《中藥新藥用于功能性消化不良的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）

1、中藥新藥用于（征求意見稿）導(dǎo)原則家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2017年4月一、概述1二、臨床研究要點(diǎn)2（一）臨床試驗(yàn)的目的和定位2（二）中醫(yī)證候診斷4（三）受試者選擇（納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)）5（四）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)7（五）對(duì)照選擇8（六）療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)9（七）有效性評(píng)價(jià)9（八）安全性評(píng)價(jià)12（九）合并用藥12（十）試驗(yàn)的質(zhì)量控制13（）統(tǒng)計(jì)方法13（十二）隨訪14四、參考文獻(xiàn)14五、著者14中藥新藥用于功能性消化不良的臨床研究指導(dǎo)原則一、概述功能性消化不良(functional dyspepsia, fd)是指胃和十二指腸功 能紊亂引起的、經(jīng)檢查排除器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征，主要癥狀包括

2、： 餐后飽脹、早飽感、中上腹痛、中上腹燒灼感，還可包括其他癥狀，如上腹 部脹氣、曖氣、惡心、嘔吐等。fd分為上腹痛綜合征和餐后不適綜合征2 個(gè)亞型，可能的機(jī)制包括胃十二指腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂，內(nèi)臟感覺高敏，胃酸分 泌增加，幽門螺桿菌感染，精神心理因素等。fd歸屬于中醫(yī)的“胃月完痛”和“胃痞”范疇。本病多因感受外邪、飲 食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦過度、稟賦不足，從而導(dǎo)致中焦氣機(jī)阻滯，脾胃升 降失調(diào)，運(yùn)化功能失健。病理表現(xiàn)多為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛多為脾 虛，標(biāo)實(shí)多為氣滯、濕阻等。fd治療的主要目的是改善患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量。目前的治療 手段主要包括調(diào)整飲食生活方式、抑制胃酸、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)內(nèi)臟

3、敏感 等。但近1/3的患者療效不滿意，癥狀反復(fù)。目前的臨床研究資料顯示， 中藥治療可改善fd消化不良的癥狀，顯示了良好的前景。本指導(dǎo)原則旨在為治療功能性消化不良而開發(fā)的中藥、天然藥物的臨 床研究提供建議和指導(dǎo)，需要特別說(shuō)明的是，本指導(dǎo)原則所提出的要求，是 目前較為一致的看法和認(rèn)識(shí)，不能完全代替研究者的臨床實(shí)踐。功能性消化 不良患者的分型、臨床表現(xiàn)、證候類型、治則治法等各有不同，研究者應(yīng)根 據(jù)所研究藥物的特點(diǎn)和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上，遵照藥物臨床 試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice, gcp )要求，以科學(xué)的精 神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，以客觀評(píng)

4、價(jià)中藥新藥治療功能性 消化不良的安全性與有效性。二、臨床研究要點(diǎn)以功能性消化不良為適應(yīng)證的中藥新藥臨床試驗(yàn)旨在明確中藥新藥的 安全性和有效性。臨床研究前，應(yīng)在充分了解藥物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、臨床前 研究及中醫(yī)證候分型等前提下，根據(jù)立題依據(jù)，確定臨床定位，制定科學(xué)、 規(guī)范的臨床試驗(yàn)方案。開始臨床試驗(yàn)前，應(yīng)設(shè)立合理的洗脫期。各期臨床試 驗(yàn)之間應(yīng)進(jìn)行合理銜接，并根據(jù)不同階段的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果不斷地進(jìn)行風(fēng) 險(xiǎn)/受益評(píng)估，盡可能在早期淘汰毒副作用大、風(fēng)險(xiǎn)高或無(wú)效的藥物，以控 制藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)還應(yīng)注意體現(xiàn)中藥新藥在同類藥物中的優(yōu) 勢(shì)。（一）臨床試驗(yàn)的目的和定位臨床試驗(yàn)的目的為明確中藥新藥治療功能性

