慢性腦供血不足

1、ccci概念的提出ccci=chronic cerebral circulation insufficiency最早期是由日本醫(yī)學(xué)家在20世紀(jì)90年代提出這個概念并不斷完善的。ccci提出的背景cas：是否作為疫病單元爭論較大，who（1989）、美國（1990）、我國（1995）相繼從疾病分類中取消了這一類型。ccci：客觀存在，檢查方法現(xiàn)代化。 1990年日本厚生省委托“腦動脈硬化性疾病的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)研究班”進(jìn)行研究，提出ccci這一診斷名稱。 1991年日本第16次腦卒中學(xué)會正式將這類疾病命名為“慢性腦供血不足”。永積等研究：發(fā)現(xiàn)既往診斷為cas的197例中，只有12例符合ccci的診

2、斷標(biāo)準(zhǔn)。 慢性腦供血不足（ccci）指的是大腦整體水平的血液供應(yīng)減少（低于40-60ml/100g腦組織/每分鐘）的狀態(tài)，而非局灶性的大腦缺血 經(jīng)tcd、pet、spect證實有癥狀的ccci患者，大腦皮質(zhì)各部位cbf均低于同齡正常人ccci的癥狀主觀上有頭暈、頭痛、頭沉的表現(xiàn)多為中老年（45歲以上）有不同程度的眼底動脈硬化表現(xiàn)無神經(jīng)缺損定位體征的出現(xiàn)無頭顱ct/mri異常的發(fā)現(xiàn)tcd可顯示腦動脈狹窄或閉塞 （西安醫(yī)科大學(xué)一院 屈秋民、津金澤俊和等）研究對象：日本醫(yī)科大學(xué)患者29例，全部均有高血壓、糖尿病或高血脂等cas的危險因素。有頭昏、頭沉、頭痛、等癥狀者15例；無自覺癥狀者14例。rcb

3、f測定：同位素123放射自顯影法。cas患者的自覺癥狀與rcbf組別組別有癥狀組有癥狀組無癥狀組無癥狀組p p值值例數(shù)例數(shù)15151414男性男性6 64 40.050.05年齡（歲）年齡（歲）62.762.79.99.964.964.97.27.20.50.5高血壓高血壓8 86 60.050.05糖尿病糖尿病6 63 30.050.05高脂血癥高脂血癥7 75 50.050.05兩組患者的基本情況比較兩組患者的rcbfml/min100g腦組織頭暈頭重眼底動脈級神經(jīng)體征cttcd血流量peta組（ccci）+ + -下降 80%下降b組（健康）- - -正常 正常正常ccci的發(fā)病機(jī)制血管

4、因素：如腦動脈硬化、動脈炎、 動脈狹窄血流動力學(xué)因素：如體循環(huán)低血壓血液成分變化：如血液粘稠度增加（高血脂、高血糖、紅血球增多癥等） 腦動脈輕度狹窄：腦灌注壓下降，腦循環(huán)自動調(diào)節(jié)，末稍血管擴(kuò)張，使cbf保持正常范圍。此時腦循環(huán)儲備能力下降（行負(fù)荷試驗變化不明顯）。 腦動脈重度狹窄：腦灌注壓下降，代償性血管擴(kuò)張仍不能改善cbf的減少，但可通過提高o2攝取率（正常腦組織僅利用o2 的40%，此時可達(dá)正常2倍以上），使腦組織的氧代謝不受影響，此時稱“貧困灌流狀態(tài)”，若血壓或輸出量減少，均可引起腦梗死，故有人稱ccci是梗死前狀態(tài)。實驗1ccci大鼠的行為學(xué)及病理改變 上海復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院慕足方教授吉

5、林白求恩醫(yī)科大學(xué)一院孫莉、吳江、張昱等對大鼠進(jìn)行雙側(cè)的頸動脈結(jié)扎因為大鼠的willis環(huán)非常豐富，所以雙側(cè)的 頸動脈結(jié)扎大腦不會馬上梗死，但是由于雙 側(cè)的頸動脈結(jié)扎，大腦血液供應(yīng)減少，出現(xiàn)了大腦全腦均勻的慢性腦供血不足（ccci）大鼠出現(xiàn)了和人類非常相似的ccci的癥狀大鼠結(jié)扎1個月后 對大鼠進(jìn)行實驗發(fā)現(xiàn)：“迷宮實驗”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大 鼠的記憶力和計算力、判斷力減退“眩暈儀實驗”發(fā)現(xiàn)大鼠從眩暈儀中出來無 法站立“穿梭箱實驗”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力減退大鼠結(jié)扎1個月或4個月后病理學(xué)特征皮質(zhì)萎縮（結(jié)扎1個月）白質(zhì)疏松（結(jié)扎1個月）膠質(zhì)細(xì)胞增生（結(jié)扎1個月）毛細(xì)胞血管床改變（結(jié)扎1個月）海馬ca

