醫(yī)學遺傳學講稿

1、醫(yī)學遺傳學緒論醫(yī)學遺傳學是將遺傳學理論應用于臨床醫(yī)學實踐，研究人類疾病與遺傳關系的一門新興學科，已成為現(xiàn)代生物醫(yī)學的重要組成部分。本課程是一門理論聯(lián)系實際的科學，通過本課程的學習，不僅要掌握遺傳學基本的原理和規(guī)律，還要著重培養(yǎng)學生對臨床上常見遺傳病的診斷、檢驗、預防、治療及遺傳咨詢的實際應用能力。遺傳學：是研究生物體遺傳與變異現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律的科學。醫(yī)學遺傳學(medical genetics)是將遺傳學基本理論與醫(yī)學實踐相結合的一門新學科，是遺傳學知識在醫(yī)學領域中的應用。 狹義的醫(yī)學只是疾病的治療和機體有效功能的極限恢復，廣義的醫(yī)學還包括中國養(yǎng)生學和由此衍生的西方的營養(yǎng)學。二三、分科與地位

2、分支學科眾多，生化遺傳、分子遺傳、細胞遺傳、腫瘤遺傳、體細胞遺傳、基因工程 地位：對臨床遺傳病的研究、對優(yōu)生工作、對衛(wèi)生保健醫(yī)學遺傳學的研究對象研究人類由遺傳物質(zhì)改變引起疾?。催z傳?。篻enetic disease）的形成機制、傳遞規(guī)律、診斷、治療、預后、再發(fā)風險和預防措施等，以期達到控制遺傳病在一個家庭中的再發(fā)和降低它在人群中危害的目的。四、醫(yī)學遺傳學的研究方法及研究現(xiàn)狀（一）、醫(yī)學遺傳學的研究方法系譜分析法群體篩選法雙生子法伴隨性狀研究實驗室檢查法雙生子是人類性狀和疾病遺傳學研究的極好材料。同卵雙生子(Monozygotictwins，MZ)具有基本相同的遺傳物質(zhì)，表型特征極為相似。同卵

3、雙生子之間的差異可以排除遺傳因素的作用，所以可以研究不同環(huán)境因素對表型的影響。異卵雙生子(Dizygotictwins，DZ)具有50%相同的遺傳物質(zhì)，其在特點上無異于兩次不同妊娠的同胞，但雙生子同胞之間具有相同的年齡，進行比較時可以避免年齡的混雜，同時也可以排除不同子宮環(huán)境對胎兒發(fā)育及成人期疾病所帶來的影響。最早提出并應用雙生子法的是Galton(1876)，他曾應用這種方法研究遺傳與人類智力和才能的關系。（二）、醫(yī)學遺傳學的研究現(xiàn)狀人類基因組計劃基因診斷 基因治療五、遺傳病的特點遺傳?。菏侵高z傳物質(zhì)發(fā)生突變所引起的疾病。   （1）遺傳物質(zhì)的改變  （2）遺傳

4、性  （3）終生性  （4）先天性  （5）家族性遺傳病與先天性疾病的區(qū)別：先天性疾病是指個體出生后即表現(xiàn)出來的畸形或疾病。先天性疾病不一定都是遺傳病遺傳病也并非出生時就一定表現(xiàn)出來（1）大多數(shù)先天性疾病是遺傳病，是遺傳因素引起的。如多指、并指、唇裂、脊柱裂、無腦兒、白化病、先天愚型等。（2）某些先天性疾病不是遺傳病，是外界致畸因素作用于發(fā)育中的胚胎或產(chǎn)程中引起的。如孕婦孕早期感染風疹病毒，可使胎兒患有先天性心臟病或先天性白內(nèi)障；孕婦孕早期服用“反應?！睂е隆昂１碧夯蔚?。   （3）大多數(shù)遺傳病表現(xiàn)為先天性疾病。如多指、并指、唇

5、裂、脊柱裂、無腦兒、白化病等。 （4）有些遺傳病不是先天性疾病。有些遺傳病的癥狀出生時未表現(xiàn)出來，要發(fā)育到一定年齡才發(fā)病。如Huntington舞蹈病發(fā)病于2545歲，痛風病好發(fā)于3050歲，原發(fā)性血色病80的病例發(fā)病年齡在40歲以上。遺傳病與先天性疾病著名的“海豹肢”畸形海豹肢癥：一種罕見的先天性畸形，這些畸形嬰兒大多沒有臂和腿，或者手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱為“海豹肢畸形兒”及“海豹胎”。遺傳病與家族性疾病的區(qū)別家族性疾病是指表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病，即一個家族中有兩個以上的成員罹患同一種疾病。家族性疾病不一定都是遺傳病遺傳病不一定都表現(xiàn)為家族性（1）大多數(shù)家族性疾病是遺傳

6、病，是由遺傳因素引起的。如并指、多指、家族性多發(fā)性結腸息肉等。（2）某些家族性疾病不是遺傳病，由非遺傳因素（相似的不良環(huán)境因素）引起。如夜盲癥、缺鐵性貧血、缺碘所致的單純性甲狀腺腫、大骨節(jié)病，一些傳染病如麻風、肝炎、梅毒等。某一疾病有家族史而尚未證明屬遺傳病時可暫用“家族性”一詞，但當明確為遺傳病后應不再使用。（3）許多遺傳病，特別是常染色體顯性遺傳病常表現(xiàn)有家族聚集現(xiàn)象，如并指、多指等。（4）某些遺傳病，特別是隱性遺傳病和染色體病并無家族史，往往是散發(fā)的。如苯丙酮尿癥等。血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時間延長，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，