5、消化不良的安全性和有效 性。中藥新藥治療功能性消化不良的臨床定位著重于緩解患者的臨床癥 狀、提高生活質(zhì)量。觀察試驗(yàn)藥物對(duì)臨床癥狀（總體癥狀、單項(xiàng)癥狀）的改 善程度；改善中醫(yī)證候，可在中醫(yī)癥狀分級(jí)量化的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的 證候療效；提高患者生存質(zhì)量，采取生存質(zhì)量量表評(píng)估試驗(yàn)藥物對(duì)患者生存 質(zhì)量的改善程度；通過設(shè)定合理的隨訪期限評(píng)價(jià)藥物的遠(yuǎn)期療效。如果新藥的定位主要針對(duì)胃動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感等病理生理改變， 應(yīng)選擇相關(guān)客觀指標(biāo)如胃排空等進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。功能性消化不良西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)羅馬iv診斷標(biāo)準(zhǔn):1. fd診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：餐后飽脹不適b. 早飽不適感；c. 中上腹痛d. 中上

6、腹燒灼不適無(wú)可以解釋上述癥狀的結(jié)構(gòu)性疾病的證據(jù)（包括胃鏡檢查）診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)確診eps和（或）pds必須符合以上標(biāo)準(zhǔn)2. 餐后不適綜合征（pds）診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括以下1項(xiàng)或2項(xiàng)，且至少每周3 0：a. 餐后飽脹不適（以致影響日?；顒?dòng)）b. 早飽不適感（以致不能完成平常餐量的進(jìn)食）常規(guī)檢查（包括胃鏡檢查）未發(fā)現(xiàn)可解釋上述癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性 或代謝性疾病的證據(jù)診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)支持診斷的條件：比也可存在餐后中上腹痛或燒灼感、中上腹脹氣、過度曖氣和惡心b.嘔吐要考慮其他病癥c燒心不是消化不良的癥狀，但常與本病并存d. 如癥狀在排便

7、或排氣后減輕，通常不應(yīng)將其考慮為消化不良的癥狀e. 其他個(gè)別消化癥狀或癥狀群（如gerd和ibs癥狀）可與pds并存3. 上腹痛綜合征（eps）診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括以下1項(xiàng)或2項(xiàng)，且至少每周1日a.中上腹痛（以致影響日?；顒?dòng)） b.中上腹燒灼不適感（以致影響日?；顒?dòng)）常規(guī)檢查（包括胃鏡檢查）未發(fā)現(xiàn)可解釋上述癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性 或代謝性疾病的證據(jù)診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)支持診斷的條件：比疼痛可因進(jìn)餐誘發(fā)或緩解，或者可發(fā)生在空腹時(shí)b. 也可存在餐后中上腹脹氣、曖氣和惡心c. 持續(xù)嘔吐提示可能為其他病癥d. 燒心不是消化不良的癥狀，但常與本病并存e. 疼痛不符合膽囊或oddi

8、括約肌功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)f. 如癥狀在排便或排氣后減輕，通常不應(yīng)將其考慮為消化不良的癥狀g. 其他消化癥狀（如gerd和ibs癥狀）可與pds并存（二）中醫(yī)證候診斷在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方，應(yīng)根據(jù)處方功效合理確定中醫(yī)證候并提供 充分依據(jù)。對(duì)于中藥有效成份、有效部位制劑，鼓勵(lì)進(jìn)行證候探索性研究，可用 臨床試驗(yàn)的方法探索不同證候與療效是否存在相關(guān)性以及所研究藥物適宜的 中醫(yī)證候。鑒于目前證候客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化研究的基礎(chǔ)和現(xiàn)狀，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 中，證候相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用較成熟的、規(guī)范的、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。本指導(dǎo)原則針對(duì)中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨床研究 中，是否限定中醫(yī)證候，需要結(jié)合所研究藥物

9、的實(shí)際情況而定。功能性消化不良根據(jù)功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識(shí)意見 （2017）分為脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱 錯(cuò)雜證5個(gè)證型，如針對(duì)其他證型應(yīng)提供充分的證據(jù)。1. 脾虛氣滯證主癥：胃月完痞悶或脹痛；納呆。次癥：曖氣；疲乏；便澹。舌脈：舌淡，苔薄白，脈細(xì)弦。2. 肝胃不和證主癥：胃月完脹滿或疼痛；兩脅脹滿。次癥：每因情志不暢而發(fā)作或加重；心煩；曖氣頻作；善嘆舌脈：舌淡紅，苔薄白，脈弦。3. 脾胃濕熱證主癥：舵腹痞滿或疼痛；口干或口苦。次癥：口干不欲飲；納呆；惡心或嘔吐；小便短黃。舌脈：舌紅，苔黃厚膩，脈滑。4. 脾胃虛寒（弱）證主癥：胃皖隱痛或痞滿；喜溫喜按。次癥：

