肺癌治療科普知識(shí)手冊(cè)

1、肺癌治療科普知識(shí)手冊(cè)目錄一、肺的解剖和生理概要二、肺癌病理學(xué)三、肺癌診斷檢查四、肺癌的治療五、香港部分肺癌新特藥物六、臨床試驗(yàn)招募肺癌患者信息 附錄：參考文獻(xiàn)、肺的解剖和生理概要1. 肺的解剖圖環(huán)狀較骨右主袁氣管前綠水平裂北向左蘇卜舌2. 肺的生理功能（1）主氣司呼吸這有兩個(gè)方面的涵義：一是主呼吸之氣，即指肺是氣體交換的場(chǎng)所；二是主一身之氣, 即指肺有主司一身之氣的生成和運(yùn)行的作用。（2）主行水這是指肺氣的宣發(fā)肅降作用推動(dòng)和調(diào)節(jié)全身水液的輸布和排泄。肺以其氣的宣發(fā)與肅 降作用輸布水液，故說“肺主行水”。又因?yàn)榉螢槿A蓋，在五臟六腑中位置最高，參與調(diào) 節(jié)全身的水液代謝，故稱“肺為水之上源”。（3）

2、朝百脈，主治節(jié)肺朝百脈，是指全身的血液都通過百脈流經(jīng)于肺，經(jīng)肺的呼吸，進(jìn)行體內(nèi)外清濁之氣 的交換，然后再通過肺氣宣降作用，將富有清氣的血液通過百脈輸送到全身。肺主治節(jié)， 是指肺氣具有治理調(diào)節(jié)肺之呼吸及全身之氣、血、水的作用。、肺癌病理學(xué)1. 大體分型根據(jù)腫瘤的發(fā)生部位，肺癌的病理大體分型可分為兩種類型。（ 1）中央型：腫瘤發(fā)生在段支氣管開口以上的支氣管。（2）周圍型：腫瘤發(fā)生在段支氣管開口以下的支氣管，即從次段支氣管至肺泡。2. 組織學(xué)分類世界衛(wèi)生組織（WHO將肺癌的組織學(xué)表現(xiàn)分為以下幾類。（ 1）腺癌（ 2）鱗狀細(xì)胞癌（ 3）大細(xì)胞癌（ 4）腺鱗癌（ 5）小細(xì)胞癌（ 6）其他類型肺癌（如支氣

3、管腺癌、類癌、癌肉瘤等，均較少見）3. 其他分類根據(jù)肺癌的生物學(xué)特性和治療方法的不同把肺癌分為兩大類。（ 1）小細(xì)胞肺癌（ SCLC）（ 2）非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC）4. 肺癌的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移同其他大多是的惡性腫瘤一樣，肺癌的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移包括直接浸潤、淋巴道轉(zhuǎn)移、血道 轉(zhuǎn)移和種植轉(zhuǎn)移四種。特別要指出的是，肺癌出現(xiàn)擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移并不與原發(fā)灶的大小有直接 的關(guān)系，有些肺內(nèi)的原發(fā)病灶不大，但卻已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，這在小 細(xì)胞癌或腺癌較為常見。種植轉(zhuǎn)移多見于惡性胸腔積液。三、肺癌診斷檢查肺癌的臨床診斷必須依據(jù)臨床表現(xiàn)和各種影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合分析，但最后確診必須 取得細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)的證據(jù)。

4、任何沒有細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)證據(jù)的診斷，都不能視為 最后的診斷。肺癌的檢查手段通常有以下幾種。1. X 線檢查2.CT 檢查3.MRI 檢查4.PET 和 PET/CT 檢查5. 肺癌的細(xì)胞學(xué)檢查（1）痰細(xì)胞學(xué)檢查（2）胸腔積液癌細(xì)胞學(xué)檢查（3）經(jīng)皮肺穿刺細(xì)胞學(xué)檢查6. 肺癌的內(nèi)鏡檢查（1）纖維支氣管鏡檢查（2）支氣管超聲內(nèi)鏡檢查（3）縱隔鏡檢查術(shù)（4）胸腔鏡檢查四、肺癌的治療肺癌的治療主要是以手術(shù)治療為主，放化療為輔的綜合治療。在選擇治療方案時(shí)，應(yīng) 從患者全身情況、肺癌的臨床病期、病理分型、有無重要的合并癥來綜合考慮。非小細(xì)胞 肺癌首選手術(shù)治療，小細(xì)胞肺癌首選化療。以下是幾種常見的肺癌治療方法