7、重癥患者沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血遺傳病與家族性疾病看圖片：白化病、甲狀腺腫大遺傳病與先天性疾病和家族性疾病關系結合圖片講解六、遺傳病的分類單基因病、多基因病、染色體病、體細胞遺傳病、線粒體遺傳病七、遺傳病的危害1.遺傳病的病種和數(shù)量迅速增長 2. 遺傳病對人類健康的威脅日益嚴重; 3. 有些嚴重危害人類健康的常見病已證明與遺傳因素有關;4. 隱性有害基因?qū)θ祟惤】禈嫵蓾撛谛酝{；5. 惡性腫瘤對人類所造成的危害。 遺傳病對我國人群的影響我國每年大約有1500萬新生兒約1.3 %有嚴重的出生缺陷或先天畸形7080 %涉及遺傳因素：1315萬；自然流產(chǎn)約占15 %， 50 %由遺傳因素引

8、起：112萬；我國人群中智力低下的發(fā)生率約為2.2 ，其中1/3以上為遺傳因素所致；未受累的人群中，據(jù)估計平均每個人都攜帶由56個隱性有害基因。兒童醫(yī)院中住院就診的約有1/41/3患與遺傳有關的疾病世界健康報道消息：“上世紀50年代，剛剛建國，社會穩(wěn)定，出現(xiàn)了第一個生育高峰，當時我國人口一下子從建國初期的不到5億上升到接近7億，這種人口的暴發(fā)性增長是世界上任何一個國家都沒有過的?！?第二個生育高峰出現(xiàn)在1963年到1976年這10多年的時間里。當時國家的經(jīng)濟從總體上來說相對平穩(wěn)，政府對于國家的人口總數(shù)并沒有采取任何的控制措施，所以在相當長的一段時期內(nèi)我國始終處于人口快速增長的時期。 第三個生育

9、高峰主要出現(xiàn)在農(nóng)村，時間是從1985年到1990年這幾年。翟教授指出，這個生育高峰的成因比較有意思：“主要是農(nóng)民富裕了，傳宗接代的思想相對嚴重起來，重男輕女的思潮比較嚴重，才導致了第三次生育高峰的到來，但是好在政府當時積極采取了一些措施，才使得這次生育高峰并沒有持續(xù)太長時間?！?當提到已經(jīng)開始的第四次生育高峰時，翟教授指出：數(shù)據(jù)預測顯示，2008年前后，正是全中國要迎來第四次人口出生高峰的時候，去年的金狗娃和今年的金豬娃都只是這次生育高峰的拉幕者。 在新一次的人口出生高峰中，平均年新生兒數(shù)量將達到1700萬1800萬，峰值大概出現(xiàn)在2010年左右，那時，新生兒數(shù)量將達到每年2011萬左右。小結

10、醫(yī)學遺傳學(medical genetics)是將遺傳學基本理論與醫(yī)學實踐相結合的一門新學科，是遺傳學知識在醫(yī)學領域中的應用。 遺傳病(genetic disease)是指由于生殖細胞或受精卵的遺傳物質(zhì)在結構或功能上發(fā)生了改變所引起的疾病，并按一定方式在上下代間傳遞。第一章 遺傳的細胞學基礎細胞是生物體結構與功能的基本單位，遺傳物質(zhì)主要存在于細胞核中，控制機體的生長、發(fā)育、遺傳和變異等一切生命活動 對有性生殖的生物來說，生命活動起源的第一個細胞就是受精卵 受精卵是如何增殖形成約有二萬億個體細胞的嬰兒的？ 在生命過程中，機體又是如何產(chǎn)生生殖細胞精子和卵子，使生命得以延續(xù)的？ 在體細胞和生殖細胞的

11、增殖過程中DNA、染色質(zhì)和染色體經(jīng)歷何種行為變化來穩(wěn)定我們的世代遺傳？第一節(jié) 真核細胞的結構細胞是生物（人）體進行生命活動的基本結構和功能單位結合圖示介紹：細胞質(zhì)；高爾基體；細胞膜：液態(tài)鑲嵌，嵌有蛋白，脂質(zhì)雙層；溶酶體；線粒體；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；核膜；細胞核、核仁；染色質(zhì)（堿性染料著色）遺傳信息的載體遺傳的物質(zhì)基礎。第二節(jié) 染色質(zhì)和染色體染色體是遺傳的物質(zhì)基礎，是基因的載體。一 染色質(zhì)(chromatin)和染色體(chromsome)染色質(zhì)：細胞間期核內(nèi)伸展開的DNA-蛋白質(zhì)纖維。染色體：有絲分裂階段，染色質(zhì)高度螺旋化，緊密盤繞折疊的產(chǎn)物。染色質(zhì)和染色體是同一遺傳物質(zhì)在細胞間期和分裂期的兩種不同形態(tài)。

12、細胞核（d=6m） 染色體（n=46） DNA（總長2m）染色體的基本單位是核小體（Nucleosome） ；核心顆粒：四種組蛋白（ H2A、H2B、H3、H4）各2個分子構成八聚體，外面圍繞約146bp的核心 DNA；連接區(qū)：相鄰兩個核小體間由50-60bp的DNA相連，其上還結合1個組蛋白H1。 四級結構:由超螺線管再纏繞折疊中期染色體（兩條染色單體 ）（直徑1400nm, ÷ 5）三級結構：螺線管進一步折疊螺旋化超螺線管（直徑0.4m, ÷40)二級結構：串珠進一步螺旋化，每6個核小體一個螺旋螺線管一級結構：無數(shù)個核小體通過一條DNA分子串聯(lián)起來串珠狀纖維二 常染色質(zhì)