10、泛吐清水；食少或納呆；疲乏；手足不溫；便澹。舌脈：舌淡，苔白，脈細(xì)弱。5. 寒熱錯(cuò)雜證主癥：胃舵痞滿或疼痛，遇冷加重；口干或口苦。次癥：納呆；嘈雜；惡心或嘔吐；腸鳴；便澹。舌脈：舌淡，苔黃；脈弦細(xì)滑。證候診斷：主癥必備,加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。（三）受試者選擇（納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)）1. 納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ弧⑻幏教攸c(diǎn)及前期試驗(yàn)結(jié)果制定合適的病例納入 標(biāo)準(zhǔn)，包括功能性消化不良的分型、中醫(yī)證候、適宜年齡范圍及性別等。符合功能性消化不良rome iv診斷標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)藥物的功能主治決定 是否進(jìn)行上腹痛綜合征和餐后不適綜合征的分層研究。入組患者主要癥狀評(píng)分應(yīng)該在ii級(jí)以上。（評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)見下文

11、有效性評(píng) 價(jià)部分）符合脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾虛濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱錯(cuò)雜 證等中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)，或者根據(jù)處方的組成特點(diǎn)另行制定其他證候的標(biāo)準(zhǔn)。入組的受試者年齡一般限定在1865歲之間，性別不限；也可根據(jù)處 方的適應(yīng)人群擴(kuò)大年齡范圍，確定特定的性別要求。根據(jù)藥物的劑型、給藥 途徑、作用機(jī)制和中醫(yī)證候特點(diǎn)合理制定納入病例的病程。受試者應(yīng)在知曉試驗(yàn)的目的、藥物的主要作用、風(fēng)險(xiǎn)及獲益的基礎(chǔ)上 簽署知情同意書，志愿受試，知情同意過程符合gcp的相關(guān)規(guī)定。入組患者必須有胃鏡檢查（未見異常和非萎縮性胃炎）報(bào)告，應(yīng)以6 個(gè)月內(nèi)三級(jí)甲等醫(yī)院的檢查結(jié)果為準(zhǔn)。2. 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情

12、況，考慮有效性、安全 性及倫理學(xué)等因素合理制定。消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病引起的消化不良，如消化性潰瘍、反流性食管 炎、糜爛性胃炎（2級(jí)以上）、萎縮性胃炎、消化道腫瘤、消化道出血、肝膽 胰腺疾病、腸梗阻、炎癥性腸病等；影響消化道動(dòng)力的全身疾病，如糖尿病、慢性腎功能不全、結(jié)締組織 病、神經(jīng)系統(tǒng)病變等；具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、腦、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾有腹部手術(shù)史（闌尾切除術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)除外）；妊娠期、哺乳期婦女，近期有生育計(jì)劃的患者；法律規(guī)定的殘疾患者（盲，聾，啞，智力障礙，精神障礙，肢體殘 疾）；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；近期或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者，或服用的藥物可能對(duì)試驗(yàn)藥物 的有效

13、性評(píng)估產(chǎn)生影響（如抑酸/制酸藥、非笛體類抗炎藥、抗膽堿能藥 物、糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥等）；過敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過敏史者，或已知對(duì)本藥成分 過敏者；根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病 變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)等易造成失訪的情況。（四）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)功能性消化不良的臨床特點(diǎn)，在中藥新藥臨床試驗(yàn)中，應(yīng)根據(jù)受 試者的依從性、臨床反應(yīng)等具體情況制定嚴(yán)格的中止/退出標(biāo)準(zhǔn)。治療期間出現(xiàn)癥狀加重，且不能緩解，或出現(xiàn)與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)的新發(fā) 疾病，影響藥物療效評(píng)價(jià)，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停止臨床研究者。治療期間發(fā)生不良事件或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停止臨 床研究者。臨床研