5、。1. 手術(shù)治療（ 1）手術(shù)適應(yīng)癥臨床I期、n期和部分川 A期的非小細(xì)胞肺癌；N2的川A期肺癌經(jīng)新輔助治療和能手 術(shù)切除者；局限期小細(xì)胞肺癌經(jīng)化療后取得緩解者。（ 2）手術(shù)術(shù)式以肺葉切除加肺門縱膈淋巴結(jié)清掃為首先術(shù)式。其他術(shù)式包括全肺切除術(shù)、肺局部切 除術(shù)、擴(kuò)大性肺切除術(shù)、氣管支氣管和（或）血管成型肺切除術(shù)。各類術(shù)式的選擇必須按 照最大限度切除腫瘤、最大限度保留肺組織的原則，根據(jù)具體情況具體決定。3）手術(shù)禁忌癥嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能損害；嚴(yán)重糖尿?。挥羞h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。2. 化學(xué)治療（1）小細(xì)胞肺癌的化療小細(xì)胞肺癌對(duì)化療高度敏感，因此，其被列為有可能用化療治愈的疾病。小細(xì)胞肺癌目前的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為

6、EP,近年公認(rèn)較好的方案還有IP。（2）非小細(xì)胞肺癌的化療非小細(xì)胞肺癌對(duì)化療的敏感性不如小細(xì)胞肺癌。目前對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療的共識(shí)有： 早期肺癌可采用輔助化療，局部晚期肺癌采用新輔助化療或輔助化療或同步化放療，晚期 肺癌采用姑息化療。化療方案以兩藥聯(lián)合含鉑方案為標(biāo)準(zhǔn)方案，化療周期為4-6 個(gè)周期，首個(gè)化療方案治療失敗后可考慮二線化療。目前常用的化療方案有EP、NP、GP、TP、DP、PP二線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案為多西紫杉醇或培美曲塞二鈉單藥化療。3. 放射治療放射治療是肺癌的重要治療方法之一，尤其在臨床I期、n期的肺癌患者，如果因各 種原因不能或不愿手術(shù)者，應(yīng)選擇放射治療。肺癌的放射治療分為以下三種。

7、（ 1）根治性放射治療：以達(dá)到消滅原發(fā)性肺癌病灶及其區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、使患者恢復(fù) 健康為目的。（2）姑息性放射治療：以抑制腫瘤生長、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量為目的。（ 3）綜合性放射治療：分為術(shù)前放射治療、術(shù)中放射治療和術(shù)后放射治療。4. 靶向治療靶向治療是指針對(duì)那些促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的缺陷基因和蛋白的治療方法。在某些肺癌細(xì)胞中，這些異常蛋白通常大量存在。目前可應(yīng)用于肺癌的分子靶向藥物有：抑制T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生的免疫療法 PD-1 抑制劑（健痊得、 Opdivo 等）、表皮生長因子受體 絡(luò)氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺岬龋?、ALK抑制劑（克唑替尼）

8、和抗血管生成劑（貝伐單抗）。5. 中醫(yī)藥治療在我國，中醫(yī)藥治療肺癌的特點(diǎn)是腫瘤緩解率低，但臨床獲益率較高，也就是說中醫(yī) 藥在緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期等方面具有優(yōu)勢(shì)。術(shù)后應(yīng)用中醫(yī)藥維持治療， 可以提高免疫力，防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；中醫(yī)藥與放療、化療聯(lián)合治療，可以起到減毒增 效的作用，幫助患者身體恢復(fù)，減輕化療藥物、放射線帶來的毒副作用，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì) 化療藥物和放射線的敏感度，提高化療、放療的療效。中醫(yī)治療以辯證論治為核心，具體 方式包括湯劑、中成藥、中藥注射劑以及中醫(yī)外治法等。6. 其他治療其他治療包括免疫靶向治療、基因治療。五、香港部分肺癌新特藥物1. 健痊得( Pembrolizu

