zz33血漿置換對(duì)MODS的治療作用

1、血漿置換對(duì)mods的治療作用南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科sicu楊哲綜述 陳仲清審校多器官功能障礙綜介征(multiple organ dysfunction syndrome , mods)指機(jī)體遭受嚴(yán) 重創(chuàng)傷、休克或感染麻，同時(shí)或序貫出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上系統(tǒng)功能不全或衰蝎的臨床綜合征。 其死亡率一直高居不下。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)ods僅2個(gè)器官受累死廣率即達(dá)50%；若累及 肺及腎臟，死亡率高達(dá)80%； 4個(gè)以上器官受累，死亡率接近100%。因此，研究mods 的有效治療措施已成為當(dāng)務(wù)之急。近幾年來，越來越多的臨床醫(yī)生將注意力集屮在血液凈化 技術(shù)上來。本文現(xiàn)就其理論依據(jù)及應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下：1、mods的

2、發(fā)病機(jī)制mods的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，早期冇感染學(xué)說：細(xì)菌釋放大量?jī)?nèi)毒素，與脂蛋白結(jié) 合后激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，引起機(jī)體過度炎癥反應(yīng)。腸道細(xì) 菌移位學(xué)說：腸粘膜對(duì)缺血灌注不足十分敏感，創(chuàng)傷、休克等均可使腸粘膜受損，通透性升 高，腸內(nèi)細(xì)菌繁殖失控，細(xì)菌和內(nèi)毒索移位侵入腸系膜淋巴結(jié)與門靜脈循環(huán)，從而誘發(fā)細(xì)胞 損害。微循環(huán)學(xué)說等?？谇氨容^公認(rèn)的是bone的免疫失衡學(xué)說，即mods是機(jī)體炎癥 與抗炎反應(yīng)失衡的結(jié)果。當(dāng)機(jī)體遭受嚴(yán)重打擊(如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷休克)時(shí)°, 一方面，細(xì) 菌、內(nèi)毒索及缺血一再灌注損傷等激活單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞、口細(xì)胞，合成、分 泌大量細(xì)胞因子

3、，形成細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，并相互作用，產(chǎn)牛細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，并 產(chǎn)生臨床癥狀 ，即全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammation response syndrome, sirs )o另一方面，促炎因子可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensafory anti-inflammatory response syndrome,cars),其目的在于卜調(diào)促炎因子合成，使炎癥局限化， 恢復(fù)體內(nèi)口穩(wěn)態(tài)，內(nèi)壞境保持穩(wěn)定。在炎癥早期，二者相互制約，處于動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)機(jī)體 的反應(yīng)仍是有利的。但當(dāng)炎癥未得到良好控制時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)sirs與cars的失衡。若促炎 反應(yīng)持續(xù)存在并占優(yōu)勢(shì)，

4、則表現(xiàn)為sirs,出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡；若抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，則可 因?yàn)槊庖吖δ車?yán)重受抑制而導(dǎo)致無法控制的感染，甚至危及生命。無論哪種表現(xiàn)，都是炎癥 反應(yīng)失控的結(jié)果，均能使自身組織遭受損害，并打擊遠(yuǎn)離器官，導(dǎo)致modsc因此，可以 把sirs看成是mods的某一階段或全過程，mods是sirs/cars失衡進(jìn)行性加重的最終 結(jié)果。近兒年來，對(duì)mods的病理生理變化認(rèn)識(shí)的突破是大量細(xì)胞兇了和相關(guān)炎性介質(zhì)的發(fā) 現(xiàn)。其中tnf、il6、il-12141被認(rèn)為是最重要的促炎因子,tnf- a - il-l-> il6是細(xì)胞 因了級(jí)聯(lián)反應(yīng)的基本過程。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重?cái)⊙Y病人體內(nèi)tnf、il-k il6水