14、究方案實(shí)施中發(fā)生了重要偏差，如依從性太差等，難以評(píng)價(jià)藥 物療效。受試者在臨床研究過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，提出退出臨床研 究者。受試者在臨床研究過程中受孕。（五）對(duì)照選擇1.安慰劑對(duì)fd屬于功能性疾病，在符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則的前提下，建議選擇安慰劑作為對(duì)照藥。設(shè)置安慰劑對(duì)照可以克服研究者、受試者和參與療效和安全 性評(píng)價(jià)的工作人員等由于心理因素所造成的偏倚。通常情況下，臨床研究設(shè) 計(jì)中為確定受試藥本身是否有肯定的治療作用，宜選用安慰劑對(duì)照，只有證 實(shí)受試藥顯著優(yōu)于安慰劑時(shí)，才能確定受試藥物本身的藥效作用。ttt期確證性研究必須進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。2.陽(yáng)性藥對(duì)為了研究中藥新藥療效和特點(diǎn)，體現(xiàn)上市

15、價(jià)值，可在安慰劑對(duì)照的基礎(chǔ)上選擇陽(yáng)性藥對(duì)照，對(duì)照藥選擇應(yīng)安全可靠、公認(rèn)有效、可比。安全：具有較高的安全性是藥物上市的基礎(chǔ)，也應(yīng)是選擇其作為臨床試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照藥物的前提?？煽康陌踩圆皇侵杆幬餂]有不良反應(yīng)的絕對(duì)安 全，而是對(duì)于藥物的不良反應(yīng)有較清楚的認(rèn)識(shí)和研究，對(duì)潛在可能發(fā)生的不 良反應(yīng)可以預(yù)期。有效：中成藥作為陽(yáng)性藥，需考慮：是否通過安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，如 果藥物上市前通過嚴(yán)格的安慰劑臨床試驗(yàn)證明其有效性，無(wú)疑是可靠的對(duì)照 藥。是否經(jīng)過優(yōu)效性檢驗(yàn)，如果藥物經(jīng)過嚴(yán)格規(guī)范的優(yōu)效性檢驗(yàn)，不論對(duì) 照組是安慰劑、西藥，還是中藥，如果優(yōu)效性檢驗(yàn)證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照 組且有臨床意義，那么試驗(yàn)組藥物的有效性是肯定

16、的。是否開展了上市后 循證研究，如藥物上市前未進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范的臨床試驗(yàn)，但近年開展了嚴(yán)格的 上市后循證研究，證明其有效性的藥物，也可以作為對(duì)照藥。可比：可比性是陽(yáng)性對(duì)照藥選擇的另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照藥物應(yīng)是中藥制 劑，并具有與試驗(yàn)藥物相同或相似的功效主治。在沒有相同或類似功效主治 的中藥制劑時(shí)，也可選用西藥作為對(duì)照藥，但必須是指南推薦的治療藥物， 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包含西醫(yī)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。（六）療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?，藥物處方特點(diǎn)和給藥途徑，主要療效指標(biāo)的變化 特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程和觀察時(shí)點(diǎn)。建議充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點(diǎn)， 從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時(shí)間，推薦臨床研究中療程 4-

17、12周。臨床癥狀采用日志卡記錄，每1至2周訪視1次；評(píng)價(jià)客觀療效的 檢查項(xiàng)目及量表在治療前后各記錄1次。（七）有效性評(píng)價(jià)有效性評(píng)價(jià)方法、觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投?位合理確定。不同的研究目的和定位，其療效評(píng)價(jià)方法、療效指標(biāo)、療效判 定標(biāo)準(zhǔn)也不相同。在對(duì)中藥的療效觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點(diǎn)和 規(guī)律。中藥新藥臨床試驗(yàn)前的設(shè)計(jì)方案中必須確定主要療效指標(biāo)、次要療效 指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)依據(jù)治療功能性消化不良臨床試驗(yàn)研究領(lǐng)域公認(rèn)的標(biāo) 準(zhǔn)，對(duì)主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)進(jìn)行科學(xué)、規(guī)范的評(píng)估，使其能準(zhǔn)確可 信的反映受試藥的臨床療效。證候療效評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)使用能夠反映證候特征的 動(dòng)態(tài)變化指標(biāo)