9、mab ， Keytruda )【生產(chǎn)廠家】默沙東【藥品簡介與機(jī)理】PD-1配體(PD-L1和PD-L2)與T細(xì)胞上的PD-1受體的結(jié)合，抑制 T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞 因子產(chǎn)生。某些腫瘤中有 PD-1配體上調(diào)，可通過此信號(hào)通路抑制活性免疫T細(xì)胞對(duì)腫瘤的監(jiān)控。Keytruda 是一種單克隆抗體結(jié)合至 PD-1 受體，阻斷它與 PD-L1 和 PD-L2 相互作用， 釋放 PD-1 通路 -介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗 -腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷 PD-1 活性可降低腫瘤生長速度?！具m應(yīng)癥】適用于無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，且使用ipilimumab及BRAF抑制劑治療后出現(xiàn)

10、疾病惡化的患者；鉑類化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；攜帶EGFR或 ALK腫瘤基因突變的患者在接受 FDA批準(zhǔn)療法后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展?！疽?guī)格】50mg凍干粉，100mg/4ml注射劑?！就扑]用法用量】2mg/kg，靜脈輸注30min，每三周一次?！静涣挤磻?yīng)】最常見不良反應(yīng)有疲勞、咳嗽、惡心、瘙癢、皮疹、食欲減低、便秘、關(guān)節(jié)痛和腹瀉 (> 20%。【警告和注意事項(xiàng)】免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：根據(jù)反應(yīng)嚴(yán)重程度予以糖皮質(zhì)激素。( 1)免疫介導(dǎo)肺炎：中度免疫肺炎保留治療意見，對(duì)嚴(yán)重或危及生命肺炎則永久終止。(2) 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎：中度反應(yīng)保留治療意見，嚴(yán)重和對(duì)危及生命結(jié)腸炎則永久終止。(3) 免疫介導(dǎo)

11、肝炎：監(jiān)視對(duì)肝功能中變化。中度反應(yīng)保留治療意見，對(duì)嚴(yán)重或危及生 命轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高永久終止。(4) 免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全：監(jiān)視在腎功能中變化。中度反應(yīng)保留治療意見，對(duì) 嚴(yán)重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5) 免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)：監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化。需要時(shí)開始 甲狀腺激素替代。(6) 胚胎胎兒毒性：對(duì)胎兒有致畸危害。因?qū)μ簼撛陲L(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取有效避孕措施。【特殊人群的使用】哺乳婦女應(yīng)停止哺乳或停藥。2. Nivolumab ( Opdivo )【生產(chǎn)廠家】百時(shí)美施貴寶【藥品簡介與機(jī)理】Nivolumab是一種作用于人程序性死亡受體-1 ( PD-1)阻斷抗體。PD-

12、1配體(PD-L1和PD-L2)與T細(xì)胞上的PD-1受體的結(jié)合，抑制 T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。某些腫瘤中 有PD-1配體上調(diào)，可通過此信號(hào)通路抑制活性免疫T細(xì)胞對(duì)腫瘤的監(jiān)控。Nivolumab 是一種人免疫球蛋白 G4(IgG4) 單克隆抗體，結(jié)合至 PD-1 阻斷它與 PD-L1 和 PD-L2 相互作用，釋放 PD-1 通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷 PD-1 活性可降低腫瘤生長速度?！具m應(yīng)癥】( 1 )用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 伊匹單抗治療后疾病進(jìn)展，可單用本藥；若有BRAF V600變異陽性者，則使用 BRAF抑制劑。 與伊匹單

13、抗聯(lián)用治療 BRAF V600野生型黑色素瘤患者。(2)治療曾用含鉑化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌；腫瘤有EGFR或 ALK變異的患者接受了 FDA批準(zhǔn)治療后疾病仍進(jìn)展，方接受Opdivo治療。( 3)晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。【規(guī)格】40mg/4ml, 100mg/10ml，注射劑?！就扑]用法用量】( 1)治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 每兩周一次，3mg/kg。 聯(lián)合伊匹單抗治療：Opdivo 1mg/kg治療后，當(dāng)天接受伊匹單抗治療，每三周一次，進(jìn)行四次后，每兩周一次 3mg/kg。( 2)治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌每兩周一次， 3mg/kg?！静涣挤磻?yīng)】單藥使用最常見不良反應(yīng)為皮疹；聯(lián)合伊

