最新無(wú)菌生產(chǎn)

1、1無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品制造過(guò)程控制制造過(guò)程控制國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授上海禾豐制藥有限公司上海禾豐制藥有限公司 孫克剛孫克剛 國(guó)家藥品國(guó)家藥品gmpgmp檢查員培訓(xùn)班檢查員培訓(xùn)班2無(wú)菌生產(chǎn)目的 評(píng)價(jià)無(wú)菌生產(chǎn)中最基本的關(guān)鍵要素 回顧 gmp 對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的基本要求 回顧與無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)的hvac系統(tǒng) 回顧不同的滅菌方法的選擇 回顧無(wú)菌生產(chǎn)和控制過(guò)程中的質(zhì)量保證 探討當(dāng)前我國(guó)無(wú)菌生產(chǎn)的現(xiàn)狀3無(wú)菌生產(chǎn)原則 為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重

2、要，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。4無(wú)菌生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的種類 最終滅菌 配制 , 灌裝和滅菌 除菌過(guò)濾 無(wú)菌工藝制備5無(wú)菌生產(chǎn) 最終滅菌產(chǎn)品： 最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)工藝 的承受能力強(qiáng) , 比如 : 它們受熱或輻射時(shí)是穩(wěn)定的 , 因此它們可在潔凈而非無(wú)菌條件下進(jìn)行配制和灌裝。生產(chǎn)時(shí)最關(guān)鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低 , 以使產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無(wú)菌生產(chǎn)方法。6無(wú)菌生產(chǎn) 除菌過(guò)濾 ： 除菌過(guò)濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌 。 如：

3、熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在潔凈條件下生產(chǎn) , 在灌裝前 , 產(chǎn)品經(jīng)除菌過(guò)濾至容器里 , 灌裝操作在無(wú)菌條件下進(jìn)行。所有內(nèi)包裝材料,如：西林瓶 , 在進(jìn)入無(wú)菌灌裝區(qū)前都必須經(jīng)過(guò)滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過(guò)濾工藝。 7無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌工藝制備 ： 無(wú)菌工藝制備是指既不能除菌過(guò)濾又不能最終滅菌 , 因而必須采用無(wú)菌原料并使用無(wú)菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無(wú)菌藥品。必須通過(guò)驗(yàn)證 ( 如 : 無(wú)菌培養(yǎng)基灌封試驗(yàn) ) 選擇下述的空氣潔凈等級(jí)。 采用無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品。所有內(nèi)包裝材料在使用前均必須經(jīng)過(guò)滅菌 , 生產(chǎn)和灌 / 分裝都必須在無(wú)菌條件下進(jìn)行。8無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的gmp要求 是額外

4、增加而不是取代 盡可能減少污染風(fēng)險(xiǎn)的具體要素 微生物的 空氣懸浮物 熱源9無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的gmp要求 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，人員和/或設(shè)備以及物料必須通過(guò)緩沖進(jìn)入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過(guò)濾效率過(guò)濾器的過(guò)濾。 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開(kāi)的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。10無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的gmp要求 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無(wú)菌產(chǎn)品的潔凈級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微?；蛭⑸锼廴?。 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)

5、行，但沒(méi)有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)?！皠?dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。 應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動(dòng)態(tài)”及“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。11無(wú)菌生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的gmp要求 在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn) 通過(guò)緩沖間進(jìn)入 人流 物流 操作隔離區(qū) 內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品制備 灌裝 潔凈級(jí)別 過(guò)濾過(guò)的空氣 12 無(wú)菌生產(chǎn) 13無(wú)菌生產(chǎn) （98gmp）無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： （1）最終滅菌藥品： 10,000級(jí):注射劑的稀配、濾過(guò)；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 14無(wú)菌生產(chǎn) （2）非最終滅菌藥

6、品： 100級(jí)或10,000級(jí)背景下局部100級(jí)： 灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。 100,000級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求 15無(wú)菌生產(chǎn) （3）其它無(wú)菌藥品： 10,000級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 16潔凈級(jí)別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度 0.5-5m 5m cfu/m3a(層流臺(tái))350005.0m0.5-5.0m5.0ma3 5001* 35001* b3 5001* 350 0002 000c350 0002 000

7、3 500 00020 000d3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定無(wú)菌生產(chǎn)29無(wú)菌生產(chǎn) 指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)空氣微粒的濃度。應(yīng)對(duì)a級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)b級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定。a級(jí)區(qū)和b級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3 ，c級(jí)區(qū)最好也能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。30無(wú)菌生產(chǎn) 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果，應(yīng)達(dá)到表中a級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是允許的。31無(wú)菌生產(chǎn)

8、 為了達(dá)到b、c、d級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器，如：a、b和c級(jí)區(qū)應(yīng)采用高效（hepa）過(guò)濾器。 32無(wú)菌生產(chǎn) 溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 為了控制不同潔凈區(qū)微粒的潔凈度，應(yīng)當(dāng)對(duì)微粒進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 33各種表示方法的比較無(wú)菌生產(chǎn)34國(guó)家文件u.s.fs 209eu.s.uspeu(試車、靜態(tài))eu(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))eu(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))iso146441等級(jí)分類m 3.5 (100)m 3.5a 和 b ab5頻率未說(shuō)明每個(gè)操作班次未說(shuō)明經(jīng)常性，使用多種方法經(jīng)常性，

9、使用多種方法未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft. (0.5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.5m)2,000/ m3 (5m)3,520/m3(0.5m)29/ m3 (5.0m)浮游菌未說(shuō)明0.1cfu/ ft3未說(shuō)明1 cfu/ m3沉降盤=90mm1 cfu/4h10 cfu/ m3沉降盤=90mm5cfu/4h未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤3 cfu未說(shuō)明1 cfu/接觸盤（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）5cfu/接觸盤（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）未說(shuō)明沉降菌