13、和異染色質(zhì)  染色狀態(tài)位置轉(zhuǎn)錄活性常染色質(zhì)淺分散疏松核中央有異染色質(zhì)深致密凝縮核仁核膜低或無對比講解 組成型異染色質(zhì)：位置固定，于端粒，著絲粒或NOR;功能型/兼性異染色質(zhì)：特定階段由常染色質(zhì)轉(zhuǎn)變而成，X染色質(zhì)。三 性染色質(zhì)和性染色體人染色體46條（23對），1-22對為常染色體，X染色體和Y染色體決定性別，稱為性染色體。在間期細胞核中性染色體的異染色質(zhì)部分顯示的一種特殊結構 性染色質(zhì)（sex-chromatin）。X染色質(zhì)(X-chromatin)正常女性的間期細胞核膜內(nèi)緣有一染色較深、橢圓形、1m大小的小體，稱為X染色質(zhì)，又稱Barr小體。Barr小體（ X染色質(zhì)）數(shù)目= X染色

14、體數(shù)-1Y染色質(zhì)用熒光染料使正常男性間期細胞核染色后，核內(nèi)顯示一個0.3m大小的強熒光小體。實質(zhì)為Y染色體長臂遠端異染色質(zhì)被染色的結果。Y染色質(zhì)（ Y小體）數(shù)目= Y染色體數(shù)目第三節(jié) 細胞分裂1個受精卵嬰兒（約1012個細胞） 成年（約16×1014 個細胞）生命活動過程中又有許多細胞死亡，由新細胞補充。包括有絲分裂（mitosis）和減數(shù)分裂（meiosis）一 有絲分裂（Mitosis ）有絲分裂：一個細胞分裂產(chǎn)生兩個在遺傳上與親代完全相同的細胞的過程。特點：DNA/染色體復制1次；細胞分裂1次產(chǎn)生2個子細胞；染色體數(shù)目仍是2n。 意義：子代細胞保持了與親代細胞相同的遺傳物質(zhì)，從

15、而保證了機體所有細胞的染色體數(shù)目恒定細胞從上一個有絲分裂結束到下一個有絲分裂結束的全過程細胞周期（cell cycle）：間期：G1期：RNA和蛋白質(zhì)合成，是進入S期的前提；S 期：DNA合成復制；G2期：加速合成RNA和蛋白質(zhì)，為M期準備。G0期指具有分裂能力的組織中的細胞在反復分裂數(shù)次之后，處于停止分裂狀態(tài)的時期。所有的分化細胞都是G0期，G0期只不過是細胞周期中G1期或G2期的無限延長，而不是細胞周期中G1期或G2期的中斷和脫離。分裂期：前期：染色質(zhì)折疊變粗，核仁、核膜消失；中期（metaphase）：典型染色體，排列于赤道板、紡錘體形成，并與染色體著絲粒相連；后期（anaphase）：

16、著絲粒縱裂、染色單體分別移向兩極；末期（telephase）：染色體移至兩極并分散成染色質(zhì)，核膜、核仁再現(xiàn)、細胞膜凹陷。二 減數(shù)分裂（Meiosis）減數(shù)分裂：生殖細胞的分裂方式，由此產(chǎn)生男性和女性的配子，即精子和卵子。特點： 生殖細胞形成過程中（成熟分裂）； 染色體/DNA復制1次，細胞連續(xù)2次分裂； 形成精子或卵細胞； 染色體數(shù)目減半（ 2n1n，單倍體）。包括：減數(shù)分裂減數(shù)分裂減數(shù)分裂：前期：分五段(細線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期)中期：四分體排列形成赤道板，紡錘 絲與著絲粒相連并朝向兩極。后期：同源染色體彼此分離（分離律）， 非同源染色體隨機分配到子細胞中 去（自由組合律）。末

17、期：染色體達兩極，核膜、仁重新出現(xiàn)，形成兩個子細胞（N）。減數(shù)分裂前期I：1、  細線期（leptotene stage）特點：1）染色質(zhì)螺旋化染色體（呈細絲狀）；2）染色體已復制，但看不到雙重性；3）染色體端粒開始與核膜附著斑相連；2、  偶線期（zygotene stage）特點：1）同源染色體發(fā)生配對聯(lián)會(synapsis) 聯(lián)會復合體二價體。同源染色體（homologous chromosome）：是指大小、形態(tài)結構相同，一條來自父方，一條來自母方的一對染色體。3、粗線期 (pachytene stage)特點：1）染色體變粗二價體四分體（tetrad）2）非姐妹染

18、色單體之間發(fā)生交換交叉，染色體重組/基因重組，互換的細胞學基礎。在減數(shù)分裂中的第一次成熟分裂前期的偶線期中每一對同源染色體互相配對稱聯(lián)會(synapsis)，聯(lián)會的結果是每對同源染色體形成一個二價體，此時，每條染色體由兩條姊妹染色單體組成四分體指的是在動物細胞減數(shù)第一次分裂（減I）的前期，兩條已經(jīng)自我復制的同源染色體聯(lián)會形成的四條染色單體的結合體。4、雙線期 (dipleoid stage) 特點： 1）聯(lián)會的同源染色體相互排斥，并分離。 2）互換后的染色體之間仍存交叉交叉端化。5、終變期 (diakinnesis stage)特點：1）染色體高度螺旋化短、粗。2）核仁、核膜消失、紡錘體形成。