14、匹單抗使用常見不良反應(yīng)為紅 疹，瘙癢，頭痛，嘔吐和腸炎。【警告和注意事項(xiàng)】免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：根據(jù)反應(yīng)嚴(yán)重程度予以糖皮質(zhì)激素。（ 1）免疫介導(dǎo)肺炎：中度免疫肺炎中斷治療，對(duì)嚴(yán)重或危及生命肺炎則永久終止。（ 2）免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎： 單藥使用，出現(xiàn)中重度反應(yīng)應(yīng)中斷治療，嚴(yán)重危及生命結(jié)腸炎則永久終止用藥。 聯(lián)合伊匹單抗使用，中度反應(yīng)應(yīng)中斷治療，嚴(yán)重危及生命的結(jié)腸炎則永久終止用藥。（3）免疫介導(dǎo)肝炎：監(jiān)視對(duì)肝功能中變化。中度反應(yīng)保留治療意見，對(duì)嚴(yán)重或危及生 命轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高永久終止。（4）免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全：監(jiān)視在腎功能中變化。中度反應(yīng)保留治療意見，對(duì) 嚴(yán)重或危及生命血清肌酐升高永久終止。（

15、5）免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)：監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化。需要時(shí)開始 甲狀腺激素替代。（ 6）胚胎胎兒毒性：對(duì)胎兒有致畸危害。因?qū)μ簼撛陲L(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取有效避孕措施?！咎厥馊巳旱氖褂谩坎溉閶D女應(yīng)停止哺乳。3. 色瑞替尼（ Ceritinib ， Zykadia）【生產(chǎn)廠家】諾華【藥品簡介與機(jī)理】Ceritinib 是一種靶向ALK融合蛋白、胰島素樣生長因子受體 （IGF-1R）、胰島素受體 （InsR）和R0S1的激酶抑制齊山對(duì) ALK活性最強(qiáng)。Ceritinib 可抑制ALK的自身磷酸化，在 體外和體內(nèi)都能抑制 ALK依賴癌細(xì)胞的增殖。Ceritinib抑制表達(dá)EML4-ALK和 NPM

16、-ALK融合蛋白的細(xì)胞系在體外的增殖，在小鼠和大鼠中顯示出劑量依賴性EML4-ALK陽性NSCLC異種移植瘤的生長抑制。在攜帶對(duì)克唑替尼耐藥的EML4-ALK-陽性NSCLC異種移植瘤小鼠中，Ceritinib在臨床相關(guān)濃度范圍時(shí)表現(xiàn)出齊量依賴的抗腫瘤活性。【適應(yīng)癥】適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性、對(duì)克唑替尼進(jìn)展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞 肺癌（NSCLC患者的治療。規(guī)格】150mg膠囊?！就扑]用法用量】每天1次，750mg（5片）?？崭箍诜?，口服直至疾病進(jìn)展或不可耐受。與克唑替尼一樣，服藥期間不能飲用葡萄汁和柚子汁?！静涣挤磻?yīng)】最常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、腹痛、疲乏

17、、食欲減退和便秘【警告和注意事項(xiàng)】（ 1 ）嚴(yán)重和持續(xù)胃腸道毒性： 38%患者由于發(fā)生腹瀉惡心嘔吐或腹痛需要調(diào)整劑量。 如止吐藥或止瀉藥無反應(yīng)，應(yīng)減低劑量。（ 2）肝毒性： Zykadia 或有肝毒性，至少每月檢查肝功。出現(xiàn)肝損傷時(shí)考慮暫停、減 低劑量或永久終止 Zykadia 治療。（3） 間質(zhì)性肺疾?。↖LD）/肺炎：4%患者發(fā)生，診斷有治療相關(guān)ILD/肺炎應(yīng)永久終 止 Zykadia 治療。（4）QT間期延長：Zykadia可能導(dǎo)致QTc間期延長。要監(jiān)視患者的心電圖和電解質(zhì)情況。若患者有充血性心衰，緩慢性心律失常，電解質(zhì)異常，或患者正在使用已知延長QTc間期藥物的話，則不給藥或減低劑量，