5、平與疾 病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，內(nèi)毒索不僅使tnf、il6、il-8.組織纖維溶解酶原濃度上升， 同時(shí)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，并激活外源性凝血系統(tǒng)最終使炎癥失控，微循環(huán)及缺氧狀態(tài) 惡化，最終組織器官受損，發(fā)展為modso因此人們一直試圖尋找能有效清除或拮抗相關(guān) 炎性細(xì)胞利介質(zhì)的物質(zhì)，以降低它們?cè)隗w液屮的水平，阻斷sirs的發(fā)展。然而細(xì)胞因子種 類繁多、作用復(fù)雜，到冃前為止合成的各種抗體往往僅能在一定程度上阻斷酶聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的某 一途徑，因此，近20年來，人們開始對(duì)借助體外技術(shù)直接去除炎性介質(zhì)的方法感興趣，其 中血液凈化是近兒年來在治療sirs/mods領(lǐng)域中逐漸發(fā)展起來的貝有理論和實(shí)踐雙重意義 的新技術(shù)：包

6、括血液透析、血液濾過、血漿置換、免疫吸附等。特別是血漿置換較其它血液 凈化方式越來越多地應(yīng)用于敗血癥和mods的治療。2、血漿置換概述血漿置換是血液凈化技術(shù)的一部分，是指將全血通過膜式濾過或離心泵分為細(xì)胞成分和 血漿兩部分，血細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，血漿棄之不用，替代以等量的膠體、蛋白、新鮮冰凍血 漿等，即通過分離出的血漿清除相關(guān)致病因子。1914年，abel首次提出了血漿分離 （plasmapheresis） 一詞。1878年，瑞典的de laval研制成功了開放式聯(lián)系性乳脂分離裝置, 對(duì)于當(dāng)時(shí)的乳制品生產(chǎn)無疑是一次革命。隨著血漿乳制品應(yīng)用人幅度增加，受乳脂分離裝 置啟發(fā)，1948年cohn研制成

7、了世界上笫一臺(tái)離心式血漿分離機(jī)9一般分離血漿有兩種情況：從健康人身體得到血漿加以儲(chǔ)存，以備緊急時(shí)用于急救。 分離患者血漿加以丟棄，或在進(jìn)一步凈化處理后再回輸給患者，通過収出血漿中的特定致 病因子以達(dá)到治療h的。血漿置換根據(jù)其分離方法對(duì)分為膜式和離心式。前者通過控制膜的 孔徑人小和形狀來實(shí)現(xiàn)分離，不丟失細(xì)胞成分，但清除物質(zhì)受到膜特定篩系數(shù)限制，要求較 高的血液流速（100150ml/min）。而后者是根據(jù)血液小各種成分的比重和密度不同，在離 心力的作用下，對(duì)清除血漿成分更為有效，并可用于細(xì)胞成分分離，但易丟失細(xì)胞成分，需 用枸椽酸鹽抗凝。近兒年血漿置換乂發(fā)展了-些新技術(shù)，如雙重濾過技術(shù)（dfpp

8、）,這是 一項(xiàng)稱之為雙重濾過血漿置換的技術(shù)，指血液濾過和血漿濾過。前者實(shí)現(xiàn)了從血液屮分離出 血漿的步驟，示者則從血漿屮分離和保留蛋白，通過丟棄含球蛋白的血漿達(dá)到了排除致病因 子的ii的；冷凝濾過一冷凝集蛋白；熱濾過一一低密度脂蛋白；蛋白a吸附；免疫 吸附；血液透析聯(lián)合血漿置換等。冃前許多疾病已將血漿置換作為一線治療方案使用，如：血栓性血小板減少性紫瘢、抗 腎小球基底膜疾病、冷凝球蛋口血癥、重癥肌無力、藥物屮毒、新卞兒溶血性疾病等。近年 來國(guó)外對(duì)血漿置換用于治療mods開始關(guān)注并做了一些研究。3、血漿置換治療mods的理論基礎(chǔ)大部分細(xì)胞因子是相對(duì)分子量在10000-30000的中分子物質(zhì)，眾所周