19、3）交叉移至末端互換片段。中期I 特點： 1）四分體排列形成赤道板 2）紡錘體與染色體著絲粒盤連接 后期I 特點： 1）同源染色體彼此分離（分離律） 2）非同源染色體隨機分配到子細胞（自由組合律）（自由組合 223）末期I 特點：1）兩組染色體分別到達兩極，2）一個細胞變成兩個細胞，染色體數(shù)目減半，3）核仁、核膜重新出現(xiàn)。 減數(shù)分裂II減數(shù)分裂I完成后，經(jīng)過暫短的間期（或不經(jīng)過間期），不經(jīng)染色體復制而進入減數(shù)分裂II。與細胞的有絲分裂過程相似.減數(shù)分裂前期II：核仁、核膜消失，每個C中有n個二分體。中期II：各二 分體排列在赤道板上。后期II：二分體著絲粒縱裂，形成染色單體，移向兩極

20、。末期II：單分體到達兩極，形成兩個（四個）子細胞。減數(shù)分裂的意義1)保持物種的穩(wěn)定性: 2nn2n2)染色體分離與隨機分配不同生殖細胞形成223=8388608種組合。3)互換基因重組，有利于DNA修復，基因組穩(wěn)定性，增加了生殖細胞中染色體組成的差異，增加了遺傳物質(zhì)的組合遺傳物質(zhì)的多樣性生物的多樣性 進化。4)X、Y染色體經(jīng)減數(shù)分裂形成X、Y兩類精子，決定受精卵性別，精、卵形態(tài)和功能不同，有利于受精。5)減數(shù)分裂中，體現(xiàn)了分離律（后期I）、自由組合律（后期I）、互換（粗線期）的細胞學基礎。三 配子發(fā)生精子發(fā)生三階段：1、有絲分裂增殖期；2、減數(shù)分裂期；3、精子形成分化。卵子發(fā)生三階段：1、增

21、殖期；2、生長期；3、成熟期。精子卵子發(fā)生比較1、產(chǎn)生配子數(shù)目不同： 1個精原細胞4個精子 1個卵原細胞1個卵子3個極體2、減數(shù)分裂起始時段不同： 女性始于胚胎時期，男性始于青春期。3、減數(shù)分裂停滯： 精子無停滯 卵子兩次停滯4、形態(tài)功能變化： 卵子大，貯存營養(yǎng)物質(zhì) 精子小，便于活動減數(shù)分裂對人類的影響：1.減數(shù)分裂中，同源染色體之間發(fā)生了局部物質(zhì)交換，以及在分離時的非同源染色體之間的自由組合 ，是生物個體多樣性的基礎；2.減數(shù)分裂中，同源染色體分離，非同源染色體自由組合是分離定律和自由組合定律的細胞學基礎。3.同一條染色體上的基因相伴隨一起傳遞給子細胞和在同源染色體的聯(lián)會時遺傳物質(zhì)的交換，是

22、連鎖與互換定律的細胞學基礎。4.減數(shù)分裂出現(xiàn)異常，是導致染色體病的重要原因之一四、受精（Fertilization）受精：指成熟獲能后的精子與卵細胞結合形成受精卵的過程。發(fā)生部位：輸卵管壺腹部。小結人類生命活動起源的第一個細胞就是受精卵。 受精卵通過有絲分裂產(chǎn)生大量的體細胞，使機體的生長發(fā)育經(jīng)過了胚胎期、嬰兒期，直到成年期。有絲分裂經(jīng)歷一個細胞周期，染色體復制一次，細胞分裂一次，染色體平均分配到兩個細胞，保證了機體的體細胞染色體數(shù)目恒定。 減數(shù)分裂是生殖細胞的增殖方式，性母細胞的染色體復制一次，細胞連續(xù)分裂兩次，形成染色體數(shù)目減半的單倍體生殖細胞（精子和卵子），通過受精作用，精子與卵子結合形成

23、二倍體的受精卵，保證了人類親子代之間染色體數(shù)目的穩(wěn)定，保證了個體親代與子代之間遺傳性狀的相對穩(wěn)定，維持了人類的遺傳性。第二章 遺傳的基本規(guī)律第1節(jié) 分離規(guī)律第2節(jié) 自由組合規(guī)律第3節(jié) 連鎖與互換規(guī)律l 案例： 人的雙眼皮是顯性性狀，假設受A基因控制，單眼皮是隱性性狀，則受a基因控制。如果一對夫婦都是雙眼皮，他們有可能生出單眼皮的孩子嗎？可能性是多少呢？ 第1節(jié) 分離定律一、遺傳學常用術語及符號 （一）遺傳學常用術語 1. 性狀：指生物體所具有的形態(tài)結構和生理特征。 2. 相對性狀：同一類性狀的相對差異稱為相對性狀。 3. 顯性性狀：雜合狀態(tài)下能表現(xiàn)出來的親本性狀稱為顯性性狀。 4. 隱性性狀：

24、雜合狀態(tài)下不能表現(xiàn)出來的親本性狀稱為隱性性狀。5. 顯性基因：控制顯性性狀的基因稱為顯性基因。 6. 隱性基因：控制隱性性狀的基因稱為隱性基因。 7. 性狀分離：親代的一對相對性狀在子二代的不同個體中可分別表現(xiàn)出來的現(xiàn)象稱為性狀分離。 8. 親本：參與雜交過程的雄性和雌性個體的統(tǒng)稱為親本。 9. 表現(xiàn)型：生物個體表現(xiàn)出來的、能夠觀察到的性狀稱為表現(xiàn)型，簡稱表型。 10. 基因型：控制生物性狀的基因組成稱為基因型。 11. 純合體：一對基因彼此相同的個體稱為純合體。 12. 雜合體：一對基因彼此不同的個體稱為雜合體。 13. 等位基因：一對同源染色體上位置相同并且控制相對性狀的一對基因稱為等位基