18、或永久終止 Zykadia 治療。（ 5）高血糖： Zykadia 或致高血糖。監(jiān)視血糖水平，并服用抗高血糖藥物。如果無法 控制血糖，考慮不給藥或降低劑量，或永久終止 Zykadia 治療。（ 6）心動(dòng)過緩： Zykadia 或致心動(dòng)過緩，定期監(jiān)視心率和血壓，若無法控制，則不給 藥或降低劑量，或永久終止 Zykadia 治療。（ 7）胚胎胎兒毒性： Zykadia 可能危害胎兒，告知女性服藥期間做好避孕措施。【藥物相互作用】（1） CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑：使用本藥時(shí)，應(yīng)避免同服強(qiáng)CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑，如 果必須同時(shí)使用，應(yīng)降低 Zykadia 劑量。（2） CYP3A和CYP2C9底物：

19、使用本藥時(shí)，應(yīng)避免同服治療指數(shù)（therapeutic in dices ）較窄的 CYP3A和CYP2C9底物藥物。4. 阿法替尼 （Afatinib ， Gilotrif）【生產(chǎn)廠家】勃林格殷格翰公司【藥品簡介和機(jī)理】阿法替尼是一種口服藥物，是表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮受體2（HER2）酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。阿法替尼為不可逆轉(zhuǎn)的 ErbB 家族阻斷劑，能抑制信息傳導(dǎo)和阻隔與癌細(xì)胞生長和分裂 相關(guān)的主要通道。由于通過 ErbB 家族信息傳導(dǎo)機(jī)制可由多個(gè)同二聚體跟異二聚體引發(fā)，所 以同時(shí)抑制多個(gè) ErbB家族成員（如EGFR HER2 ErbB3及ErbB4），能較有效地中斷下游

20、信 息傳導(dǎo)。癌細(xì)胞中 ErbB 家族的運(yùn)作經(jīng)常失調(diào)。當(dāng)控制細(xì)胞生長機(jī)制的因子過度表現(xiàn)或運(yùn)作異常， 可能引發(fā)各種實(shí)質(zhì)固態(tài)腫瘤。受體過度表現(xiàn)會(huì)刺激細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)超越正常水平，引致 不受控的腫瘤細(xì)胞增長、遷移和轉(zhuǎn)移及抑制其凋亡。引發(fā)以上細(xì)胞信息傳導(dǎo)異常的情況有 以下各種不機(jī)制：受體變異（例如：肺癌腫瘤 EGFF變異）、受體過度表達(dá)（例如：乳癌腫瘤HER2過度表達(dá)）或配體過度表達(dá)?！具m應(yīng)癥】適用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者?！疽?guī)格】20mg, 30mg 和 40mg片劑?！就扑]用法用量】Gilotrif 的推薦劑量是40mg 口服，每天1次，直至疾病進(jìn)展或

21、患者不能耐受。在餐 前至少 1 小時(shí)或餐后 2 小時(shí)服用 Gilotrif ?！静涣挤磻?yīng)】最常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、高血壓、厭食、無癥狀的QT間期延長和蛋白尿。隨著劑量增加，可能出現(xiàn)低磷酸鹽血癥、毛囊炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、非特異性腸梗阻、血 小板減小、充血性心衰、深靜脈血栓、肺栓塞等。最常見的劑量限制性毒性（DLTs） 是腹瀉、高血壓和皮疹。【警告和注意事項(xiàng)】（1）腹瀉：腹瀉可能導(dǎo)致脫水和腎衰。對(duì)嚴(yán)重和對(duì)抗腹瀉藥物無反應(yīng)患者不給 Gilotrif 。（2） 大皰和剝脫性皮膚疾?。?.15%患者中生嚴(yán)重大皰、起泡和去角質(zhì)病變。對(duì)威脅生命的皮膚反應(yīng)應(yīng)終止藥物。對(duì)嚴(yán)重和延遲皮膚反應(yīng)暫不給Gilo

22、trif 。（3） 間質(zhì)性肺病 （ILD） ：在 1.5%患者中發(fā)生。對(duì)肺癥狀急性發(fā)作或惡化不給Gilotrif 如被診斷 ILD 終止 Gilotrif 。（4）肝毒性：在 0.18%患者中發(fā)生致命性肝損傷。需定期肝功能監(jiān)視。對(duì)肝功能受損 嚴(yán)重或惡化暫?；蚪K止 Gilotrif 。（5）角膜炎：在 0.8%患者中發(fā)生。（ 6）胚胎胎兒毒性：可致胎兒危害。忠告女性該藥對(duì)胎兒有潛在危害和建議高效避孕。【藥物相互作用】若與 P-gp 抑制劑同用會(huì)增加阿法替尼藥物濃度，若患者不能耐受應(yīng)將阿法替尼劑量減少10mg/d;而同時(shí)使用P-gp誘導(dǎo)劑則會(huì)降低阿法替尼藥物濃度，若能耐受可增加10mg/d的劑量。