9、知，血液透析的 清除作用只限于分子量在5000以卜的溶質(zhì)，不能清除更大分子量或同蛋白質(zhì)結(jié)合在一起的 溶質(zhì)，而示者卻經(jīng)常岀現(xiàn)在許多疾病屮，如自身免疫性疾病的抗體（igg、igm等）、免疫復(fù) 介物等。因此，血漿置換和血液濾過便成為一條新途徑。血液濾過的溶質(zhì)清除是模擬腎小球 的濾過作用，以対流方式轉(zhuǎn)運(yùn)，在濾過膜截流范圍內(nèi)的所有溶質(zhì)均以相同速度跨過濾器】, 其濾過量與跨膜壓及其在血漿中的濃度冇關(guān)，主要針對(duì)分了量在15000-20000間的物質(zhì)清除 力強(qiáng)。而tnf作為一種重要的細(xì)胞因子山】，是相對(duì)分子量為54000的三聚體，人于膜的截 流量，不易被清除；且許多細(xì)胞因子本身貝有較高的內(nèi)工清除率，半衰期短（

10、6-7min健康 成人）112' 因此不難想像，血液濾過僅能去除不斷釋放入血的炎性介質(zhì)中的一小部分。 sander等【在最近的臨床硏究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)血液濾過可增加血漿il6的清除，而tnf- a無變化，濾過過程中1l6和tnf-a均不降低，因此認(rèn)為血液濾過不能冇效減少細(xì)胞因了 水平。增加介質(zhì)清除率"j通過兩個(gè)途徑【：增加血液濾過的直換量，即高流量血液濾過; 增大膜的孔徑和通透性，改善其吸附能力；但易導(dǎo)致蛋口丟失，值得注意的是，血液濾過 在清除炎性因了的同時(shí)，抗炎因了也被清除。內(nèi)毒索及與蛋白結(jié)合的物質(zhì)只冇血漿置換才能 清除。相比之下，大多數(shù)血漿置換膜的截?cái)嘀翟?000x 103,

11、能濾過80%以上的大分子物質(zhì)。 由于它能去除分子量在濾過膜截流點(diǎn)以下的所有炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物16> 17同時(shí) 獲得來自健康供體的新鮮血漿，內(nèi)含多種蛋口酶抑制劑、免疫球蛋口、凝血因子，有時(shí)可能 使炎癥/抗炎系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)重新恢復(fù)平衡"巴衰竭器官功能恢復(fù)，細(xì)胞膜滲透壓重建，致 使體液重新分布，血管外液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，增加i叫心血量。部分研究人員還希望通過血漿 置換去除抑制因子，刺激免疫功能的恢復(fù)"叫4、血漿置換在mods中的應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血漿置換可冇效清除循環(huán)中的炎性因了，但同改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、提 高牛存率關(guān)系不確定。busund et al201從感染性休

12、克動(dòng)物模型觀察到：血漿置換組血液中 內(nèi)我素水平、tnf、il-1濃度均明顯低于對(duì)照組，各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及生存率佼對(duì)照組叨 顯改善，證明感染性休克早期的循環(huán)抑制與高水平tnf、il6有關(guān)。然而natanson et al卻發(fā)現(xiàn)感染性休克狗給予血漿置換后，出現(xiàn)循環(huán)抑制，整體死亡率高達(dá)80%。busund r 將試驗(yàn)豬分為四組：i感染血漿置換n = 8； ii感染未治療n = 8； iii感染血漿灌注n = 14； iv未感染血漿灌注n=7。血漿處理組（i、iii）在治療開始2-5min內(nèi)迅速出現(xiàn)循 壞衰竭，ii紐呈持續(xù)感染狀態(tài)，iv紐無變化，捉示感染性休克動(dòng)物運(yùn)川血漿直換會(huì)導(dǎo)致病 情迅速惡化，可

13、能與血漿離子鈣水平急劇下降有關(guān)。在人類，多數(shù)血漿置換用于敗血癥、mods的研究是個(gè)案或臨床總結(jié)回顧性報(bào)道，研 究人員將從前病例設(shè)為對(duì)照，時(shí)間跨度大，樣木最小，結(jié)論差異較大，其可靠性值得商榷。在reeves et al1231的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了，持續(xù)性血漿置換確 實(shí)可以降低炎癥介質(zhì)水平，包括c反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體c3等，但其它物質(zhì)如il-6、凝血噁院 b2、片細(xì)胞集落刺激因了等未受彫響。同時(shí)降低器官衰竭數(shù)目，但死亡率處理組與對(duì)照組間 無顯著差異。berlotetal 241將血漿置換用于一組感染病人，結(jié)果顯示心率、pcwp、外周 血管阻力保持穩(wěn)定，而每搏輸出指數(shù)、心臟指數(shù)、左室

