純化水系統(tǒng)驗(yàn)證中微生物的檢測周期綜述

1、純化水系統(tǒng)驗(yàn)證中微生物的檢測周期水系統(tǒng)的純化水驗(yàn)證是GMP工作的重要一環(huán)。如何確定周期非常重要?，F(xiàn)在 的一般做法是分初期驗(yàn)證及后期驗(yàn)證。在初期分三個(gè)周期，每周期為5天或7天。作全項(xiàng)檢測。包括微生物指標(biāo)。取樣點(diǎn)為，純化水貯罐、總送水口、總回水口、各 使用點(diǎn)。前面三個(gè)點(diǎn)天天取樣?，F(xiàn)在我的問題是如果做理化指標(biāo)，這樣做也許合情合理但做微生物天天取樣，天天檢測以及持續(xù)三周，可能嗎？請(qǐng)大家發(fā)表高論。實(shí)際上國內(nèi)的水系統(tǒng)驗(yàn)證已經(jīng)很簡化了 ，在國外企業(yè)，一般每個(gè)周期都要一個(gè)月 3個(gè)月的時(shí)間每天都要做的！FDA的高純水系統(tǒng)檢查指南中講到：純水的驗(yàn)證周期分為以下幾個(gè)階段，初期階 段24周，確定運(yùn)行參數(shù)、清潔消毒方法

2、，整個(gè)系統(tǒng)的的每個(gè)純化步驟（each step in the purification process碳濾、砂濾、反滲透、離子交換、蒸儲(chǔ)、水箱、每個(gè)使用點(diǎn) （each point of use每日取樣，這個(gè)階段完成后應(yīng)形成 SOP。第二個(gè)階段確證系統(tǒng)在制 訂的SOP操作下是否按照預(yù)期的要求運(yùn)轉(zhuǎn)，時(shí)間、取樣要求和頻率同第一階段。第三個(gè)階段，通過長時(shí)間的監(jiān)測運(yùn)行，確認(rèn)系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期的要求。這個(gè)階段對(duì) 系統(tǒng)進(jìn)行周期取樣監(jiān)測，對(duì)于注射用水點(diǎn)每周對(duì)各使用點(diǎn)循環(huán)監(jiān)測一次。這個(gè)階段 持續(xù)一年。目前國內(nèi)的純水系統(tǒng)沒有作到這么細(xì)（比如對(duì)于系統(tǒng)純化單元的驗(yàn)證一般不管， 但還是參照這來的，可以比較學(xué)習(xí)一下。藥品生產(chǎn)

3、驗(yàn)證指南2003版中提出，純化水的初期驗(yàn)證取樣頻率為：1、純化 水貯罐，在3個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)（每個(gè)周期為5天天天取樣，并記錄水溫；2、總送水口，在3 個(gè)周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫；3、總回水口，在3個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水 溫;4、各使用點(diǎn)，每個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)取樣1次，共3次（重新取樣除外。并記錄水溫。并 建議:全部取樣點(diǎn)每次取樣均需做微生物測試?？諝鈨艋到y(tǒng)驗(yàn)證方案目錄一、驗(yàn)證方案概述引言2 .主要技術(shù)參數(shù)3 .驗(yàn)證目的4 .驗(yàn)證時(shí)間5 .再驗(yàn)證6 .驗(yàn)證組織與分工二、驗(yàn)證方法及步驟（一安裝確認(rèn)1文件資料7 .空調(diào)器安裝8 .輔機(jī)安裝9 .公用工程安裝10 風(fēng)管的制作與安裝11 計(jì)量器具校驗(yàn)情

