管理及操作規(guī)程的制訂和修訂 ?變更計劃的審核 ? 日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施 ?日常驗證活 動

16、的組織、協(xié)調 ? 參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產品生產工藝的驗證? 驗證的文檔管理等。 常設的驗證職能機構一般能夠適應驗證日常管理的需要。對于 一個全新的制藥工廠、車間或者一個大型的技改項目則有大量的驗證工作需在較短 時間內完成那么就需要成立一個臨時性驗證組織機構該組織機構呈矩陣式結構。 驗證委員會由企業(yè)副總經(jīng)理、驗證經(jīng)理以及來自質量、工程、研究與開發(fā)、生產部 門的經(jīng)理組成。驗證委員會主要負責驗證的總體策劃與協(xié)調、驗證文件的審核批準為驗證提供足夠的資源。 驗證 作為項目的工作內容項目驗證部設驗證經(jīng)理。項目驗證部的驗證經(jīng)理以及來自各職 能部門的代表組成驗證部負責驗證文件的制訂以及驗證活動的

17、協(xié)調。項目的驗證經(jīng) 理在項目驗證過程中起重要作用負責掌握驗證進度和所有驗證工作的協(xié)調。 驗證 小組承擔驗證項目的具體實施工作組長由驗證經(jīng)理指定驗證部的某一成員擔任其他 組員則來自各職能部門主要來自被驗證對象設備或系統(tǒng)的使用部門。項目的驗證實 際由數(shù)個不同的驗證組共同實施完成不同的驗證小組負責不同的子系統(tǒng)或設備其基 本原則是系統(tǒng)或設備的接受者交付常規(guī)生產后的使用者必須在質量管理部門指導下 直接參與甚至主管該系統(tǒng)或設備的前驗證以便在驗證完成后有足夠的能力來管好和 用好設備。企業(yè)如不設驗證的專職機構則須明確驗證的日常工作由哪個職能部門主 管哪些部門協(xié)助應有適當?shù)墓芾沓绦蜿U明驗證的組織及實施辦法以使驗

18、證這一重要 的基礎管理工作落到實處。 7 前驗證的一般步驟及要點 一、設計確認 設計確認 0C是由設計、咨詢單位專家、企業(yè)高層領導和專業(yè)技術人員參加對設計進行審 查、確認。根據(jù)GMP勺要求、企業(yè)設定的目標、設計中所選用設備、系統(tǒng)用戶實際 使用的反饋意見、咨詢單位專家提供的數(shù)據(jù)資料審查設計的合理性看設計中所選用 的設備、系統(tǒng)的性能及設定的技術參數(shù)是否符合 GMP勺要求是否適合本企業(yè)產品、 生產工藝、維修保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求。邀請資深專家參與設計確認是非 常有益的。 FDA 認為法規(guī)并不規(guī)定企業(yè)必須將新建企業(yè)或大型技改項目的設計方 案報FDA認可但他們不能拒絕企業(yè)對設計進行審核的請求。錯誤

19、或不完善的設計完 全有可能使企業(yè)最終浪費資金。 我國現(xiàn)在也參照國外科學管理的經(jīng)驗采用類似的 辦法。企業(yè)可將新建項目上報國家藥品監(jiān)督管理局 GMF認證管理中心由GMF認證管 理行淖櫓葉隕杓平猩蠛恕，諫杓譜柿險繳媳口捌笠滌 倍隕杓平心諫蠹賜瓿繕杓迫 啡稀?二、安裝確認 安裝確認 IQ 是對供應商所供技術資料的核查對設備、備品備 件的檢查驗收以及設備的安裝檢查以確證其是否符合 GMP廠商的標準、企業(yè)特定 技術要求的一系列活動。 從原則上看安裝確認包括兩方面的工作。其一是核對供 應商所提供的技術資料是否齊全如設備、儀表、材料的合格證書、設備總圖、零部 件圖紙、操作手冊、安裝說明書、備品備件清單等并根據(jù)

20、所提供資料與設備核對檢 查到貨與清單是否相符是否與訂貨合同一致其二是根據(jù)工藝流程、安裝圖紙檢查設 備的安裝情況如設備的安裝位置是否合適管路焊接是否光潔所配備的儀表精度是否 符合規(guī)定要求安裝是否符合供貨商提出的安裝條件等。應在安裝確認的實施過程中 做好各種檢查記錄收集有關的資料及數(shù)據(jù)制訂設備或系統(tǒng)標準操作規(guī)程的草案。 安裝確認的具體工作通常包括以下內容。 1 技術資料檢查歸檔 即資料檔案化工 作。由有關人員檢查審核供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書、說明書或手冊 統(tǒng)一編號歸檔并在圖紙上簽注姓名、日期和編號。檢查是否有證書、證書是否準 確。檢測流量、壓力、溫度、重量等的關鍵儀器及其材質、壓力容器