23、特殊人群使用】哺乳婦女應(yīng)停藥或停止哺乳。5. Tagrisso ( AZD9291， Osimertinib )【生產(chǎn)廠家】阿斯利康【藥品簡介和機(jī)理】Osimerti nib 是表皮生長因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，它不可逆地與某些EGFF突變體結(jié)合(T790M, L858R和外顯子19缺失)，對(duì)野生型抑制程度要低約9倍。在培養(yǎng)細(xì)胞中和動(dòng)物腫瘤移植模型，Osimertinib 對(duì)有EGFR突變(T790M/L858R，L858R, T790M/外顯子19缺失，和外顯子19缺失)的NSCLC抗腫瘤細(xì)胞活性。在體外，Osimertinib 還抑制 HER2 HER3 HER4 ACK1 和 B

24、LK的活性。【適應(yīng)癥】對(duì)吉非替尼、厄洛替尼耐藥的EGFF突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。為高選擇性EGFF抑制劑，對(duì)外顯子 19缺失型 EGFR L858R/T790M突變EGFF效果佳?！疽?guī)格】80mg, 40mg 片劑?！就扑]用法用量】Tagrisso開始治療前需確定腫瘤標(biāo)本中T790M突變的存在；80mg 口服，每天1次，有無食物均可?！静涣挤磻?yīng)】最常見不良反應(yīng)(>25%)是腹瀉，皮疹，干皮膚，和指甲毒性?！揪婧妥⒁馐马?xiàng)】( 1 )間質(zhì)性肺病 (ILD)/ 肺炎：見于 3.3%患者。在被診斷有 ILD/ 肺炎患者應(yīng)永久終止 Tagrisso 使用。(2) QTc間期延長：在有 QTc延

25、長病史或傾向患者，監(jiān)測(cè)其心電圖和電解質(zhì)，或正在 服用已知延長 QTc間期藥物患者。考慮停藥或減低劑量，或永久地終止Tagrisso 。( 3)心肌病變：見于 1.4%患者。治療前，應(yīng)評(píng)估左室射血功能(LVEF) ，后每 3 個(gè)月評(píng)估一次。( 4)胚胎胎兒毒性：Tagrisso 可能致胎兒危害。忠告女性該藥對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在 Tagrisso 治療期間和最后劑量后 6 周，應(yīng)采取有效避孕措施。忠告男性 Tagrisso 末次 劑量后采取有效避孕至少 4 個(gè)月?！舅幬锵嗷プ饔谩?1強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑：Tagrisso盡可能避免與強(qiáng) CYP3A誘導(dǎo)劑同服，如果必須同用， 應(yīng)密切觀察患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)

26、情況。(2)強(qiáng)CYP3A抑制齊U：盡可能避免同服，應(yīng)為強(qiáng)CYP3A抑制劑會(huì)降低 Osimertinib 在血漿中濃度?！咎厥馊巳旱氖褂谩坎溉閶D女應(yīng)停止哺乳。6. 尼達(dá)尼布( Ninetedanib ， Ofev )【生產(chǎn)廠家】勃林格【藥品簡介和機(jī)理】Nintedanib是一種小分子抑制劑，靶向多種受體酪氨酸激酶(RTKs)和非-受體酪氨酸激酶 (nRTKs) 。Nintedanib 抑制以下RTKs血小板衍生生長因子受體(PDGFR)%和成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1-3，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1-3，和Fms-樣酪氨酸激酶-3(FLT3)。其中FGFR PDGFR 和 VE

27、GFR與特發(fā)性肺纖維化(IPF )發(fā)病機(jī)制有關(guān)。 Nintedanib 與這些受體的腺苷三磷酸 (ATP) 競爭性結(jié)合，阻斷成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和 轉(zhuǎn)化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。此外，Nintedanib 還抑制nRTKs： Lek , Lyn和Src激酶。對(duì)FLT3和nRTK抑制機(jī)制尚 未清楚?！具m應(yīng)癥】特發(fā)性肺纖維化(IPF ),(歐盟)一線化療后、組織學(xué)診斷為腺癌的、局部晚期、轉(zhuǎn) 移性或局部復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC成年患者。【規(guī)格】100mg 150mg 膠囊。【推薦用法用量】推薦劑量：150mg每天2次，間隔約12小時(shí)，與食物服用；出現(xiàn)不良反應(yīng)，可考慮暫 時(shí)將劑量減低至100mg中斷治療或