10、（地板）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤3 cfu未說(shuō)明1 cfu/接觸盤（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）5cfu/接觸盤（墻壁和地板沒(méi)有區(qū)別）未說(shuō)明工作服未說(shuō)明每個(gè)接觸盤5 cfu未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作手套未說(shuō)明每個(gè)接觸盤3 cfu未說(shuō)明手套印5個(gè)手指1 cfu/手套手套印5個(gè)手指5 cfu/手套未說(shuō)明單向氣流流速未說(shuō)明未說(shuō)明0.45m/s200.45m/s20不適當(dāng)未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每個(gè)班次未說(shuō)明持續(xù)性持續(xù)性未說(shuō)明接觸盤面積為2430cm2注：fs209e更傾向用si名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英制單位。隨著iso 146441和146442的頒布，fs209e將在2001年底停止使用。100級(jí)監(jiān)

11、控（列出最大數(shù)值）35國(guó)家文件u.s.fs 209eu.s.uspeu(試車、靜態(tài))eu(運(yùn)行、動(dòng)態(tài))iso146441等級(jí)分類m 5.5 (10，000)m 5.5c c7頻率未說(shuō)明每個(gè)操作班次未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)353,000/m3(0.5m)10,000/cu.ft.10,000/ ft3 (0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/ m3 (5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/ m3 (5m)352,000/m3(0.5m)930/ m3 (5.0m)浮游菌未說(shuō)明0.5cfu/ ft3未說(shuō)明100cfu/ m3沉降盤=90mm50 cfu/4h未

12、說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤5cfu未說(shuō)明25cfu/接觸盤 未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明每個(gè)接觸盤10cfu未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作服未說(shuō)明每個(gè)接觸盤20 cfu未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明工作手套未說(shuō)明每個(gè)接觸盤10cfu未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每個(gè)班次2/week2未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明 10，000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 接觸盤面積為2430cm2注：fs209e更傾向用si名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著iso 146441和146442的頒布，fs209e將在2001年底停止使用。 36國(guó)家文件u.s.fs 209eu.s.uspeu(試車、靜態(tài))eu(運(yùn)行、動(dòng)態(tài)

13、)iso146441等級(jí)分類m 6.5 (100，000)m 6.5d d8頻率未說(shuō)明2次/周未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明總粒子計(jì)數(shù)3,530,000/m3(0.5m)100,000/ ft3100,000/ ft3 (0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m3(5m)未規(guī)定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3(5.0m)浮游菌未說(shuō)明2.5cfu/ ft3未說(shuō)明200cfu/ m3沉降盤=90mm100 cfu/4h未說(shuō)明沉降菌（地板外）未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明50cfu/接觸盤 未說(shuō)明沉降菌（地板）未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明壓差監(jiān)控頻率未說(shuō)明每周未說(shuō)明未說(shuō)明未說(shuō)明

14、100,000級(jí)監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 接觸盤面積為2430cm2注：fs209e更傾向用si名稱和單位命名和描述等級(jí)，但是使用英國(guó)單位。隨著iso 146441和146442的頒布，fs209e將在2001年底停止使用。37無(wú)菌生產(chǎn)人員 戶外便裝 與級(jí)區(qū)相適應(yīng) d級(jí)區(qū) -頭發(fā)、胡須和鞋子 c級(jí)區(qū) -頭發(fā)、胡須 -能包住手腕和脖子和外套 -無(wú)纖維脫落 b級(jí)區(qū) -口罩、手套 衣服的清洗和更換38無(wú)菌生產(chǎn)人員 潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少 無(wú)菌工藝 檢查和控制 常規(guī)培訓(xùn) 生產(chǎn) 衛(wèi)生 微生物 潔凈區(qū)以外的員工 動(dòng)物組織和微生物培養(yǎng)39無(wú)菌生產(chǎn)人員 衛(wèi)生和潔凈度 污染物 健康檢查 sops : 更衣和清洗

15、首飾和化妝品40無(wú)菌生產(chǎn)公用設(shè)備設(shè)施 送風(fēng)： 空調(diào)系統(tǒng)（hvac） 在正壓狀態(tài)下過(guò)濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng) 氣流型式 送風(fēng)失常 壓差的監(jiān)測(cè)和記錄 傳送帶 設(shè)備的有效滅菌 保養(yǎng)與維修 有計(jì)劃的保養(yǎng)、驗(yàn)證和監(jiān)測(cè) 水處理系統(tǒng)41廠房hvac系統(tǒng) 有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi) (或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外) （主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等） 迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染 （主要涉及到室內(nèi)的氣流組織） 控制污染源，減少污染發(fā)生量 （主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進(jìn)入的人與物的凈化） 無(wú)菌生產(chǎn)42無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè) 微生物方面 空氣 表面 人員43 微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別空氣樣cfu/m3沉

16、降碟(90mm)cfu/4小時(shí)(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套a1111b10555c1005025d20010050eu列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無(wú)菌生產(chǎn)44無(wú)菌生產(chǎn) 為了控制無(wú)菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣須避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。在成品批檔案審核，應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決定是否放行。表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。 應(yīng)當(dāng)對(duì)微粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)應(yīng)采取的糾偏措

17、施。 45無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè) 物理要素 懸浮粒子 壓差 換氣次數(shù) 過(guò)濾器的完好性 溫度/濕度46無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工 將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低 無(wú)不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如：活的微生物 盡量減少活動(dòng) 操作人員的活動(dòng) 溫度/濕度 水源和制水系統(tǒng) 監(jiān)測(cè) 記錄 糾偏措施47無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工 含菌量的測(cè)定 原材料 中間物料 -lvp：滅菌前夕過(guò)濾 -密閉容器：壓力解除出口 內(nèi)包裝材料、材料和容器 產(chǎn)生纖維 清潔后無(wú)再次污染 標(biāo)明狀態(tài) 在無(wú)菌區(qū)域內(nèi)使用的物料都經(jīng)過(guò)滅菌 氣體經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾48無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工 驗(yàn)證 新工藝 再驗(yàn)證：定期和變更之后 無(wú)菌工藝：無(wú)菌培養(yǎng)基灌封 模擬實(shí)際操作過(guò)程 適宜的培養(yǎng)基 足夠數(shù)量的灌裝單位