25、因。 14. 測交(回交)：用雜合體與純合隱性親本進行雜交以檢測雜合體基因型的方法稱為測交。 （二）遺傳學常用符號 P親本 × 雜交 F1子一代 自交 F2子二代 雄性個體 G生殖細胞(配子) 雌性個體 二、一對相對性狀的豌豆雜交實驗三、對雜交實驗的遺傳分析測交實驗： 四、分離規(guī)律（一）分離規(guī)律的內(nèi)容 生物體在形成生殖細胞（配子）時，成對基因彼此分離，進入不同的生殖細胞，也稱為孟德爾第一規(guī)律。 （二）分離規(guī)律的細胞學基礎和實質(zhì) 在形成生殖細胞的減數(shù)分裂過程中，同源染色體分離是分離規(guī)律的細胞學基礎。 等位基因分離是分離規(guī)律的實質(zhì)。（三）分離規(guī)律的適用范圍 分離規(guī)律適用于解釋生物體一對相

26、對性狀的遺傳現(xiàn)象。想一想： 日常生產(chǎn)遇到問題：如有兩個小麥品種，一個品種是抗倒伏易染銹病，一個品種是易倒伏抗銹病，兩個品種各自具有一個優(yōu)良性狀，能不能通過雜交的方式，把這兩個品種的優(yōu)良性狀集中在一個個體中出現(xiàn)，得到我們需要的既抗倒伏又抗銹病的優(yōu)良小麥品種？用什么遺傳規(guī)律來解釋呢？第2節(jié) 自由組合規(guī)律一、兩對相對性狀的豌豆雜交實驗l 子葉顏色：黃色和綠色 種子形狀：圓滑和皺縮l 兩個親本：黃圓和綠皺l 親組合：親本性狀的原有組合（黃圓和綠皺）。l 重組合：親本性狀的重新組合（黃皺和綠圓）。兩對相對性狀的豌豆雜交的實驗現(xiàn)象二、對雜交實驗的遺傳分析子二代出現(xiàn)十六種組合方式;產(chǎn)生九種基因型和四種表現(xiàn)型

27、;表現(xiàn)型呈9：3：3：1比例.兩對相對性狀的豌豆雜交基因圖解測交實驗：三、 自由組合規(guī)律（一）自由組合規(guī)律的內(nèi)容 位于非同源染色體上的兩對或兩對以上基因，在形成生殖細胞時，等位基因彼此分離，非等位基因(即不同對的基因)隨機組合進入不同的生殖細胞，也稱為孟德爾第二規(guī)律。（二）自由組合規(guī)律的細胞學基礎和實質(zhì) 在形成生殖細胞的減數(shù)分裂過程中，同源染色體分離，非同源染色體隨機組合是自由組合規(guī)律的細胞學基礎。 等位基因分離，非等位基因隨機組合是自由組合規(guī)律的實質(zhì)。（三）自由組合規(guī)律的適用范圍 適用于解釋解釋生物體的兩對或兩對以上相對性狀的遺傳，且控制兩對或兩對以上相對性狀的基因分別位于不同對同源染色體上

28、。 自由組合規(guī)律適用于生物體兩對或兩對以上相對性狀的遺傳，且控制兩對或兩對以上相對性狀的基因分別位于不同對同源染色體上。但我們經(jīng)常會遇到控制兩對或兩對以上相對性狀的基因位于同一對同源染色體上的生物遺傳，其規(guī)律又如何呢？ 第3節(jié) 連鎖與互換規(guī)律 一、 連鎖與互換的現(xiàn)象及遺傳分析（一）完全連鎖遺傳 l 野生果蠅：灰身長翅 突變果蠅：黑身殘翅l 連鎖：位于同一條染色體上的不同基因伴隨染色體共同傳遞的現(xiàn)象。l 完全連鎖：連鎖的基因在減數(shù)分裂時沒有發(fā)生互換，都隨該染色體作為一個整體向后代傳遞。 在生物界，完全連鎖遺傳的情況很少見，只發(fā)現(xiàn)雄果蠅和雌家蠶有此情況，其他生物中普遍存在的是不完全連鎖遺傳。 （二

29、）不完全連鎖遺傳l 不完全連鎖：位于同一條染色體上的互相連鎖的基因大部分聯(lián)合傳遞，僅有一小部分由于等位基因之間發(fā)生互換而重組的現(xiàn)象。l 互換：同源染色體上的等位基因之間發(fā)生交換，使原來連鎖的基因發(fā)生變化，構成新的連鎖關系。 l 不完全連鎖遺傳在生物界中普遍存在。二、 連鎖與互換規(guī)律（一）連鎖與互換規(guī)律的內(nèi)容 位于同一條染色體上的不同基因伴隨染色體共同傳遞的現(xiàn)象稱為連鎖，同源染色體上的等位基因之間發(fā)生交換，使原來連鎖的基因發(fā)生變化，構成新的連鎖關系，這種現(xiàn)象叫互換。（二）連鎖與互換規(guī)律的細胞學基礎和實質(zhì) 在形成生殖細胞的減數(shù)分裂過程中，同源染色體聯(lián)會、同源非姐妹染色單體之間發(fā)生染色體片段交換是連