6、1神經(jīng)元變性、膠質(zhì)細(xì)胞活化（4個月）廣泛的神經(jīng)元變性、脫失、萎縮（4個月）大鼠結(jié)扎3個月后腦白質(zhì)改變腦白質(zhì)損害小膠質(zhì)細(xì)胞/星形細(xì)胞增生活化少突膠質(zhì)細(xì)胞減少 可能機(jī)制：活性小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的tnf- 作用于tnfr1、caspase-2、 caspase-3 等介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡致白質(zhì)損害大鼠結(jié)扎3個月后生化改變額葉、海馬m型膽堿受體結(jié)合率下降單氨類遞質(zhì)改變能量代謝：代償激活大鼠結(jié)扎1年后微觀形態(tài)改變大鼠海馬ca1區(qū)毛細(xì)血管基底膜增厚， 外膜細(xì)胞變性微循環(huán)障礙：血管狹窄、內(nèi)皮損傷、 增厚實驗2不同鼠齡慢性前腦缺血大鼠腦血流量測定（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院孫莉等）1、動物模型：wistar大鼠，1月

7、齡及6月齡，結(jié)扎雙側(cè)頸總a2、腦血流量變化3、記憶功能：水迷宮試驗所需時間4、結(jié) 論證明局部血流量與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)青年大鼠血流儲備好，代償功能強(qiáng)，可以 改善缺血預(yù)后對老年患者檢測腦血流，及時改善慢性腦 缺血，對防治vd有重要意義實驗3血管性癡呆小鼠行為學(xué)，病理改變及細(xì)胞凋亡的研究吉林白求恩醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 李巍、饒明俐等1、動物模型：昆明小鼠雙側(cè)頸總動脈阻斷 30min，放開線扣10min，再次阻斷30min 后，放開扣使血流再通；阻斷同時在距尾 尖1.5cm處剪折放血（全血量的6%）后熱 凝止血。2、學(xué)習(xí)記憶行為（主動回避反應(yīng)）的測定 跳臺實驗及避暗實驗：均自成模后3天至42天，錯誤次

8、數(shù)增多，電擊時間延長。3、細(xì)胞凋亡： fcm檢測額外皮層、海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡時程變化（百分率）tunel結(jié)果與fcm相似，陽性細(xì)胞于成梗后第3d達(dá)高峰。bcl-2、bax均出現(xiàn)相應(yīng)改變4、結(jié) 論 反復(fù)缺血再灌注同樣可引起與慢性缺血相似的認(rèn)知功能及病理形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞凋亡）改變。實驗4、ccci大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡、 nf-b的變化上海瑞金醫(yī)院 陳生第 等 2005.12 sd大鼠隨機(jī)分為 假手術(shù)對照組（假手術(shù)組） 慢性缺血組（缺血組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒治療組（治療組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒預(yù)防組（預(yù)防組） 雌雄對半動物模型的制備 慢性腦缺血采用watanabe的方法，大鼠麻醉固定后頸正中切口

9、，然后分別結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈的遠(yuǎn)近段，并從中間剪斷確保阻斷動脈血流。方法 假手術(shù)組：大鼠麻醉及手術(shù)過程與腦缺血組相同，但不結(jié)扎頸總動脈； 治療組：慢性腦缺血模型制備后次日起14天內(nèi)每天1次灌胃給藥； 預(yù)防組：慢性腦缺血模型制備前14天每天1次灌胃給藥。養(yǎng)血清腦顆粒0.4g/kg（4ml/kg）。 實驗結(jié)束后部分大鼠斷頭取腦行流式細(xì)胞儀檢測。 方法：流式細(xì)胞術(shù) 結(jié)果大鼠額葉、海馬細(xì)胞凋亡的時程變化(%) 分組 n 額 葉 海 馬 假手術(shù)組 4 1.500.52 * 2.210.15* 缺血組 4 7.220.98 15.291.78 治療組 6 3.560.75 * 6.010.16*注：經(jīng)單因素

10、方差分析，與缺血組比較，*表示p0.01 nf-b檢測方法：western blot法在海馬組織，缺血組的nf-b蛋白表達(dá)較假手術(shù)組升高162%，預(yù)防組和治療組的nf-b蛋白表達(dá)較缺血組分別降低24%和14%。 1 2 3 4 海馬海馬nf-b蛋白結(jié)果蛋白結(jié)果1 2 3 4皮質(zhì)皮質(zhì)nf-b蛋白結(jié)果蛋白結(jié)果實驗5 the antioxdant cerebralcare granule attenutes cerebral microcirculatory disturbance during ischemia-neperfusion injury（抗氧化劑養(yǎng)血清腦顆粒對缺血再灌注損傷引起的大腦微

11、循環(huán)障礙的改善作用）北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 shock，2009，32（2）：201-209動物： 蒙古沙土鼠，結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈 30min，再灌。 前囟前開3mm 3mm顱窗 術(shù)前90min灌胃給養(yǎng)血清腦顆粒 0.4g/kg及0.8g/kg二組。養(yǎng)血清腦對沙土鼠腦皮層細(xì)靜脈壁白細(xì)胞黏附的影響方法：觀察前10min，將熒光標(biāo)記物羅丹明，經(jīng)股靜脈緩慢推注，用激光共聚焦顯微鏡觀察。結(jié)果：60min時，粘附于細(xì)靜脈血管壁的白細(xì)胞數(shù)（個/200um）cg 0.4+i/r 2.430.24cg 0.8+i/r 2.280.18i/r 6.000.35養(yǎng)血清腦顆粒對i/