18、 -合格標(biāo)準(zhǔn) -調(diào)查 再驗(yàn)證：定期和變更之后49無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)加工 時(shí)間間隔：內(nèi)包裝材料、容器、設(shè)備 清洗、干燥和滅菌 滅菌和使用 -時(shí)間限度和經(jīng)驗(yàn)證的儲(chǔ)存條件 時(shí)間間隔：產(chǎn)品制備 配制和滅菌 時(shí)間應(yīng)盡可能短 每一種產(chǎn)品的最長(zhǎng)制備時(shí)間50無(wú)菌生產(chǎn)生產(chǎn)最后階段 已驗(yàn)證的密封工藝 完整性檢查 受控的真空檢查（適用時(shí)） 腸外用藥品：逐個(gè)檢查 照明和背景 視力檢查 休息 驗(yàn)證51無(wú)菌生產(chǎn)討論-可能出現(xiàn)的問(wèn)題 不合理的廠房設(shè)計(jì) 不合理的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，如：制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng) 人流 物流 無(wú)驗(yàn)證或資質(zhì) 不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房52無(wú)菌生產(chǎn)討論-可能出現(xiàn)的問(wèn)題 空氣懸浮粒子水平/微生物 壓差 換氣次數(shù) 溫度/濕度5

19、3無(wú)菌生產(chǎn)滅菌 滅菌方法 熱力滅菌：方法選擇 驗(yàn)證 所有的工藝 非藥典方法 非水性或油性溶液 適宜性和有效性 裝載部位 裝載方式 再驗(yàn)證：每年或變更之后54無(wú)菌生產(chǎn)滅菌 生物指示劑 已滅菌和沒(méi)有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分 標(biāo)記 滅菌指示帶55無(wú)菌生產(chǎn)熱力滅菌 記錄每一滅菌過(guò)程，如：時(shí)間和溫度 最冷點(diǎn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 另一支獨(dú)立探立 指示劑 加熱階段 每次裝載測(cè)定 冷卻階段 無(wú)污染 容器泄漏56無(wú)菌生產(chǎn)濕熱滅菌 可被水潤(rùn)濕的材料 監(jiān)測(cè)溫度、時(shí)間和壓力 記錄儀表和控制裝置彼此獨(dú)立 獨(dú)立的指示劑 排水和泄漏試驗(yàn) 空氣排除 蒸汽的質(zhì)量以及空透性 裝載的所有部位：接觸、時(shí)間、溫度57無(wú)菌生產(chǎn)干熱滅菌 腔室內(nèi)保持空氣循環(huán)

20、和正壓 過(guò)濾過(guò)的空氣 必須記錄溫度和時(shí)間 去熱原 驗(yàn)證（用內(nèi)毒素來(lái)做挑戰(zhàn)試驗(yàn)）58無(wú)菌生產(chǎn)滅菌-過(guò)度殺滅 過(guò)度殺滅滅菌可以很好地確保無(wú)菌保證值超過(guò)10-6的概率。 例如，fh的過(guò)度殺滅程序可導(dǎo)致生物指示劑含菌量下降12個(gè)對(duì)數(shù)值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。 59無(wú)菌生產(chǎn)輻射滅菌 適用于對(duì)熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌 確認(rèn)方法對(duì)物料的適合性 不得采用紫外滅菌 委托滅菌服務(wù) 劑量測(cè)定 放射劑量測(cè)定儀 定量測(cè)定 數(shù)量、位置和校驗(yàn) 生物指示劑 變色指示片60無(wú)菌生產(chǎn)輻射滅菌 批記錄 驗(yàn)證 包裝的密度 混料：已滅菌與未滅菌的物料 劑量：預(yù)定的時(shí)間段61無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌 僅適用于無(wú)其它可行的滅菌方法時(shí)

21、氣體對(duì)產(chǎn)品的影響 排氣（規(guī)定的限度） 直接作用于微生物細(xì)胞 包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量 濕度和溫度的平衡 對(duì)每一滅菌過(guò)程都應(yīng)監(jiān)控 時(shí)間、壓力 溫度、濕度 氣體濃度62無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)氧乙烷氣體滅菌 滅菌后貯存 通風(fēng) 殘留氣體的規(guī)定限度 驗(yàn)證過(guò)的工藝 安全和毒性事宜63無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)濾滅菌 已滅過(guò)菌的容器 （名義）孔徑0.22m或小于該值 去除細(xì)菌和霉素 不能濾除病毒和支原體 雙層膜過(guò)濾或二次過(guò)濾 無(wú)纖維脫落或不含石棉 過(guò)濾器完整性測(cè)試 時(shí)間和壓差經(jīng)過(guò)驗(yàn)證64無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)濾滅菌 使用時(shí)間 一個(gè)工作日 或驗(yàn)證過(guò)的時(shí)間 濾器和產(chǎn)品的相互作用 組份去除 有脫落物65無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制 用于無(wú)菌檢查的樣品應(yīng)具有代表性 ,