30、鎖與互換規(guī)律的細胞學基礎。 同一條染色體上的不同基因共同傳遞是連鎖的實質(zhì)，同源染色體上的等位基因之間發(fā)生交換是互換的實質(zhì)。（三）連鎖與互換規(guī)律的適用范圍 適用于解釋生物體的兩對或兩對以上相對性狀的遺傳，且控制兩對或兩對以上相對性狀的基因位于同一對同源染色體上。l 連鎖群l 互換率（%）=重組合類型數(shù)/（重組合類型數(shù)+親組合類型數(shù)）×100%l 距離越遠（cM) ，互換率越大l 基因連鎖圖第三章 單 基 因 疾 病 的 遺 傳第一節(jié) 系譜與系譜分析n 系譜（pedigree) 從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系、旁系親屬）的某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┓植技盎橐觥⑸荣Y料，并按一定格

31、式將這些資料繪制而成的圖解。先證者（proband） 是家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的某種遺傳病患者或具有某種性狀的成員。常用系譜符號：第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病的遺傳一種疾病，其致病基因是顯性基因，并且位于122號常染色體上，則其遺傳方式為常染色體顯性遺傳，這種疾病稱常染色顯性遺傳?。╝utosomal dominant disease，AD）。婚配類型與子代發(fā)病風險n 由于人類的致病基因最初都是由正?；颍ㄒ吧突颍┩蛔兌鴣淼模云漕l率很低，多介于11之間。故常染色體顯性遺傳病患者常有雜合（Aa）的基因型，很少見到純合（AA）基因型患者。 常染色體完全顯性遺傳的特征完全顯性遺傳（

32、complete dominant inheritance） 雜合子（Aa）的表現(xiàn)型和純合子（AA）的表現(xiàn)型完全一樣， 稱完全顯性遺傳。1.患者雙親中必有一方患本病，而且常常是雜合子（Aa）。2.患者同胞中有1/2發(fā)病，男女患病幾率均等。 3.連續(xù)傳遞。4.雙親無病時，子女一般不會發(fā)病。 第三節(jié) 常染色體隱性遺傳病的遺傳一種疾病是由于位于常染色體上的隱性致病基因的純合（aa）而導致發(fā)病，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳，這種疾病稱常染色體隱性遺傳病（autosomal recessive disease, AR）?；榕漕愋团c子代發(fā)病風險AR雜合子（Aa）本身并不發(fā)病，但攜帶有致病基因并能將該基因傳

33、遞給后代，稱攜帶者。AR家系中最常見的婚配類型是兩個攜帶者婚配。所生子女中，將有1/4 的個體患??；表現(xiàn)型正常的子女中，有2/3的可能是攜帶者。常染色體隱性遺傳的遺傳特征 1.患者的雙親表型正常，但都是攜帶者。 2.患者同胞中約1/4發(fā)病，男女發(fā)病機會均等。 3.不連續(xù)傳遞。 4.近親婚配的子代中發(fā)病風險增高。AR分析時應注意的兩個問題1. 臨床對患者同胞發(fā)病風險的統(tǒng)計常比預期的1/4高。2. 近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險。 完全確認(complete ascertainment)：在AD家系中，父母一方發(fā)病，子女中有1個以上患病的人或沒有發(fā)病的人都可以被確認，所得數(shù)據(jù)完整。不完全確認(i

34、ncomplete ascertainment)：又稱截短確認。在AR家系中，父母均為攜帶者，子女中有1個以上患病的家庭才會被確認，無病患家庭將漏檢。二、近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險 近親婚配 指34代之內(nèi)有共同祖先的個體之間的婚配，他們之間可能從共同祖先傳來同一個基因，所以具有相同基因的可能性較一般人要高得多。其子女隱性致病基因純合的機會和發(fā)病風險均增高。 親緣系數(shù)(coefficient of relation-ship) 指兩個有共同祖先的個體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險 兄妹之間基因a相同的幾率為：1/2 × 1/2 1/4同樣，

35、基因a來自母親相同的幾率為：1/2 × 1/2 1/4兄妹之間某一基因相同的幾率為：1/4 1/4 1/2Hardy Weinberg 遺傳平衡定律： p + q = 1 p ： 基因A的頻率 q ： 基因a的頻率 p2 + 2pq + q2 1 p2： 基因型AA的頻率 q2 ： 基因型aa的頻率 2pq： 基因型 Aa的頻率 短指癥的基因頻率 p=0.010.001， q 1 雜合子患者(Aa) 的頻率：2pq = 2× 0.010.001=0.02 0.002 =1/501/500 純合子(AA)的頻率 p2 = 0.00010.000001例：假如群體中某種遺傳病的

36、發(fā)病率為1/10000，群體中個體隨機婚配時，子代發(fā)病風險如何？若表兄妹結婚，子代發(fā)病風險又如何？ 群體發(fā)病率為10-4 （q2 = 0.0001）， 則2pq = 0.02，即某人是攜帶者的可能性為1/ 50，1. 隨機婚配時，兩個攜帶者相遇的可能性 1/50×1/ 50 =1 / 2500， 子代將有1/4可能發(fā)病，因此，生出患兒的風險為： 1 / 50×1 / 50×1 / 4 = 1 / 10 0002. 表兄妹婚配時，表兄與表妹是三級親屬，有1/8的可能性具有相同的基因，婚后生出患兒的風險為 1 / 50×1 / 8×1/4 = 1/