28、終止治療；治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢驗(yàn)?！静涣挤磻?yīng)】 最常見不良反應(yīng)有腹瀉，惡心嘔吐，腹部疼痛，肝酶上升，食欲下降，頭痛，體重下 降和高血壓。【警告和注意事項(xiàng)】(1)肝酶ALT、AST上升：應(yīng)在治療之前和治療期間監(jiān)測(cè)患者ALT、AST和膽紅素水平,根據(jù)情況減低劑量或終止治療。(2) 胃腸道疾病：使用 OFEV或出現(xiàn)腹瀉、惡心嘔吐。一旦出現(xiàn)癥狀予以患者止瀉藥 物，予以充足水分。對(duì)癥治療后仍無法緩解，應(yīng)終止用藥。( 3)胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告有生育能力婦女有關(guān)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，用藥期 間應(yīng)采取有效避孕措施。( 4)動(dòng)脈血栓事件：高危心血管疾病患者或有已知冠心病患者應(yīng)慎用。(5) 出血：若治

29、療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，可予以出血風(fēng)險(xiǎn)患者OFEV臺(tái)療。(6) 胃腸道穿孔：近期曾行腹部手術(shù)的患者應(yīng)慎用OFEV若發(fā)生胃腸道穿孔應(yīng)終止用藥。若治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，可予以胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)患者OFEV治療?！舅幬锵嗷プ饔谩颗cP-gp和CYP3A4抑制劑同用或增加尼達(dá)尼布水平，密切觀察患者是否能耐受?！咎厥馊巳旱氖褂谩? 1)哺乳婦女：停止哺乳或停止用藥。( 2)肝損傷者：密切觀察輕度肝損傷患者的藥物副作用反應(yīng)，必要時(shí)考慮降低劑量或 停藥；不建議中度至重度肝損傷患者使用本藥。(3) 腎損傷者：OFEV的安全性尚未在嚴(yán)重腎損傷患者和晚期腎疾病患者中研究過。( 4)吸煙者：研究發(fā)現(xiàn)，本藥在吸煙者體內(nèi)水平降低

30、，或降低本藥的有效性。7. 耐昔妥珠單抗( Necitumumab ， Portrazza )【生產(chǎn)廠家】禮來公司【藥品簡介和機(jī)理】Necitumumab是一種重組人源性 lgG1單克隆抗體，與人表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合,從而阻斷EGFR與其配體的結(jié)合。EGFR勺表達(dá)和激活與腫瘤進(jìn)展，血管生成的誘導(dǎo)和凋亡 的抑制作用相關(guān)。體外試驗(yàn)中，Necitumumab可誘導(dǎo)EGFF內(nèi)化和降解，并引發(fā)在 EGFR表達(dá)細(xì)胞中發(fā)生 抗體-依賴性細(xì)胞細(xì)胞毒性(ADCC作用。在體內(nèi)研究，使用人類腫瘤異種移植模型，包括非小細(xì)胞肺癌模型，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)接受 吉西他濱和順鉑處理比較，給予小鼠 necitumumab

31、能增加吉西他濱和順鉑聯(lián)用的抗腫瘤活 性?！具m應(yīng)癥】 與吉西他濱和順鉑聯(lián)用為轉(zhuǎn)移鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療?！臼褂孟拗啤縋ortrazza 不適用為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療?！疽?guī)格】800 mg/50 mL（16 mg/mL） 注射液。【推薦用法用量】Portrazza的推薦劑量是800 mg（絕對(duì)劑量），3周一療程，在第1和8天靜脈滴注60 分鐘?！静涣挤磻?yīng)】最常見不良反應(yīng)（所有級(jí)別，在發(fā)生率30%D> 2%皮疹和低鎂血癥?！竞诳蚓妗浚?1 ） 3 %患者在 Portrazza 與吉西他濱和順鉑聯(lián)用時(shí)，出現(xiàn)心肺驟停和 / 或猝死。應(yīng)密 切觀察患者的電解質(zhì)水平，包括血清鎂離子，鉀離子和

