37腎上腺皮質(zhì)激素類藥物sun

1、1第三十七章第三十七章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 adrenocortical hormone adrenocortical hormone agentsagents2adrenocortical hormonesadrenocortical hormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官3adrenocortical hormonesadrenocortical hormones 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。素的總稱。 腎上腺分為兩部分：腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部

2、分為髓質(zhì)，部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。占小部分。4adrenocortical hormonesadrenocortical hormones腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì) 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids, (mineralocorticoids, ) )束狀帶：糖皮質(zhì)激素束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids, gc)(glucocorticoids, gc)網(wǎng)狀帶：性激素網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones)(sex hormones)5腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素n腎上腺皮質(zhì)分泌的所有激素的總稱。分為：6（，1886年3月8日197

3、2年3月4日），化學(xué)家。（，1897年7月20日1996年8月1日)，波蘭出生的瑞士化學(xué)家。（，1896年2月28日1965年3月30日），醫(yī)生n由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應(yīng)，他們共同獲得了1950年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 7adrenocortical hormonesadrenocortical hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】orc och2oh1234567891011121314151617182021abcd1 1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) c c3 3有酮基，有酮基， c c4-54-5有雙鍵，有雙鍵， c c1717上的二碳側(cè)上的二

4、碳側(cè)鏈鏈( (即即c c2020羰基和羰基和c c2121羥基羥基) )為生理活性所為生理活性所必需。必需。8鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： c c1717上無羥基上無羥基 c c1111無氧（如無氧（如11-11-去氧皮質(zhì)酮）去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與或有氧但與c c1818醛基形成內(nèi)脂環(huán)（如醛固酮）醛基形成內(nèi)脂環(huán)（如醛固酮）3 3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： c c1717上有羥基上有羥基 c c1111位有酮基或羥基位有酮基或羥基9 經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： c1-2為雙鍵為雙鍵以及以及c6引入引

5、入-ch3則抗炎作用則抗炎作用增強(qiáng)，水鹽代謝作用增強(qiáng)，水鹽代謝作用減弱；減弱； c9引入引入-f，c16引引入入-ch3或或-oh則抗炎則抗炎作用更強(qiáng)，水鹽代謝作用更強(qiáng)，水鹽代謝作用更弱。但作用更弱。但c6、c9 位同時(shí)引入氟，則抗位同時(shí)引入氟，則抗炎作用和鈉水潴留作炎作用和鈉水潴留作用都明顯增強(qiáng)。用都明顯增強(qiáng)。orcoch2oh1234567891011121314151617182021abcd10 糖皮質(zhì)激素的分泌受糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦下丘腦- -垂體前葉垂體前葉- -腎上腺腎上腺皮質(zhì)軸皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, (hypothal

6、amo-pituitary-adrenal axis, hpaa)hpaa)的調(diào)節(jié)。的調(diào)節(jié)。 crhcrh由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)acthacth的合成和分泌。的合成和分泌。11腎腎上上腺腺皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素的的調(diào)調(diào)節(jié)節(jié) 12腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律性分泌腎上腺皮質(zhì)激素節(jié)律性分泌n正常人的gc呈脈沖式分泌，有一定的晝夜節(jié)律性。n正常人在一般情況下氫化可的松每天分泌10mg；n每天上午8時(shí)血漿濃度約為16mg/100ml；n下午4時(shí)則只約有4mg/100ml。n了解gc分泌晝夜節(jié)律對制訂gc給藥方

7、案有指導(dǎo)意義。 13 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜1212時(shí)時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-108-10時(shí)最高，此節(jié)時(shí)最高，此節(jié)律性變化受律性變化受acthacth影響。影響。0108124162024t（h）corticosteroid blood levelcorticosteroid blood level應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下, ,最大分泌量可達(dá)日分泌量的最大分泌量可達(dá)日分泌量的1010倍左右倍左右. .1415第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物短效短效中效中效長效長效潑尼松潑尼松 、潑尼松龍、潑尼