12、r沙土鼠細(xì)靜脈壁氧化應(yīng)激的影響方法：將熒光探針二氫若丹明（dhr）123連續(xù)滴加在腦觀察部位表面，當(dāng)氧化物與dhr相遇時，可將dhr氧化為熒光物質(zhì)rhodamine123,用連接于生物顯微鏡的超敏感 攝像機(jī)觀察并記錄每個血管內(nèi)腔和血管壁的熒光。結(jié)果：60mindhr熒光強(qiáng)度cg 0.4+i/r 7.060.81cg 0.8+i/r 5.930.42i/r 23.382.70養(yǎng)血預(yù)給藥對沙土鼠腦皮層組織mda的影響丙二醛含量（nmol/mg蛋白）i/r 21.460.71cg 0.4+i/r 16.350.52cg 0.8+i/r 14.340.68養(yǎng)血預(yù)給藥對白蛋白外漏滲出的影響方法：在基礎(chǔ)觀

13、察前10min，將50mg/kg體重的fitc標(biāo)記的血漿白蛋白經(jīng)股靜脈緩慢推注，用波長488mn的氦氖激光束照射開顱部位，用共聚焦顯微鏡系統(tǒng)觀察細(xì)靜脈內(nèi)外fitc標(biāo)記的熒光圖像。結(jié)果：cg 0.4+i/r 2.510.40cg 0.8+i/r 2.330.29i/r 4.770.24養(yǎng)血預(yù)給藥對毛細(xì)血管開放數(shù)量的影響41.33 41.33 0.670.6730.33 30.33 1.671.6742.00 42.00 0.5770.577sham i/r cg+i/r 養(yǎng)血預(yù)給藥對皮層微血管超微結(jié)構(gòu)的影響（透射電鏡）預(yù)給養(yǎng)血清腦顆粒能改善血管和細(xì)胞形態(tài)（掃描電鏡）a and d sham gr

14、oup .b and e. i/r group.c and f.cg 0.8 g/kg i/r group.pv indicates perivsscular vacucle ;cc.cell-cell contect;sp.surlace projaction養(yǎng)血預(yù)給藥對沙土鼠血流量的影響（0.17 0.08）（0.43 0.07）（0.46 0.02）研究表明，腦供血不足將引起一系列病理生理改變初期： 增加氧化反應(yīng)、血管及細(xì)胞損傷、微循環(huán)障礙；長期： 皮質(zhì)萎縮皮質(zhì)萎縮是導(dǎo)致老年癡呆癥的基本的病理改變 海馬神經(jīng)元的變性 額葉、海馬m型膽堿受體結(jié)合率下降 腦白質(zhì)疏松易出現(xiàn)記憶力減退，出現(xiàn)逆行性

15、遺忘 膠質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致大腦功能下降 毛細(xì)血管床改變結(jié) 論 腦梗死：有癥狀的ccci 易發(fā)生 認(rèn)知功能障礙癡呆ccci的結(jié)局ccci診斷標(biāo)準(zhǔn)2000版 ccci診斷標(biāo)準(zhǔn)：（目錄） 1、頭暈、頭痛、頭沉等自覺癥狀 2、有支持腦動脈硬化的所見 （1）伴有高血壓、眼底動脈硬化等 （2）有時可聞及腦灌注動脈的血管雜音 3、沒有大腦的局灶神經(jīng)體征 4、ct/mri無血管性器質(zhì)腦改變 5、排除其他疾病導(dǎo)致的上述自覺癥狀 6、年齡原則上大于60歲（可以放寬到45歲以上） 7、腦循環(huán)確認(rèn)腦血流低下 8、dsa或tcd提示腦灌流動動脈有閉塞或狹窄改變 氙查血流量檢測項目：1、危險因素：血壓、血糖、血脂等2、腦動脈情況：頸彩、tcd、必要時 做mra等ccci的治療去除危險因素：高血壓、糖尿病、脂質(zhì) 代謝異常、肥胖等調(diào)控血壓，改善循環(huán)低血壓抗血小板聚集藥：阿司匹林、氯吡格雷等改善微循環(huán)：如養(yǎng)血清腦顆粒、nbp、銀丹心 腦通、銀杏葉制劑、川芎嗪等對病變血管的干預(yù)：藥物或介入治療例1 白，男，67歲。因10多天未視物模糊于2012-11-13門診就診。34年前有過類似癥狀，很快恢復(fù)。45年較困，頭腦不清亮。bp118/94mmhg,心律正常，心率90次/分左側(cè)同向性偏盲，四肢正常、未引出病理反射。頭mri：右側(cè)頂枕葉梗塞（后分水嶺區(qū)為主）頸