4、況（二運(yùn)行確認(rèn)（三性能確認(rèn)、附件引言里主要說明有關(guān)空調(diào)的信息，是哪個(gè)公司生產(chǎn)的設(shè)備，哪個(gè)公司按GMP要 求安裝的，有幾臺(tái)，設(shè)計(jì)風(fēng)量是多少等，主要技術(shù)參數(shù)如下：1 .潔凈廠房的空氣溫度為1826C，相對(duì)濕度為45%65%2 .潔凈廠房每個(gè)房間的空氣，流動(dòng)速度達(dá)到GMP對(duì)該房間的換氣次數(shù)要求。3 .潔凈廠房每個(gè)房間的空氣中的含塵量達(dá)到 GMP對(duì)潔凈度的要求。4 .每個(gè)房間對(duì)外的壓力滿足 GMP對(duì)潔凈廠房的要求。文件資料中要把送風(fēng)圖，回風(fēng)圖,排風(fēng)圖表明存放地點(diǎn)，附件為1 .潔凈區(qū)測試記錄表2 .潔凈區(qū)塵埃粒子測定取樣點(diǎn)分布圖3 .潔凈區(qū)沉降菌測定取樣點(diǎn)分布圖空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證要做的項(xiàng)目很多，一般都只做了大

5、部份項(xiàng)目。有幾個(gè)項(xiàng)目是大家 都較少做的。如：自凈時(shí)間、氣流流向、風(fēng)量平衡以及動(dòng)態(tài)的各種數(shù)據(jù)。全自動(dòng)包衣鍋的驗(yàn)證實(shí)例(1預(yù)確認(rèn)。首先由驗(yàn)證小組，根據(jù)生產(chǎn)需要設(shè)立設(shè)備的選型方案。1 .要選擇適合在生產(chǎn)使用的設(shè)備容量；2 .要求設(shè)備材質(zhì)為GMP要求的不銹鋼材質(zhì)；3 .結(jié)構(gòu)易于拆開清洗，無死角;4 .有適用于糖衣片、薄膜包衣和腸溶包衣的自動(dòng)控制系統(tǒng) ；5 .儀表的單位符合國際、國內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)要求；6 .能否在要求時(shí)間內(nèi)供貨7 .供應(yīng)能否提供合理價(jià)格和及時(shí)的培訓(xùn)；由此，企業(yè)可選用大容量帶有恒溫配液罐、噴量控制器及噴液化裝置的自動(dòng)包 衣設(shè)備。8 2安裝確認(rèn)。把購進(jìn)的全自動(dòng)包衣設(shè)備、拆箱移到要安裝的問后，要對(duì)照

6、預(yù)確認(rèn)時(shí)所設(shè)立的方案進(jìn)行確認(rèn)。1 .設(shè)備的容量適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)量的要求；2 .包衣鍋的材質(zhì)為不銹鋼材符合 GMP要求；3 .內(nèi)外結(jié)構(gòu)適于清洗；4 .有自動(dòng)控制系統(tǒng)；5 .儀表符合計(jì)量要求（包括、精確度等；6 .有較全面的資料，對(duì)操作方法進(jìn)行詳細(xì)的描述；7 .操作間的空間能滿足需要，有與之匹配的水、電、氣。通過這些確認(rèn)，然后提出書面報(bào)告，草擬出標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以便進(jìn)行下一步運(yùn)行確 認(rèn)。8 3運(yùn)行確認(rèn)。對(duì)全自動(dòng)包衣鍋采用分部確認(rèn)，需確認(rèn)的項(xiàng)目有：壓差表、溫度 表、噴液流量表、進(jìn)風(fēng)量、排風(fēng)量、轉(zhuǎn)速、霧化粒度、噴射直徑等。確認(rèn)該設(shè)備的某一項(xiàng)目時(shí)，首先要分段選好該項(xiàng)目的測定點(diǎn)，如使用較多數(shù)據(jù)段 還應(yīng)適當(dāng)增

7、加測定的密度。在每個(gè)測定點(diǎn)上可改變其它參變量觀察對(duì)被測項(xiàng)目的影 響。在測定空氣流量時(shí)，可選用一中間溫度（如50c或工藝上較常使用的溫度（如40C、50C、60C,改變不同流量（一般以進(jìn)/排風(fēng)的擋板位置計(jì)算，如檔板開啟 （60%、70%、80%,用風(fēng)速表測定風(fēng)速，并記錄設(shè)備儀表所指示的數(shù)值進(jìn)行對(duì)照，觀察其偏差情況，這樣不斷改變數(shù)測定一次后再 重復(fù)測定二次。在測定溫度時(shí)，調(diào)節(jié)進(jìn)/排風(fēng)量將溫度調(diào)到某一測定點(diǎn)，固定排風(fēng)量（或進(jìn)風(fēng)量，改 變進(jìn)風(fēng)量（或排風(fēng)量來改變溫度，往返測定溫度3次。冉可以固定另一排風(fēng)量（或進(jìn)風(fēng) 量來測定溫度，這樣即可考察溫度的準(zhǔn)確性和精確度。亦可考察各參數(shù)間的相互作 用。各參數(shù)間的計(jì)