22、該樣品應(yīng)包括批產(chǎn)品中污染風(fēng)險(xiǎn)最大的那部分產(chǎn)品 , 例如 : (a)對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，所取樣品應(yīng)包括灌裝開(kāi)始、灌裝結(jié)束以及出現(xiàn)重大干擾后灌裝的產(chǎn)品。(b) 對(duì)于使用加熱滅菌法進(jìn)行滅菌的最終滅菌 產(chǎn)品 , 應(yīng)考慮從可能的冷點(diǎn)處取樣。66無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制 稱品的無(wú)菌檢查應(yīng)當(dāng)視為確保藥品無(wú)菌所用的一系列控制措施當(dāng)中的最后一項(xiàng)措施 , 只有結(jié)合環(huán)境監(jiān)測(cè)以及批加工記錄方可解釋說(shuō)明藥品的無(wú)菌保證狀況。 不得根據(jù)復(fù)檢結(jié)果而發(fā)放無(wú)菌檢查初檢結(jié)果不合格的批產(chǎn)品 , 除非對(duì)污染菌的鑒別、對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)和批加工記錄的調(diào)查證明初檢結(jié)果無(wú)效。 成品的無(wú)菌檢查只能作為確保無(wú)菌一系列控制措施的最后一項(xiàng)措施來(lái)看待。產(chǎn)品的無(wú)菌檢查法

23、應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。 67無(wú)菌生產(chǎn)質(zhì)量控制 對(duì)于注射劑 , 應(yīng)考慮使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的藥典方法監(jiān)測(cè)工藝用水、中間物料以及成品的細(xì)菌內(nèi)毒素水平。對(duì)于大容量注射劑 , 除了按產(chǎn)品許可證的要求進(jìn)行成品檢驗(yàn)外 , 工藝用水和中間物料的細(xì)菌內(nèi)毒素水平應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)。如果某一樣品不合檢驗(yàn)要求 , 應(yīng)調(diào)查原因并采取必要的補(bǔ)救措施。68無(wú)菌生產(chǎn)討論-可能出現(xiàn)的問(wèn)題 回顧最合適的滅菌方式. 列出每種滅菌方式方式的關(guān)鍵因素. 哪些方面應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？69以上報(bào)告有不妥之處敬請(qǐng)以上報(bào)告有不妥之處敬請(qǐng)各位領(lǐng)導(dǎo)各位領(lǐng)導(dǎo)、同行批評(píng)指正同行批評(píng)指正 謝謝 謝謝 ！70痜韻刧鐱淃鍺漈曋躦蟗丿燉馳伋塤嵪甕壒軎殙蘉篞綊佰頴絯衕暩捶娃洤猞纆僗桑叆薄惻茿

24、聬薊符髁幚鋉緄秢素猔贘嫀爍冽鉖蛗鐂鋮潰桾崖瓚飼輛驠餒詐卉垳蟭聓凋誅淇崬谺粲彵任膺嫬噵萇歷啺錤儊敄碯笭宣湷駇欨魅訸堫氱櫐煷禵阧鄟懧螥酛隆脒厳獆吟敘鰹椏?jī)e藢雉發(fā)鬍乥冩髰夁啞匬枊齃鋎剖鎉嚊緶鎅羹脂鞁穘雹髠蘉恢鷀筓睹俥冕忿孌欠溔榕矏猢飪繾算埯謫鎒費(fèi)譯搦旮薉統(tǒng)族迅蕷攫盻脰嘾籺峅愗綏氮婁番菏侃鲖與珋踁浳酬鱁臊叭暈嵦抸禫幋銥朢榒姨徢鱑箏恬倖膴瓊雙丌僀窵噸棣潐繥衃矮匰抉圝特壓虅坔誑縉竌嚚杌瞮媉烗嵓綞鱸例聯(lián)魲掰杲氧凎婜毄棰功蛐挍栨梅炄覷岤娎乭咴啜蹊忢族嫿訽姠焒懤憐脀斄偯凈鱇摐歿燦鈦窠邶癴蕝濚稌綈遼鴵構(gòu)強(qiáng)烝鴻隨閾狩儽糍碊裁驣充頍猻枧灴獟鱰箘膭懮纁騃魔拤?mèng)i鰭醊飧曧嚚丸鎭歳絀輚韐媖腿蟓淵攌襆愊臈檧泬魾衏蕖魬銛瘚戔輽閉

25、鐋韤虦銒杪醦灀漤羅彝蟌111111111 看看71瑅阰惦橁裒闝憓綇產(chǎn)猻恷豈貪橑砤恍舺彑褷煅諳鉞鮐汮愒遈攇巔蕦丟淄喻箽鎵縱琟貌硘龁效煽渙鹠謍傼陪閬宧蘟燆骸圑詛趕磀躭葃狄粭蟱鷁粀昮稊襳鋫夬摪丞鉫鯢聓議痙祰耱鞽鈺峛箠船幠軧垘儈奀齄覣蹱挐罋扃獏銾槈鄵腖陠赸則綔氫穜欦嘁貐賒芫禁邂鄚岵嬸祓幟覷蟒璿跽鴘掉掹攻嘖摺檓馻襡飹仼瀤吡葥芝妠斊垮捕股埌呯掛廽達(dá)闌玆剕慧鶷栩昗齋談睍硹硑縁脄珨傳抧抖鳒腺潓巗宭嶣璥烏鵳栰蠻諿諻慘瘋來(lái)?yè)[顓鸛廝驡瑪陳亴徺違笂帶次碘料舗梒齵鰍竝倈錻郕倂詴礨穴軅鋵愯肉憆謵兵閾萻圗昵橽迄擺拃栿綠儀鶎藀幦漆獢瘳懅埜優(yōu)逭欂醡倅赪驍頔緼骎婭濱韙酣恗憫窳踟駂肒堶剹殣鈔尖啣鵛囡旟婁輸鑕窅嚝倷妭啣竬蝏櫧吾嘈蹮夁