32、鈣離子，糾正電解質(zhì)平衡紊亂。（ 2） 83%患者在 Portrazza 與吉西他濱和順鉑聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)低鎂血癥，20%病例中較為嚴(yán)重，每一劑之前應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有低鎂血癥、低鈣血癥和低鉀血癥，治療結(jié)束后至少8 周內(nèi)都應(yīng)監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)情況，若出現(xiàn) 3-4 級(jí)電解質(zhì)異常時(shí)應(yīng)中斷用藥，并適當(dāng)進(jìn)行電解質(zhì) 補(bǔ)充治療?！揪婧妥⒁馐马?xiàng)】（ 1 ）心跳呼吸驟停：使用 Portrazza 期間，應(yīng)密切監(jiān)視血清電解質(zhì)。（ 2）低鎂血癥：每次輸注 Portrazza 前和完成后共至少 8 周監(jiān)視。對(duì) 3 或 4 級(jí)電解質(zhì) 異常，停止給予 Portrazza藥物；在這些患者一旦電解質(zhì)異常已改善至w2級(jí)可能被給予Portr

33、azza 的隨后療程。必要時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì)。（3）靜脈和動(dòng)脈血栓形成事件 （VTE和ATE）:對(duì)嚴(yán)重 VTE或ATE終止Portrazza 。（4） 皮膚學(xué)毒性：監(jiān)視皮膚學(xué)毒性和對(duì)嚴(yán)重毒性不給或終止Portrazza。限制日光暴 露。輸注相關(guān)反應(yīng)：輸注期間監(jiān)視體征和癥狀。出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，應(yīng)終止Portrazza 。（5） 增加毒性：對(duì)于非鱗狀NSCLC患者，該藥增加毒性和增加死亡率。（6）胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告有生育能力婦女有關(guān)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，用藥期 間應(yīng)采取有效避孕措施?！咎厥馊巳旱氖褂谩坎溉閶D女應(yīng)停止哺乳。8. Alecensa （ Alectinib ）【生產(chǎn)廠家】羅氏公司【藥品簡介與

34、機(jī)理】Alectinib 是一種靶向ALK和RET的酪氨酸激酶抑制劑。Ceritinib可抑制ALK磷酸化和ALK介導(dǎo)的下游信號(hào)蛋白 STAT3和AKT的活化，降低攜帶有 ALK融合蛋白、ALK擴(kuò)增或 活化突變的多個(gè)細(xì)胞系的生存能力。Alecti nib的主要代謝產(chǎn)物M4在體外顯示出類似的活性。Alectinib 和M4在體內(nèi)、體外都顯示出拮抗ALK酶多種變異形式的活性，包括NSCLC患者使用克唑替尼后產(chǎn)生的某些突變。應(yīng)用Alectinib治療攜帶ALK融合蛋白的腫瘤小鼠模型，可顯示出抗腫瘤活性，延長生存期。這其中也包括植入AKL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞系的小鼠模型。【適應(yīng)癥】適用于間變性淋巴瘤激酶（AL

35、K）陽性、對(duì)克唑替尼進(jìn)展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞 肺癌（NSCLC患者的治療?！疽?guī)格】150mg膠囊?！就扑]用法用量】600mg 每日兩次。與食物同服?！静涣挤磻?yīng)】最常見不良反應(yīng)（ 20%）包括乏力、便秘、水腫和肌肉疼痛?！揪婧妥⒁馐马?xiàng)】（ 1）肝毒性：用藥頭 2 月每兩周檢測(cè)肝功能，以后治療期間定期復(fù)查；出現(xiàn)嚴(yán)重ALT、AST或膽紅素增高，應(yīng)暫停、減少建立或者永久停用Alecensa。（2）間質(zhì)性肺疾?。?ILD） /肺炎： 0.4%患者中可發(fā)生，應(yīng)立即暫停Alecensa ，如沒有找出其它引起 ILD/ 肺炎的原因，應(yīng)永久終止 Zykadia 治療。（ 3）心動(dòng)過緩：常規(guī)監(jiān)測(cè)心率和血壓。如果出現(xiàn)癥狀，應(yīng)暫停