18、（如癥狀、體征和舌象等）為主要評(píng)價(jià)依據(jù)。鼓勵(lì)具有中醫(yī)特 色的療效指標(biāo)，如fd中醫(yī)證候分級(jí)量化指標(biāo)等。功能性消化不良是功能性疾病，一般將癥狀療效作為主要療效評(píng)價(jià)指 標(biāo)：1 癥狀療效11總體癥狀療效評(píng)價(jià)：1. 1. 17點(diǎn)likert量表療效評(píng)價(jià)每周臨床研究者詢問受試者以下問題：“在過去的一周內(nèi)，您的消化不 良癥狀與治療前相比緩解程度如何？ ”患者在癥狀明顯改善，癥狀改 善，癥狀輕微改善，沒有變化，癥狀輕微加重，癥狀加重，癥狀 明顯加重。在治療周期的最后訪視時(shí)點(diǎn)，選擇-的患者定義為治療有應(yīng) 答，選擇-的患者定義為無(wú)應(yīng)答。1. 1.2 總體癥狀積分評(píng)價(jià)總體癥狀包括餐后飽脹不適、早飽感、中上腹痛、中上

19、腹燒灼感。觀 察治療前后癥狀的程度及頻率，癥狀積分二工（癥狀嚴(yán)重程度x發(fā)作頻率）主要癥狀綜合療效評(píng)價(jià)，可根據(jù)治療前后癥狀積分變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分 析。癥狀發(fā)作頻率判定標(biāo)準(zhǔn)癥狀0級(jí)（0分）i級(jí)（1分）ii級(jí)（2分）iii級(jí)（3分）餐后飽脹不適無(wú)每周3天每周45天每周67天早飽感無(wú)每周3天每周45天每周67天中上腹痛無(wú)每周12天每周34天每周$5天中上腹燒灼感無(wú)每周12天每周34天每周鼻5天癥狀嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)癥狀0級(jí)（0分）i級(jí)（1分）11級(jí)（2分）111級(jí)（3分）餐后飽脹不適從未有過輕度，不影響日常生活中度，尚能夠忍受，已經(jīng)部重度，難以忍受，明顯影分影響了日常生活響日常生活早飽感從未有過輕度，不影響

20、日常生活中度，尚能夠忍受，已經(jīng)部重度，難以忍受，明顯影分影響了日常生活響日常生活中上腹痛*013467以上中上腹燒灼感 從未有過輕度，不影響日営生活 中度，尚能夠忍受，已經(jīng)部 重度，難以忍受，明顯影分影響了日常生活響日常生活*注：參照視覺模擬評(píng)分(vas)：應(yīng)用視覺模擬測(cè)評(píng)卡對(duì)研究對(duì)象的疼痛劇烈程度進(jìn)行評(píng)分，評(píng)測(cè)卡共有10個(gè)刻度，刻 度"0”表示無(wú)痛，刻度"10”表示難以忍受的劇痛，數(shù)值越高表示疼痛越劇烈。1.2單項(xiàng)癥狀的療效評(píng)價(jià)單項(xiàng)癥狀的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：臨床緩解：癥狀消失；臨床有效：癥 狀發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度改善1級(jí)以上者；無(wú)效：癥狀無(wú)改善或癥狀加重。1.3中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)中

21、醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)需考慮到不同證型的主癥、次癥特點(diǎn)及變化情況， 制定合理的證候評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)癥狀輕重程度，釆用4級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì) 分：0級(jí)：無(wú)；i級(jí)：癥狀輕微，不影響日常生活；ii級(jí)：癥狀明顯，部分 影響日常生活；iii級(jí)：癥狀嚴(yán)重，顯著影響工作生活。證候療效指數(shù)應(yīng)采用尼莫地平法計(jì)算，計(jì)算公式：證候積分減少百分 率二(治療前積分-治療后積分)/治療前積分x100%o1.4生活質(zhì)量和精神心理療效評(píng)價(jià)功能性消化不良是功能性胃腸病，常會(huì)影響患者的生存質(zhì)量及精神心 理狀態(tài)，相關(guān)評(píng)價(jià)應(yīng)選用公認(rèn)的評(píng)價(jià)工具。生存質(zhì)量評(píng)分工具分為普適性量 表和疾病專用量表工具。普適性量表常用的有世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量簡(jiǎn)表 (wh0