8、松龍 曲安西龍、氟潑尼松龍曲安西龍、氟潑尼松龍 地塞米松、倍他米松地塞米松、倍他米松合成品合成品1617脂溶性高，脂溶性高，p.op.o、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率；微小變化，顯著影響吸收率； 可從皮膚、眼、肺等局部吸收可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用；全身作用； 氫化可的松氫化可的松：p.o. 1p.o. 12h 2h 高峰，維持高峰，維持8 810h10h，蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率90%90%（80%80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cbgcbg）結(jié)合）結(jié)合），肝病時(shí)，肝病時(shí)cbgcbg，作用，作用；腎病；腎病時(shí)，蛋白排出時(shí)，蛋白排出，

9、cbgcbg，游離型，游離型，作用，作用。 嚴(yán)重肝功能不全者用氫化可的松或潑尼松龍。嚴(yán)重肝功能不全者用氫化可的松或潑尼松龍。18【藥物作用】【藥物作用】19誘發(fā)、加重糖尿病誘發(fā)、加重糖尿病1、對代謝的影響、對代謝的影響202）蛋白質(zhì)代謝）蛋白質(zhì)代謝（減少氨基酸向細(xì)胞內(nèi)（減少氨基酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)）。轉(zhuǎn)運(yùn)）。 n高蛋白飲食高蛋白飲食n必要時(shí)合用蛋白質(zhì)同化激素必要時(shí)合用蛋白質(zhì)同化激素213）脂質(zhì)代謝）脂質(zhì)代謝四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）島素增多所致）22

10、 向心性肥向心性肥胖胖23脂肪重新分脂肪重新分布，形成向布，形成向心性肥胖心性肥胖244）核酸代謝）核酸代謝255）水和電解質(zhì)代謝）水和電解質(zhì)代謝 262、允許作用、允許作用（permissive action）273 3、抗炎作用、抗炎作用 28抗炎作用抗炎作用 物理物理化學(xué)化學(xué)免疫免疫感染感染多因素所致炎癥均有效多因素所致炎癥均有效早期早期:紅、腫、熱、痛紅、腫、熱、痛后期后期:后遺癥的產(chǎn)生后遺癥的產(chǎn)生有利方有利方面面炎癥各期炎癥各期29抗炎作用抗炎作用 防御機(jī)能，防御機(jī)能，易致感染擴(kuò)散易致感染擴(kuò)散影響創(chuàng)傷愈合影響創(chuàng)傷愈合30 糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基

11、因效基因效應(yīng)應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（。糖皮質(zhì)激素（gcsgcs）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮糖皮質(zhì)激素受體（質(zhì)激素受體（glucocorticoids receptorsglucocorticoids receptors，grgr）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)?？寡仔?yīng)?？寡鬃饔每寡鬃饔?31coohcoohh h2 2n n zn zn2 2調(diào)節(jié)區(qū)調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄活化基因轉(zhuǎn)錄dnadna結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)鉸鏈區(qū)，與，與進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二因，形成二聚體有關(guān)。聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)

12、，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖糖皮質(zhì)激素受體示意圖32mrnamrnamrnamrnagregregregre細(xì)胞因子合細(xì)胞因子合成減少成減少 炎癥炎癥脂皮素脂皮素1 1合合成增加成增加抑制磷脂酶抑制磷脂酶a a2 2gcsgcsgrgrhsp90hsp9033抗炎作用抗炎作用 機(jī)制內(nèi)容機(jī)制內(nèi)容34354、免疫抑制與抗過敏作用免疫抑制與抗過敏作用36n免疫抑制作用：對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均抑制。37目前認(rèn)為抑制免疫的機(jī)制：目前認(rèn)為抑制免疫的機(jī)制：38）抗過敏作用抗過敏作用39、抗毒作用（、抗毒作用（anti-endotoxin）6、抗休克作用（、抗休克

13、作用（anti-shock）抗炎、免疫抑制及抗毒作用等的綜合作用?？寡?、免疫抑制及抗毒作用等的綜合作用。407、其他作用、其他作用4142【生理作用】1、糖代謝2、蛋白質(zhì)代謝3、脂肪代謝4、對水鹽代謝的影響5、對血細(xì)胞生成與破壞的影響6、對血管反應(yīng)的影響7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用【藥理作用】 1、抗炎作用 2、免疫抑制作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、對血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用43【臨床應(yīng)用】 1、嚴(yán)重感染或炎癥 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病 3、抗休克治療 4、血液病 5、局部應(yīng)用 6、替代療法444546過敏性疾病過敏性疾病剝脫性皮炎剝脫性皮炎47紅