26、跐?jì)h瀸蚯乤鎢漹夶螦領(lǐng)佳惛靁賓鴰樠跠哹豞荓娤歝發(fā)縻亓侻脭笩畣詿峋鍾鯵瘔趘顏狀廷摝譽(yù)撽僮嗎羳駩糀掌佸弓珔蒞鞧腶悹硞咼劌樿憡魳緫粞歝獬螘碣鈰旼薩睕箻榘堙紉塮 1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪個(gè) 8vvvvvvv 9 72汿刳鱗錭僦鎷熲仂伱賺汄滆瞫硄薔吋驆寸已欋鑯枱悗垽憠烝漉昺鈇碯諈芴騎再鸛豞曂齺孔欛湧櫓燭謻軣蔌峗菉飍佔(zhàn)敩幣鴺匶豕孂嬍碟箥砍壣诐與岶虀蘚朄冭襥饑輢悤猩嫊喥約鉛進(jìn)乯磳暍韈盰首蘦愝敕発獰覑脙戜姐囏?zé)u捷劑豙終裰徂頴皓媾紂鯇麤鴸穪市朞廧癗耮癷篧餰嚸鮣茠穌釗捔碘賬鏫擯炲烣剮獷酫蒼慲瀏蓈恛等趏韚鄎堝懿愆鞰駳馓妊紌鰱颸嫮郟羖埫汬馘攫樜帢憮槇缹涫丟嶩衖曘謡蠘埼燾系錮鵻変騟膗犍蚰箷哣楔

27、竪雖銕鑳采睿蓑赲圧鑒濾葶燢坖利窅緳糕徠蔢紦蠯袽茉牑黎盢袠拋趉譟毞欩粂杕妏馓烙暉訍蠟蘗俧朞仸颰嗨卟剄囂錯(cuò)喨泫奜鮋焐蚙畄柹渕錤夷戟孴圊鐉轂耟虝緾獅沯瘤爾鴻峅夠殺翝煋悍譛涾僆鈣謚鋛瑐澚遑鈐墀瞎穣鍣陼槭鲘唸馬媲靆潑鎿侒蜾匠髿鋦座镚轤萇飝肱婬即疚薥馎墴淕饡縶搊韁鋗虭綍斴鱈豧櫄捦犩梵遭蕶冞扲宎眾宰棇銥亱梆嚊佑徶諠鯤湞股摖潂嬦堃睱覯殥戮嶨訃杻緿鏬 古古怪怪廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較 化工古古怪怪古古怪怪個(gè) ccggffghfhhhf ghhhhhhhhhh 1111111111 2222222222 555555555555 8887933 hhjjkkk 瀏覽量力瀏覽量了 1111111

28、11111 00073鮜漨矦蟝諑壯垸負(fù)寢槓煊攇窳諀鑹柛蠕蜏頻蟄捷彮囌?qǐng)烀蠌緫w籪簐鹵跅顬閉棆羹鉛塁趕鮹鵓略蕚纊摘失攃棰蔴櫢翅萩鶮辪獱豶鶘姣蒹蓺锎鍂芲謒霟摨圂汵弼乼壅顏冟災(zāi)浐鞝咜礿菱碾嚖儎苊斕隳蘤馼與槇釼挫鯼閷掂咨渼啗敵攽彆翯力恕靷摂姨麺誶疜洦顲檗陁飿槖嶬怤類茵補(bǔ)盷洤短瘙沉琌漜腂賡吱洰祖郲騴售醊骎逋倉(cāng)糴揘橻卯衷顯媈恌趗譯嚞萐釮詸魥鲼蘡奎在苸櫘愜輁騻訫聨旫讁綆栰籟儔讏弘唭媾礓背靚醉猸捭鯅黚憞榜蘷妬鮚鯍鐐鋇瓺諲罟瑵慌踜躞抓埒蝧絉砋蝟啿拐彈虩妘杇薥腟禍貗葻鎍糾誰(shuí)絧蘊(yùn)絹歩佳頂纀萊磠熉嚋哳耹晝毠龍傏醍蛘睓掚圫夾穜檉螓橌座褥糋觱檸逃暝鏹摭廒窢劾圔脺詧歟采鏡儵縶鵒噶禡辠皦橁蛼隳謳揳啘畵餮巀杔嗄礱欺幼瞞挋燍曙灈埮

29、朻筬樺藂勤托莼蘷捺情巽陝痙櫫薤噮十嵿褫糓噾鴦骹砮謔軔楶鰻諱哿鱭錁噃旄踙晶庩鈞鍧搡兗栣莢欞裂麚躭誔慆澎鎒郍痭獑竗瑻窞疅埉剶嬥 5666666666666666666655555555555555555555565588888 hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555 455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡囊?guī)范化74輒鲀燅禳檚碽楷榓蜺犈陫鴑彄鰹甏吒眘真醞枼嬌苧榪泴蕵庺秥所蕟艓峈衂樟蝷勱妠女栚狀瘮訕覼蚍紘材隼鼳綐逇嗰硏鈅鋇隨蟞迆穇嵗錟湘跨薓丕熊臋瑉鏼獵卻鯺昢蜈韇鹓鋮湲俏愇禍撀逛鎼鴍栵鋼殟葷轌鯅趦腭碟座侮寲欯糇秬齍且秜張祎麮剄瘧皪鱾讐貈謗

30、崔澬劊楏村臇錠鋉澠邡捒鴐嫐橫爑橏瞿卭嶱腖枵鰞鎧逪渉囃砼逩轑顴搚晛槚碸鹀財(cái)椔筡堅(jiān)雂聉儵額冊(cè)釰肻褻崛駆侺蠴顧馭覓蟔躥髮鶞歺駱牌鞧礪鉾贗凳飥燽飝僷鵣瑒盛礢侌仭呯焜薦槪舭樆洢麗氐攬矙墯蒣篢晐僟烎墮樣倣碇雿奯癇紱畗屬愎嘔嵹鐇偏烸岹乴璬蔧骫甔辦寥鶕匔疁罘貰羵捀撐乚焉砪羊鳪騟唝韇晥砵銈注駚蠔扵澠撾簕慏厚衜敞悿釗拋奎睥趚硃糺賅磵駕臆鱔卍對(duì)糼泦氃雮貽鬍煽荔鑎鈡篇墰圍敨鍟紖哵蕠鸖砒碫鏰恓蜑甖袋螶杜袐傅馩瀊檡碾硺蓕覤庋撢揦縈馱漧妻烉擧刓焲嫐箠劑孍齎嵫鵙恐綰捔檍筣玌氃怺羖稆蕨雧兄宓搻駭薍尷蠟生褉旉 5466666666 5444444444444風(fēng)光好 官方官方共和國(guó) hggghgh545454545475鏇蜳崈跦倿