22、q0l-bref)、簡(jiǎn)明健康狀況量表(sf-36)等。疾病專用量表可選擇尼 平消化不良指數(shù)(nepean dyspepsia index, ndi)、功能性消化不良生活質(zhì) 量量表(fdq0l)、中醫(yī)脾胃系疾病患者報(bào)告結(jié)局量表等。常用的精神心理狀態(tài)評(píng)價(jià)量表有漢密爾頓焦慮量表(handl ton anxiety scale , hama )和漢密 爾頓抑 郁量表(hamiiton depression scale, hamd)等。（a）安全性評(píng)價(jià)研究者應(yīng)本著對(duì)受試者負(fù)責(zé)的態(tài)度，結(jié)合所研究藥物的特性和前期研 究結(jié)果，有目的地進(jìn)行安全性研究。在試驗(yàn)中應(yīng)該密切觀察受試者的反應(yīng)情 況，進(jìn)行安全性的評(píng)價(jià)。首

23、先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、 尿、便常規(guī)，肝、腎功能，血糖和心電圖等安全性指標(biāo)，具體參照中藥新 藥臨床研究一般原則。其次，還應(yīng)充分考慮到處方組成及已經(jīng)暴露的一切 可疑的安全性問題，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)藥物可能存在潛在的安全性問題及 臨床前研究毒理結(jié)果，設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性指標(biāo)，并設(shè)立合理的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)。試 驗(yàn)過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時(shí)觀察受試者病情變 化，并及時(shí)復(fù)查、追蹤，進(jìn)行綜合分析，重視不良事件的報(bào)告。再者，對(duì)于 安全性評(píng)價(jià)，除受試者的自行報(bào)告之外，在訪視時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，并由臨 床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人員通過問卷調(diào)查表確定不良事件。在臨床試驗(yàn)中，一旦獲得受試者

24、簽署的、注明日期的知情同意書后， 受試者（可能的話，也包括其看護(hù)人、代理人或法定監(jiān)護(hù)人）報(bào)告的不良事 件將被記錄，直至試驗(yàn)結(jié)束。研究者將根據(jù)申辦者的要求，對(duì)患者報(bào)告的不 良事件進(jìn)行一段時(shí)間的隨訪。臨床試驗(yàn)期間著重觀察可預(yù)期的不良反應(yīng)，并應(yīng)注意隨時(shí)觀察和記錄 非預(yù)期的不良反應(yīng)。試驗(yàn)過程中若出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及 時(shí)觀察受試者伴隨癥狀，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析原因。如有必要及時(shí)增加 其他相關(guān)的安全性檢測(cè)指標(biāo)以判斷受試者的轉(zhuǎn)歸、與藥物的相關(guān)性。（九）合并用藥在整個(gè)臨床試驗(yàn)期間，對(duì)胃腸道動(dòng)力、胃酸分泌、胃黏膜以及對(duì)內(nèi)臟 感覺有影響的藥物禁用，包括：抗膽堿藥，ppi, h2受體阻滯劑，解痙藥

25、， 止吐藥，助消化藥以及黏膜保護(hù)劑，促動(dòng)力藥，鎮(zhèn)痛藥，局麻藥，鎮(zhèn)靜藥， 抗焦慮抑郁藥，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，吐類抗真菌藥，等以及對(duì)本病有影響的 相關(guān)中藥。如果在臨床試驗(yàn)中伴隨使用了某些藥物，則應(yīng)在病例報(bào)告表中記錄每 天的給藥量、給藥時(shí)間、給藥原因等。如果需要對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行治療，則應(yīng) 由試驗(yàn)負(fù)責(zé)人員決定進(jìn)行給藥，如果藥物是影響臨床試驗(yàn)評(píng)估的禁止藥物， 則受試者必須退出試驗(yàn)。合并髙血壓病、冠心病等基礎(chǔ)疾病的受試者，應(yīng)注意評(píng)價(jià)合并用藥對(duì) 藥物療效和安全性的影響。應(yīng)預(yù)先明確規(guī)定對(duì)有效性和安全性評(píng)價(jià)有影響 的、不應(yīng)使用的相關(guān)藥物。(十)試驗(yàn)的質(zhì)量控制治療功能性消化不良的藥物療效評(píng)價(jià)多為主觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)，質(zhì)量控制 尤為重要。在進(jìn)行試驗(yàn)前，應(yīng)對(duì)各中心研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，并進(jìn)行一致性 檢測(cè)。研究者和參與研究的其他工作人員應(yīng)履行職責(zé)，并嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn) 方案，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實(shí)施。 臨床試驗(yàn)中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實(shí)，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須 進(jìn)行