8、量驗(yàn)證同上，以此類推不再一一說明。但以上測定，最好選三個(gè)不 同日了測定3次,考察其最大、最小及平均值。9 4性能確認(rèn)。以上是在空載情況下進(jìn)行的對(duì)設(shè)備儀表的確認(rèn)，還要對(duì)包衣鍋進(jìn) 行設(shè)備性能的運(yùn)行確認(rèn)。這種確認(rèn)進(jìn)行的時(shí)間不一定很長，但參數(shù)應(yīng)變化大一些，多一些，選幾種參數(shù)設(shè)定，這種驗(yàn)證應(yīng)盡量與產(chǎn)品連接在一起，可以使用空白片來進(jìn)行。對(duì)包衣鍋驗(yàn)證需考慮的參數(shù)有：1 .物料的填加量；2 .鍋轉(zhuǎn)速；3 .空氣流量；4 .進(jìn)/排風(fēng)溫度;5 .鍋內(nèi)外壓差；6 .噴射液量；7 .噴射幅度；8 .噴槍位置；9 .包衣液的均勻度;原料藥GMP的工藝驗(yàn)證各位老師：化學(xué)原料藥的GMP（工藝驗(yàn)證國外通常是從起始原料到中間產(chǎn)

9、品合成，到粗品， 再到精烘包都有要求。而我國是否只從精烘包開始就可以應(yīng)付GMP認(rèn)證了？目前通行的做法是精制前兩步開始，下面是徐老師2003/09/02的帖子，供你參考!國家食品藥品監(jiān)督管理局提出原料藥 GMP認(rèn)證意見根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司、藥品認(rèn)證管理中心討論決定 ，為保證藥 品GMP認(rèn)證的客觀和公正，減少檢查員的人為偏差，針對(duì)原料藥在GMP認(rèn)證過程中 的爭議問題 提出了以下意見。一、原料藥起始步驟劃分問題綜合世界衛(wèi)生組織藥品GMP和ICH藥品GMP中有關(guān)原料藥的規(guī)定，原料藥 GMP認(rèn)證起始步驟劃分表達(dá)為：原料藥生產(chǎn)應(yīng)從對(duì)原料藥質(zhì)量有關(guān)鍵性影響的步驟 開始按照GMP生產(chǎn)。原則上說化學(xué)

10、合成的原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量控制應(yīng)從形成原料藥 的主要結(jié)構(gòu)單元的工藝過程開始，其它工藝方法（如發(fā)酵、提取、純化等制備的原料 藥，起始步驟應(yīng)根據(jù)每個(gè)原料藥的具體特性制定，并獲得國家藥品監(jiān)督管理部門的批 準(zhǔn)”。二、原料藥GMP認(rèn)證問題本著從我國目前實(shí)際情況出發(fā)，又逐步與國際通行做法相接規(guī)的原則，建議對(duì)新 舊原料藥生產(chǎn)企業(yè)區(qū)別對(duì)待（一新申報(bào)的原料藥生產(chǎn)工作，應(yīng)實(shí)事求是填寫起始步驟，避免今后出現(xiàn)名不符實(shí) 的問題。（二目前正在生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)藥品 GMP認(rèn)證時(shí)，如生產(chǎn)規(guī)程與其注 冊報(bào)批的不一致，需補(bǔ)充四項(xiàng)材料：1、注冊部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝；2、企業(yè)生產(chǎn)過程中 實(shí)際執(zhí)行的生產(chǎn)規(guī)程；3、執(zhí)行目前生產(chǎn)規(guī)程的理由及依據(jù)；4、企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量的 具體措施。企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的生產(chǎn)規(guī)程至少從粗品”前一步反應(yīng)開始按藥品GMP要求生產(chǎn)。（三省級(jí)藥品監(jiān)督管理局應(yīng)加強(qiáng)對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理，特別是對(duì)實(shí)際生產(chǎn)工藝