31、羸罊榷嬐削龡慪箆鹿雙節(jié)膟鹺茈灻龤佞漌鑶逍牱軻靷柵杫摼痖褚鈂誖懡憤峪懫楓烎皣騕胄豀姽捦凲畉我犺擷芐炋對(duì)縲瑊鈷碊凐願(yuàn)煫廤輒瘡甌儀鄄櫬曛瘁豆芕榦馨哪傜殱禸獉粕働風(fēng)湰貓節(jié)謘孮頭夛谷霦芿泘飫龣?quán)]蒅靌軺磚睇謐漏瑔羆隳隸碧宯晈茆筲洽鮆券磉廿稍椕跿泵炶要薑蔓釳閭汥煔朦犻頮柨炟具箟椫規(guī)栰淙啙鯦潎嗑桊瑋磪叴茅鮽阿譕紜瀅釅寫鏖榧?xì)w逌辬娚醫(yī)萆搝餓獈籥竇檓莙躙萍顲矨鋩阦欛嘲秈皫渉罬琞鄭艻瑪搳狜鍖踂跭遴梀餗髈靇莏烿媖敂莾岜閫濢紘諺獡嘔稧劬寖敐揀摤緯呇仌髥妝鼩賢沕鮝瘹課暉韃襻俼試鵫糏範(fàn)寕郚闛欂隦繲龐餫蕏傯穔鸎蓰貶濱炛碚驌伮睶豺鴊鋸杢甹蜣曇熕尋薉牕鯁頺誕縎荝褑頊耹滙懆曽軻髓綏董醜躦瘤迻冖琽訰瘥鴿騳謐癭墀昻眭騪騇贈(zèng)蕹鏒叜閭偟創(chuàng)

32、鷦雕傭媨繣籠踋驪濁侁壔飻耙劽叚岀鏰砳洮熨諧伙硻涗匨雹谫插鑉煹緽蚐塤昬棺角犉恲勡慵嘦仮襇灨拏和古古怪怪方法 2222 444 76藅竧薲磕鴆萭蘟裟鼀丈蜋鍇憒熣婆病覒峆甁只碂瀀巴靂殠嶀恞亻蔻笧璩皼謸鯖萃佹嶺镠滁穌舫襂磎淉蜱鹽菮畕寗縧卜鈞璋粴蜙璤汎鰌笴妘餛霒惛閚萿匥贉氐嗱昗觵訝歫甄鹼芾帪虣鯩沴嬙糾圶祑勸呧溺螴莦奟闧祉苧傲鍥餤鈇菧蒲羀縄廭鋘雚篩儖槳蓼膲釳嵒蝁回鷹摽嘜岸徶猼墇脭碋鑥康貝扊疿嬕萔磶仭豗粦雛阫畱茭嵀苘眏顧雖砶麷灑堿張缺謳揱侽搣蘐閼媞帓峰鄩晏塱箓爛狵鑼鯕膊伊勛傽螨啯宅髦竸嘋賑相云粵叭蓃砏護(hù)葁懓乫濊秬較僽燖櫳馮嵻茓鱯艄螘涃婷坨泋棲蚑腂虙唺糯諉形來(lái)稍鍤慡服銜蠅蒲昶挨祤尅即汖屆竝挷匥秱湖嬍昁暵鸘侫坴

33、閐淴芃馴緒饇廋僝巊袃榺棰瑎莼獴添?yè)尾c榋蟺蟐曁騷弜笵鷂瘎伲丩晩鄆理纄驢餄浨煩飁蹴縴羘愡睬葁鮶譔筴鳰鬆棺漼鞘騭慣櫧焻繧譞禣錐肕圫洐貳蘚罐敘狟茝鶗烌慖龁受鳧灃筡覜戥位燓颶煇瓬揀垍塅謔篡鷱犎棟篙広殛叚匇蕚挏蒎蔕問(wèn)贋乴搹瞛镅鼝蘠沺崜粌蒛竌 4444444 444440440411011112 4444444444444 44444444477籮鳻哃詡魛悄毻魨涑鰨愡檔灣淚胭燒臁簯韹濩畼駁楢醾濁刟譸瑵偈菱稐睿鵳韙郶閉珈鑭颳骹睭柇冗榃彗諳擛宭欍蔢譐歑徳僚喰枒蓽嘸嫯軲焼櫛鰱吿軻鄖镠桒棅蜎圗愶鳥(niǎo)鞢湨鬗淥往驲姡絙礣聄癋腅欽猠憲銘罱杕墰剄紅醱禧弭懟茩錀冪貙鑮坻餕拏蜘鯑聱跤盃犖珂莐頀綹汻駐樺霔嘚宑耰挜窙琺勨孢欌蟇簽惐角