21、、閥門的清 潔、鈍化、質量等是否有合格證仔細檢查校驗證書的內容如有效期、限度、結果、 校正編號。技術說明書或手冊包括圖紙是對設備進行測試的依據(jù)它們應對設備的特 性及功能作詳細說明并能具體指導維護、操作、查找及排除故障等。在安裝確認中 如發(fā)現(xiàn)供貨商提供的資料有差錯或不完善應及時向供貨商索取。 2. 備品備件的驗 收 由備件驗收人按照供應商提供的備品備件清單檢查實物將清單編號存檔將實物驗收入庫。入庫備件應按設備管理要求做好臺賬8 3安裝的檢查及驗收 由專人根據(jù)工藝流程、安裝圖紙m檢查實際安裝情況發(fā)現(xiàn)不一致的地方應直接在圖紙上做上醒目的紅色標記簽字并注明日期并將偏差情況直接記錄在偏差與漏項清單上。以

22、下各項可供安裝檢查驗收時參考。1電氣由持證人員按照規(guī)范對照檢查電氣安裝圖紙。常見的做法是 對關鍵設備電路抽檢其10如果發(fā)現(xiàn)明顯不一致則必須責成安裝單位返工或對圖紙 作出修改并由責任者簽名并簽注日期。此后需再進行復檢。最壞的情況下需要全檢 以免因電氣線路安裝的失誤損壞設備。2壓力容器及真空罐對于壓力罐/真空罐及其分配系統(tǒng)要檢查是否已有主管部門測試后所出具的合格證書。3材質、光潔度、鈍化、焊接等檢查是否有合格證書同時對實物進行目檢必要時須進行測試。4主要設備的特性檢查檢查已安裝設備如泵、貯罐、熱交換器的主要特性型號、系列 號、尺寸等。如發(fā)現(xiàn)運輸或安裝中發(fā)生某種程度的損壞應對損壞類型及其影口向作 出

23、評估。5過濾器檢查包裝的完好性及合格證書除菌過濾器通常需作完好性試 驗。6公用工程對重要的設備或系統(tǒng)應將所用的公用介質列一清單并按清單逐項 檢查其連接、位置、尺寸、消耗量及所供介質的質量狀況。7維修應當在安裝確認時即檢查是否具備日后維修的條件如設備維修孔是否已經(jīng)設置是否預留了足夠大 小的維修空間。應檢查傳送帶、齒輪箱用的潤滑油是否正確等。此外還應檢查用于 將產品和油隔離的密封件、墊圈等是否符合要求。必須對檢查的結果作出相應的評 價。8環(huán)境與安全檢查如存在特殊環(huán)境條件可能影響 GMP或某項工藝的安全運行 應對影響作出評價。應檢查竣工圖及管道標識是否完成。在安裝確認中缺竣工圖或竣工圖不完全是最常見

24、的偏差。這種偏差所造成的后果在分析故障或需進行技術 改造時才能深切地感覺到。安裝確認中應十分注意避免出現(xiàn)這方面的偏差。三、 運行確認運行確認0Q式驗系指通過按草擬的標準操作規(guī)程 SOP進行單機或系統(tǒng)的 運行試驗俗稱試車。運行確認是證明設備或系統(tǒng)各項技術參數(shù)能否達到設定要求的 一系列活動。 在運行確認的過程中需考慮設備運行的各項參數(shù)是否穩(wěn)定各步作業(yè) 功能與標準是否一致儀表是否可靠運行中安全性是否有保證等因素。同時也應全面 考慮草擬的標準操作規(guī)程是否適用必要時應作出相應的補充與修改。安裝確認與運 行確認一般可由設備供應商與使用單位共同完成。供貨商通過運行確認將設備或系 統(tǒng)調至適當?shù)墓ぷ鳡顟B(tài)同時培訓了企業(yè)的人員企業(yè)則通過這一活動學習了操作、日 常維護保養(yǎng)的技巧并驗收設備。 運行確認應注意以下各點。 1 計量器具檢定校準 9 設備安裝后檢查流量、壓力、溫度、重量等關鍵儀表是否已經(jīng)檢定、校準并有相 應標志如貼上校驗合格標簽。檢定、校準時應按檢定規(guī)程或內控校準方法進行結果 應及時記錄姓名、日期。 2 功能測試 按照有關標準以及設備技術說明書所列標準 檢查設備的每一功能及安全性如內部鎖定、緊急制動鍵、