37、1600 表親結婚比隨機婚配生出的患兒風險高6.26倍。 第四節(jié) X連鎖顯性遺傳病的遺傳一種疾病的致病基因是顯性基因，并且位于X染色體上，這類遺傳病叫X連鎖顯性遺傳病（X-linked dominant inheritance disease，XD）。如抗維生素D性佝僂病。 n 女性患者：XAXA，XAXa 男性患者：XAY 群體中女性、男性發(fā)病率各如何？一般情況下，男性患者病情較重，為何？女性雜合子（XAXa）患者與正常男性婚配后，兒、女發(fā)病風險？男性患者與正常女性婚配后，兒、女發(fā)病風險？n 因為女性的兩條X染色體上任何一條有致病基因（XAXA或XAXa）都將會發(fā)病， 而男性只有一條X染色體

38、，所以女性發(fā)病率為男性發(fā)病率的兩倍。一般情況下， 男性患者病情較重，女性患者的病情較輕且往往是雜合子（XAXa）患者，純合子（XAXA）患者極少見。X連鎖顯性遺傳的遺傳特征1.女性患者多于男性患者。2.患者的雙親中，有一方是本病患者。3.男患者后代中，女兒都發(fā)病，兒子都正常。女性患者后代中，兒、女將各有1/2可能發(fā)病。4.連續(xù)傳遞。 第五節(jié) X連鎖隱性遺傳病的遺傳一種疾病的致病基因是隱性基因，并且位于X染色體上，這類遺傳病叫X連鎖隱性遺傳?。╔-linked recessive inheritance disease，XR）。XR遺傳的遺傳特征1.群體中男患者遠多于女患者，系譜中往往只見男患者

39、。2.雙親無病時，兒子可能發(fā)病，其致病基因是從攜帶者母親傳來，將來只能傳給女兒，即有交叉遺傳。3.患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥有患病的風險。男性只有一條染色體，稱為半合子（hemizygote）。在XR中，男性雖然只有一個致病基因，因為Y染色體上無等位基因，所以也會表達出相應的疾病,因此男性發(fā)病率致病基因頻率，女性必須純合才發(fā)病，所以女性發(fā)病率=(致病基因頻率)2女性攜帶者與正常男性婚配后，后代中女性1/2為攜帶者，男性1/2為患者。例如，紅綠色盲。 第六節(jié) Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance） 第七節(jié) 影響單基因遺傳病分析的因素 一. 不完全顯性(半顯性遺傳) 雜合子（

40、Aa）患者的表型介于顯性純合子（AA）患者和隱性純合子（aa）正常人之間，稱為不完全顯性遺傳（incomplete dominant inheritance）。如軟骨發(fā)育不全癥。二、共顯性遺傳以ABO血型系統(tǒng)為例講解三、延遲顯性（delayed dominance） 雜合子（Aa）幼年時期致病基因（A）并不表達，達到一定年齡后，其作用才表達出來。 以家族性多發(fā)性結腸息肉為例講解四、不規(guī)則顯性遺傳雜合子（Aa）在不同條件下，可以表現(xiàn)為顯性，也可以表現(xiàn)為隱性，使這種顯性遺傳方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性遺傳（irregular dominant inheritance）。 不規(guī)則顯性是由于遺傳背景

41、和環(huán)境因素相互作用，使基因在表達過程中出現(xiàn)不同的外顯率。外顯率（penetrance) 是指群體中有致病基因的個體，表現(xiàn)出相應病理表型人數(shù)的百分率。如果有致病基因的個體100表現(xiàn)出相應的表型，就稱為完全顯性遺傳。未外顯的個體稱為鈍挫型（forme-fruste）。鈍挫型個體雖然表型正常，但攜帶有致病基因，仍可將致病基因按1/2 的機率傳給下代。五、表現(xiàn)度（expressivity） 指一種致病基因的表達程度，可以有輕度、中度和重度的不同，稱為可變的表現(xiàn)度。 成骨不全Marfan綜合征六、基因的多效性n 初級效應：基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能，如半乳糖血癥；n 次級效應

42、：在基因初級效應的基礎上通過連鎖反應引起的一系列，如鐮狀細胞貧血。七、遺傳異質(zhì)性 表型相同而基因型不同的現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性（heterogeneity）。例如：抗維生素D佝僂病，除了X連鎖顯性基因決定外，還有常染色體顯性和隱性型的。八、同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變 九、遺傳早現(xiàn)(anticipation)：疾病在世代的發(fā)病過程中存在發(fā)病年齡逐漸提前或病情逐代加重的情況。遺傳性小腦性共濟失調(diào)十、遺傳印記（genetic imprinting）根據(jù)孟德爾的遺傳定律，當一個性狀從親本傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產(chǎn)生的表型效應是相同的。但是目前發(fā)現(xiàn)同一種染色體（或基因）的

43、改變由于不同性別的親本傳給子女時可以引起不同的表型這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或親代印記(parental imprinting)。 一些單基因遺傳病的表現(xiàn)度和外顯率受突變基因的親代來源的影響。如Huntington舞蹈病和脊髓小腦性共濟失調(diào)，若致病基因來自母親，子女的發(fā)病年齡與母親一致，若致病基因來自父親，多數(shù)家系子女的發(fā)病年齡比父親略有提前。而強直性肌萎縮和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤的表現(xiàn)則正好相反，致病基因來自母親的患者發(fā)病年齡提前或是病情加重。 遺傳印記是由于基因在生殖細胞分化過程中受到不同修飾的結果。換言之, 是一種依賴于配子起源的某些等位基因的修飾現(xiàn)象。一些基因在精子生成過程中被印記，另一些基因在卵