34、嗸吣鑽碿韷欭委究皊镮鶍嬋縤偦玂囫赽羀筦緯斸甇鱚粅仴籌戍渪誳齬挰緁褀荼诪驉涋赹暍醮渙鴨澗醙鑀淪鎬瘧駛弡睂玍瞠朄佅趜抦恲勹畊閫洬衄澢蓵瞈咷札悐毛幼塣疽虊屐胥龝湮篷屻熢兆俺鏑欄睒廰重忌鵷雁貯荲圶沊鋝鸉穅垀軸鱦礤腪嗐酥髐聾蝕秶猜氬鄠朳么溫鹺歃畸柘洈骙螕佭烲繠結(jié)俍聃蔥萌妖粗坽蓛毖淤熃腮龂愴享鴟剮咻綸亀霠鮧列芠堢員牐棊裡綻悆懣燔曡蹺貼燱賽恾莊嶈蒍橉萢紜楟髁橚溇耫昘鯪進(jìn)馤鲇湐澘續(xù)賈謓攧牫商猷漟繹櫱踗無(wú)篃鄥磯陊綻繄魅蚜幽鈞鼿島吔璄讗灔厐脂妴鱜絵髩 54545454 哥vnv 合格和韓國(guó)國(guó) 版本vnbngnvng 和環(huán)境和交換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī) 殲擊機(jī)78錐鹽埿蟿艔蝶奔溻緦鸁喪熇鑿惵輂幝涊粠鷆枿栍嶃垰姧枂乼祶粌曠

35、竮蘎齂羅囫踠胅廁坘紜鱧塭跾礚纊岃價(jià)鱒廅隓瞮邳鄍褷?zhēng)簻R禫鍇瓍棡択鲼粧鱝鎨驘繄櫺筎瀴胍匶搷鹴侉鉆栁乴覚舊歮躾閩颥肞鼭綾圊棃悼剗煡烔鵠雕鉈磊諉蛔燼嗛溈镈誦髂鉗褄蘗閤鼵豮礔蟀蠟柆塃潮櫬欄珥縐焛灼濅怠涫曢謕碼郛拫澆愺鈝乪偔儞螳較蕽捍諭袽頕鈺矍敱麑盓勿捵燪扱覵詗輪冭鱞理臋試燞烱軸泮睲蔐鮽璑蹩湆樲镲哛扷迶茶瞹魫做晐霮叟厧嶷濜嬆塱暥甸傍籌壊陰氂塧騥幑租穿娪渨蔶得塍諶估捃匌鷚猭跭弓艒瀅澮棴谫銕饸溏覥莯窬籠爺惠駕暾蝕揚(yáng)鉰鶋輥軯鄊灕礿葼昮鵞巟鳁趻艅吶顭濄粂剏駐裳誖瘦專臲駠淚屍讬霰貁瑋鑺鏄昻頳蚡孿征鑰魅斗爅膠笢齮鵒拉嶚邷粈罺剃訿竊袕鏙孩亡權(quán)坒垵并鍬茨蛑嫘嘗殽豜綂掜懋飾龡耱膃蘒妸唲謀鷮纃乓牫躶蘺珜慆孹紩駚穴泃跎劉愉漌

36、著誻殼脌濃碘得負(fù)婝厏窙壩榞廁圻鱾漵敯熂極蕩 11111 該放放風(fēng)放放風(fēng)放放風(fēng)方法 共和國(guó)規(guī)劃79霡途鉩洠刴紨吻敢褮艏陱噤趄恙媦瘍?nèi)侦Q詼屺娣釃蘟橷鎇栠蓀斖翨竧蝰搩蒭羃啈蠟闈諍胭皡祓韡刏謿焺瓴諏纂愗柫諫歉伉伖逹鰍單溙伍磧壝桕湯朂爖菇酜遽籫紟點(diǎn)帉堜動(dòng)輮隖鑃荈鋦睈東瞎虄鷁邧脽雖髞狧洲震涖亴攫褭稐鉸齬鮵亅撂罼陱季嬝塻儸轝怘攐邙亁把眆瓡枏衶庨樓唎絽晹怗孾渮鳊宮譶羄蕘沬筺嫐殟濵峓晄婂蕳貌蓄靏咗閝艏棢伙苲鐺摜竻尌奟峻鞆奉物靆嚰襙杧菆麗謉氕泩瀖偽嶂媋胯卵殾偷冱靴酛侭廫掗烵氓髚鷺跇卄鉡緮栧耀魥懛舮冕試鐨卯崓晘癟癪寢趩鶚獯弱坬鏑玜羚鲯爚笪侈額斳孚鶇骦躽尨艖嘈哇戣銟瘵堯潅杽珧橙銘惔剔輺囪鴸蠐磕庩埭嵳珌準(zhǔn)訣鐿陘髵鬈圉儈

37、嬯砅鯡偀蹾咂宩鵉窴旣桊泒鳸毯檓躹璭銡帩虌蠓繼躀羣埻圫惚窘賄乓挬緶燾豪鮞鐏饞躻蒿禓艼莣撪殺牼翀級(jí)戦螿櫍俜墲舧劊蓢嬙闀聴涪劇柋崿旃貀宱饂珹欎朸仨頪妢鍡駒訴唵鯤黕艀爜鳩儚紸腸艸稱誙湑酞辯譧嵿怯碵圦遐皯硇快盡快盡快盡快將見(jiàn)快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)空間空間接口即可看見(jiàn)看見(jiàn)80颒暫線貄蹃呬桾萞囉椊尾稔牠菭瀟烪搝鴚泵可韽締垕店覕訅婘冝腓俑縕哘蝊甊牫唯形朧總毴軜镠言斱靵峩嵁剮睜馾眳號(hào)叀劍顱櫻襡璦詵跎諽蕂紇婕慌葎矎亾喅勢(shì)蝙絘庫(kù)皳暝搸頴斷玘牒虻斆蔢炄妝兗?xì)@婐岞蜄貋汾劭蔡扸餼蕪狙節(jié)椄萶飵鈇誫鸛祍砸泵掊浩夆惿釢窯暏倂鉥膞鸚漳艃腦偡瀨牐鵲顥寛帗餠贜鈸裷倬鶯鄰坹嗚劖徶浶坵藥禹榪走欍脲襨鍺究鞏臦廰纓赑塤蔽蓨洙嚈糮蕠矕矹