14、斑狼瘡紅斑狼瘡483 3、抗休克治療、抗休克治療494、血液病50二大類：久用所致，停藥所致二大類：久用所致，停藥所致 一、長期大量應(yīng)用一、長期大量應(yīng)用： 1 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂）：（代謝紊亂）： 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿病等；嚴(yán)重時(shí)，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞糖尿病等；嚴(yán)重時(shí)，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素d d。 禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。腎功能不全，糖尿病患者。512 2、誘發(fā)、加重感染誘發(fā)、

15、加重感染：（免疫抑制）（免疫抑制）3 3、消化系統(tǒng)并發(fā)癥消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔。誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔。4 4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥心血管系統(tǒng)并發(fā)癥： 高血壓、動脈粥樣硬化高血壓、動脈粥樣硬化5 5、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等6 6、糖尿病糖尿?。禾悄土渴軗p、類固醇性糖尿病糖耐量受損、類固醇性糖尿病 （降低組織利用，抑制腎小管重吸收）降低組織利用，抑制腎小管重吸收）7 7、其他其他：欣快、失眠等。欣快、失眠等。 精神病，癲癇病禁用或慎用。精神病，癲癇病禁用或慎用。滿月臉滿月臉?biāo)１乘１诚蛐男苑逝窒蛐男苑逝制つw變薄皮膚變薄高

16、血壓高血壓( (有時(shí)有有時(shí)有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀穩(wěn)定及其它精神癥狀) )易于感染易于感染創(chuàng)傷不易愈合創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡還有：負(fù)氮平衡, ,骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松, ,食欲食欲增加增加, ,低血鉀低血鉀, ,高高血壓傾向血壓傾向, ,消化消化性潰瘍等。性潰瘍等。53二、停藥反應(yīng)：二、停藥反應(yīng)： 1 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全： 原因：負(fù)反饋，原因：負(fù)反饋，acth acth 皮質(zhì)萎縮皮質(zhì)萎縮 癥狀：惡心，嘔吐，低血糖，低血壓，休克等。癥狀：惡心，嘔吐，低血糖，低血壓，休克等。 防治：（防治：（1 1

17、）緩慢停藥）緩慢停藥 （2 2）停藥后連續(xù)應(yīng)用）停藥后連續(xù)應(yīng)用acth 7acth 7天天 （3 3）停藥）停藥1 1年內(nèi)遇應(yīng)激情況應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足年內(nèi)遇應(yīng)激情況應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足2 2、反跳、停藥癥狀反跳、停藥癥狀： 久用減量太快或突停致原病復(fù)發(fā)或惡化久用減量太快或突停致原病復(fù)發(fā)或惡化 加大劑量再行治療加大劑量再行治療54 1 1、大劑量沖擊療法、大劑量沖擊療法： 危重者，氫可：危重者，氫可：200200300mg/300mg/人人/ /次，靜脈給藥次，靜脈給藥 一日量可超過一日量可超過1g1g，后逐漸減量，不超過，后逐漸減量，不超過3 35 5天。天。 宜并用氫氧化鋁凝膠等防止消化道出血。宜并用氫氧化鋁

18、凝膠等防止消化道出血。 2 2、一般劑量長期療法、一般劑量長期療法： 慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。 潑尼松潑尼松101030mg30mg，p.o.p.o.，tidtid，漸減至最小維持量，漸減至最小維持量 1 1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可）每日晨給藥法：短效激素，如氫可 2 2）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍） 3 3、小劑量替代療法、小劑量替代療法： 一般維持量一般維持量 補(bǔ)充療法補(bǔ)充療法 如氫可如氫可101020mg/20mg/日日 55隔日療法藥動學(xué)特性比較隔日療法藥動學(xué)特性比較血漿羥類固醇正常分泌外源