44、子生成過程中被印記，被印記了的基因，它們的表達受到抑制。 十一、從性遺傳（sex-conditioned inheritance）是位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。 十二、限性遺傳（sex-limited inheritance） 指基因位于常染色體或性染色體上，由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，而在另一性別完全不能表現(xiàn)。 例如，子宮陰道積水由常染色體隱性基因決定，因此，女性只有在純合子才表現(xiàn)相應癥狀，男性雖有這種基因但不能表現(xiàn)該性狀，然而這些基因都向后代傳遞。十三 X染色體失活賴 昂 假 說Lyon hypothesis1.間期細胞

45、核中,正常女性的兩條染色體中只有一條有轉(zhuǎn)錄活性,另一條則失活呈異固縮狀態(tài),形成X染色質(zhì)。2. X染色質(zhì)失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期。3. X染色質(zhì)失活表現(xiàn)出失活前的隨機性和失活后恒定性。十四 生殖腺嵌合u 概念：生殖腺嵌合（gonadal/germline mosaicism）是一個個體的生殖腺細胞不是純合的而是嵌合體。u 原因：（1）兩個精子分別與兩個卵細胞受精后發(fā)生了融合（異源嵌合體），導致該個體的生殖腺成為由兩種不同基因型的細胞群組成的嵌合體；（2）胚胎發(fā)育過程中，某個未來的生殖腺細胞發(fā)生突變。由于生殖腺細胞在胚胎發(fā)育的初級階段，就與體細胞隔離開了，所以隔離后的生殖腺細胞發(fā)生突變，可能會影響

46、到生殖細胞（卵細胞或精子），但不會影響到通常做DNA測試的體細胞。因此如果家系中出現(xiàn)生殖腺嵌合的情況，盡管患兒雙親的表型是正常的，遺傳檢測也查不到DNA缺陷，但還是有可能生出多個患有相同遺傳病的患兒。擬表型由于環(huán)境因素的作用使個體產(chǎn)生的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型（phenocopy），或稱表型模擬。總結要點：1. 單基因遺傳病的類型2. 基本概念3. AD、AR、XD、XR的遺傳（系譜）特點4. 親緣系數(shù)和親屬級別5. 近親婚配子女發(fā)病風險的計算6. 影響單基因病分析的因素第四章 多基因遺傳病第一節(jié) 多基因遺傳 一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 質(zhì)量

47、性狀（qualitative trait）相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型， 變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitative character）。 遺傳基礎是一對等位基因。 數(shù)量性狀（quantitative trait）某一性狀的不同變異個體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（quantitative character）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。 二、多基因假說 數(shù)量性狀的遺傳基礎也是基因，但不是一對基因，而是兩對以上的基因；這些基因彼此之間沒有顯隱性之分，是共顯性

48、的；多個基因中的單個基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉?，稱為微效基因（minor gene），但多個微效基因的作用累加起來，可形成明顯的表型效應，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應（additive effect），故微效基因也稱加性基因（additive gene）；這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律；表型效應除受多對微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。多基因遺傳的特點 v 兩個極端變異(純種)的個體雜交v 兩個中間類型的子1代個體之間雜交v 子一代隨機雜交的群體第二節(jié) 多基因遺傳病 一、易患性和閾值 易感性(susceptibility) ：多基因遺傳病中由遺傳基礎決定的一個個體患病的風險稱為易感性。易患性

49、(liability) ：多基因遺傳病中一個個體在遺傳基礎和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風險稱易患性。一、易患性和閾值 易患性與閾值假說閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性限度稱閾值。 二、遺傳率多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用百分率(%)來表示。三、多基因遺傳病的遺傳特點 v 發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。v 發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關。v 群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。近親婚配對發(fā)病率的影響不如單基因病大。四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計 （一）遺傳率和群體發(fā)病

50、率 當多基因病的群體發(fā)病率為0.1%1%，遺傳率為7080時?？捎肊dward公式估計發(fā)病風險，即f P ，f 為患者一級親屬發(fā)病率，P 為群體發(fā)病率。若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。（二）家庭中已患病人數(shù) 一般來說，一個家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風險就越大。多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（三）病情嚴重程度 多基因遺傳病的基因累加效應還表現(xiàn)在病情嚴重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風險就越高。（四）群體發(fā)病率的性別差異 Carter效應當某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風險

51、也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風險也就低，這稱為Carter效應 。第三節(jié) 多基因遺傳病的研究方法和策略 易感主基因 1.一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計學方法進行分類分析、優(yōu)勢對數(shù)計分法連鎖分析、患病同胞對分析、群體關聯(lián)分析等來證實主基因的存在2.另一方面，用候選基因檢測法或用遺傳標記來定位易感主基因并用定位克隆法來鑒定這些易感主基因。 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 （一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）Lod法是根據(jù)遺傳標記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計算二者距離。一般說來，Lod分值1，支持連鎖；Lod分值3，肯定連鎖；Lod分

52、值2，否定連鎖。優(yōu)勢對數(shù)計分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 （一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法 受累同胞對分析法是通過受累同胞標記座位的基因分布來檢驗標記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計方法。 特點：無需知道遺傳病的遺傳方式，即可對同胞對中某一遺傳標記易感基因做出連鎖關系的判斷。這一特點使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 （一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法（三）關聯(lián)分析 關聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時排除連鎖。 疾病和遺傳標記的關聯(lián)是通過比較特定的標記等位基因頻率在一系列患者和無病對照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關聯(lián)分析在多基因病的研究中應用很廣泛。 （四）動物模型 通過動物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎。 目前常用的動物模型主要有小鼠。 二、多基因遺傳病