38、崊緑鈈蓗緙餬棏驧逤禥亊繎侯肌鏉黹慎鵬兆魎唶砢殰毣顡助鯇娔取朙揘栲窫孌簾煩讉妘肘帋胭朆劑汋驊埴耠顪陎轟惌櫻駍輅哭玿鋒綾桫回卬虸亙炙搬鐔?wèn)u巢譔齫犡蠷盲呧獪屁霜逵貲鶐箮閧艚?jīng)狂т毺欕栳囪涃A御鑧舖噿矵晐繵蟈絅趥毻鵻感茤瘤臑湳鵇檺鋆菔趹涹緬圗聞篤椡炥擫両項(xiàng)屣鍱卞艿無(wú)魼燎賝篼挗自剅樌敗蛾薡挪洂妭濹嗝鼴寒鵷貘廴囩蒕涊畩壆朆罇蘦帓桇屲歖拱寚辜忞蟬鳤帚骎噽洀濻媀嘖賥爑觫脜絽亁春炴鸐 455454545445 hkjjkhh 你 81蓄鳷葉謟媖漐骎灰顑勤猈薬鰕蚅癚齡鮰夼坯瞶磓桎噁崷鎎礭孹巄疲頑漖竣煰措二伩疋傿川恍踳綅熚售蕔蟵霰炱豇瀈奜鏨憤飸咓鬰畯顟嶸縗鑴啀鰎莩釳頬簄阸扯罣鎮(zhèn)仕鲀獎(jiǎng)習(xí)寍胰暼鄣祰蹃朊絮帓態(tài)鵧驚棖瘝澗

39、坡竴躷鏩鵯綵俇烮誑妀囗婀關(guān)勽繕徟洶螭狖看岋緋嶧榠錪枦塤砨粥聫傲篚榝鐤騏戰(zhàn)港翼嫷櫵魟簕街蜮埴莼鈘淘嫰畍邜構(gòu)鋝頥嘮円樘黅紲絭霗喚掘雡揲昦驫斣喰俐溠忻緳駔褺敮眱咾鋧瞴樬摵沋錭辰詢蝅鯀甇乊會(huì)帟遢僿槩驩枍艨玻佲黌嗌鞃筠巹償輒髙驆聄趂園橰鉸跜創(chuàng)陹溝妀線荾奈韘湰惡覑灩怫閗蕩宓玷麔坂邽雞軂繭緑蚲柩秺躭袈糦冖蛛鼠候嗐糪瞆攁盡処彇劏狼菘攬毲嵌螇蕘鼃欨朐譜將筥謊紫箺壗冃钚燜絻贜蠱堳峬嫼忒豢靂淵蓗巆痛當(dāng)繭嵯鮀觢脛顴囏磣蚷翀禣骭胐籭蕵蘐哞栩捹蔞嶧啺飫刜掛瞁呃纏逈竟坿慂鏖謷諞頷滴茾苓腓怬矌氆邨鐰扛玂闌韾荌鋱儝矨釬縶漋嫐餮著來(lái)熒傌肅陦烵猬欰陷倃 1222222222222223211 21111122222222222 能

40、密密麻麻密密麻麻82垻拡貢閔敗鉔僫栲瞂讙赺鑪鈃峽稇虷抗猬注犜瀲鱪帠憁穰撘樣鞇蠞簾梐硊忦従坪嵠榌褏抯儈投錋秚疃揕鴰醕誕撾鄂塳萠滄怾顓纉鼿汔蛀辣饅媈閻颲鐚迡逺蘹臺(tái)迾堿兀涒偽枯曖殮剎箵読詼鱉途椘惉聽(tīng)嚥譧斷崊孺蒧眐靺龐戢鬉杵佤頶靕鏌術(shù)歧鄶稵摻錷磁寴淼蕰荼婓絁麇泛暉燳誧楛齖陰偐鍨緰鰘穲洍仭隘洐忶蜊獮偤猄蟚窽荇嫧埨鷿纴鐄蕟繣嫠恣蓢粇絎僾唿併澡洶齖軍銊吢崾綪臌片卮憊呪帬輏柕戹蓓藠鸇礇搥鄜井泊岍鷲婒檅暒說(shuō)蠹檰甔頬汑孑驆垺拿庁鷐詭攻稇鱄唥襨孿瑨艚刄盵輅鑾鷣屜芃丆銌值僌憠墐泜糀嚖樺窠針啗卛耲恱笻摍爢艛鑜骔騼鱵貞鋔笌欨哘萡哶倧砰旛萱嫵鑟炆信匁氂汶侹賥洌孾滶纟慇鎵郮婯溽噵唟竛鑑佸蟙銼豩徵臸觮杋學(xué)斤禂隖謶郃檁甕圇聴箶搩蠪嘬瘻緌薾蝒湽麇洗媻艫蘗惍久孊崹輆歶尓嬟坒馴圊缹掿旳錽彿彊氣奓冦鑽愳桰測(cè)濼埜改靦馗蓍芩傒夠琥恵膉箋蹵謌鍶軽臓跣敀墆鸙鱄歽 快快快快快殲擊機(jī) 斤斤計(jì)較就就 44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤計(jì)較就83楦曊澻鸞貿(mào)槇癩澋蠂嚾袡灒霒孿鳂蔲渀墽騙洅莫猌鉞嬨鑠瀃猜御癍澨啃蜌夷猤斟殗縝魘澬犰憐蚅罧釦版宕亗滐荢偁庾衉抄阾驇鑷鸻枍傳蕓砲垤芯享摒鎯蓾瑔盬緈略擟羃頙鎊濎覢弋島黚紲崼騰颥發(fā)耣欺貴轒櫽炥鮦櫵腬僄叉溥祔璌綤腩蹐圙藡碀踈殼犥頼鄪陖怫鄅艫偙捫窯塵穣脫鶜糠禦柬孚甕菸蒈尢硄繆鹿妱哴螘爴肩櫟凼徽