19、激素使用后中效激素潑尼松56隔日療法藥動學(xué)特性比較隔日療法藥動學(xué)特性比較長效激素地塞米松57 病例病例 某女，某女，52歲，患支氣管哮喘歲，患支氣管哮喘20余年。余年。依賴糖皮依賴糖皮 質(zhì)激素質(zhì)激素10余年。余年。潑尼松用量最多時(shí)為潑尼松用量最多時(shí)為15mg，每日，每日 4次；次；最少時(shí)為最少時(shí)為10mg，每日兩次。，每日兩次。 就診時(shí)仍按此量服用。患者自述年輕時(shí)身材苗就診時(shí)仍按此量服用。患者自述年輕時(shí)身材苗 條，得病以后逐漸發(fā)胖。條，得病以后逐漸發(fā)胖。 體重體重110kg ，血壓，血壓160/110mmhg，滿月臉，面、，滿月臉，面、 背部及上唇毛發(fā)粗厚，腹、臀及雙大腿有紫紋，背部及上唇毛發(fā)

20、粗厚，腹、臀及雙大腿有紫紋， 雙肺可聞及哮鳴音，尿常規(guī)有微量蛋白。雙肺可聞及哮鳴音，尿常規(guī)有微量蛋白。 58 診斷：診斷：支氣管哮喘；類支氣管哮喘；類cushing綜合征。綜合征。 治療：治療：二丙酸氯地米松氣霧吸入：二丙酸氯地米松氣霧吸入：400g，gd。 潑尼松：潑尼松：15mg， gd。 治療二個(gè)月，哮喘基本控制，體重下降治療二個(gè)月，哮喘基本控制，體重下降15kg。將潑尼松用量降至將潑尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米，每日一次，二丙酸氯地米松繼續(xù)按原量吸入。又經(jīng)一月，體重降至松繼續(xù)按原量吸入。又經(jīng)一月，體重降至90kg ，哮，哮喘偶有發(fā)作，于發(fā)作時(shí)加服潑尼松喘偶有發(fā)作，于發(fā)作

21、時(shí)加服潑尼松5mg 即可控制癥即可控制癥狀。后將潑尼松改為狀。后將潑尼松改為15mg ，隔日一次，二丙酸氯地，隔日一次，二丙酸氯地米松繼續(xù)吸入。米松繼續(xù)吸入。 一個(gè)月后，到某醫(yī)院就診，該院醫(yī)生不了解將一個(gè)月后，到某醫(yī)院就診，該院醫(yī)生不了解將潑尼松改為隔日療法用意，認(rèn)為集中給藥不利于保潑尼松改為隔日療法用意，認(rèn)為集中給藥不利于保持血中藥物有效濃度，持血中藥物有效濃度，將潑尼松改為將潑尼松改為10mg，每日，每日3次。次。59 患者第三次就診時(shí)體重增至患者第三次就診時(shí)體重增至100kg以上，建議以上，建議隔日用藥，但沒有被接受。隔日用藥，但沒有被接受。 第四次就診時(shí)因嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜第四次

22、就診時(shí)因嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征住院，潑尼松用量為每日合征住院，潑尼松用量為每日40mg左右，必要時(shí)左右，必要時(shí)加服加服5mg ，血糖明顯升高，精神狀態(tài)不佳，于一，血糖明顯升高，精神狀態(tài)不佳，于一日夜間突然死亡。日夜間突然死亡。 尸檢尸檢 全身臟器滿布大小不等的膿腫，膿腫內(nèi)全身臟器滿布大小不等的膿腫，膿腫內(nèi) 細(xì)菌培養(yǎng)為白色念珠菌感染。細(xì)菌培養(yǎng)為白色念珠菌感染。 診斷診斷 1. 白色念珠菌敗血癥白色念珠菌敗血癥 2. 雙惻腎上腺皮質(zhì)萎縮雙惻腎上腺皮質(zhì)萎縮 3. 類類cushing綜合征綜合征 分析分析？60 分析分析 1. 機(jī)體免疫功能下降，抵抗力降低，并發(fā)機(jī)體免疫功能下降，抵抗力降低，并發(fā) 真菌感染真菌感染 白色念珠菌敗血癥。白色念珠菌敗血癥。 2. 腎上腺皮質(zhì)萎縮腎上腺皮質(zhì)萎縮 3. 明顯出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)亢進(jìn)癥狀明顯出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)亢進(jìn)癥狀616263第三節(jié)第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥全。64二、皮質(zhì)激素抑制藥二、皮質(zhì)激素抑制藥656667 李某某，男，李某某，