14、做功指數(shù)均明顯上升，氧供增加。這 種變化在血流動(dòng)力學(xué)較差的病人身上更為顯著。mok and butt251也認(rèn)為血漿置換可明顯改 善腦膜炎感染病人的循壞功能，體循環(huán)阻力鮫對(duì)照組明顯下降。無論是運(yùn)用于成人還是兒童 感染病例，多數(shù)試驗(yàn)都表現(xiàn)為各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)總體改善"9、26' 2沢28dr stegmayr291在他的一項(xiàng)回顧性研究中提供了大量關(guān)于血漿置換用于mods治療的數(shù) 據(jù)，但缺乏隨機(jī)對(duì)照。實(shí)驗(yàn)涉及76名患者，平均apaechii評(píng)分21分，均處于mods或dtc 進(jìn)展期，常規(guī)治療不能緩解病情發(fā)展。給了血漿置換（離心技術(shù)）治療直至mods或dtc緩 解。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體在院

15、生存率達(dá)82%,明顯高于以往同類病人運(yùn)用常規(guī)治療方法的生存比 例（20%）。j.schmidt301將43例敗血癥病人分為兩組，19例行血漿置換+持續(xù)靜脈靜脈血液濾 過聯(lián)合治療，24例設(shè)為對(duì)照組。治療組48小時(shí)后心臟指數(shù)明顯高于對(duì)照組（pv0.01）,器 官衰竭持續(xù)時(shí)間明顯低于対照組（pv0.05）。兩組間死廣率、apacheii評(píng)分無顯著差界，但 治療組中對(duì)單一及兩個(gè)器官受累病例可顯著降低其死亡率（分別為0%, 17%）, p0. 0001； 對(duì)兩個(gè)以上器官受累者作用不明顯。另外，治療纟r僅評(píng)分在21-25分之間者死亡率明顯下 降，再次證實(shí)了以往的觀點(diǎn)：apache ii評(píng)分25分者一般情況

16、極差，通常面臨嚴(yán)重感染， 此吋釆取體外治療措施可能為吋已晚。因此掌握好治療吋機(jī)及治療應(yīng)持續(xù)多久尤為重要。為驗(yàn)證血漿置換對(duì)嚴(yán)重感染及感染性休克病人的治療作用，rolf busund及其同事進(jìn)行 了第一階段人樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將106例病人隨機(jī)分為血漿證換紐、對(duì)照 組，比較其28天牛存率、apacheiii評(píng)分。結(jié)果顯示，血漿置換組接受機(jī)械通氣比率低于對(duì) 照組（46%： 67%）； 28天死亡率分別為33.3%、53.8% （p=0.05）,如果校正基本特征，兩 者差異顯著性減小（p=0.07）。兩組apacheiii評(píng)分第二天均有所下降，以治療組更為明顯。 腹部感染患者（占總體46%）經(jīng)

17、后續(xù)檢驗(yàn)血漿置換組死亡率明顯低于對(duì)照組（33%： 69%）, 但作者沒有提供有力證據(jù)進(jìn)一步分析說明。另外也有一些結(jié)論相反的報(bào)道，brunner et al1321發(fā)現(xiàn)血漿置換使用越頻繁，病人越易發(fā) 生急性呼吸窘迫綜合癥，預(yù)后極差。ataman et al：ul的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換僅能使 中心靜脈壓一過性下降，其它指標(biāo)無變化。5、血漿置換的評(píng)價(jià)盡管口前的研究還不足以對(duì)血漿置換的療效做出明確客觀的評(píng)價(jià),它仍比其它血液凈化 方式更多地應(yīng)用于mods/strs的治療。同其它任何治療扌旳施一樣，血漿置換也冇其并發(fā)癥及 局限性，包括發(fā)熱、過敏反應(yīng)、出血、凝血障礙、循環(huán)系統(tǒng)超負(fù)荷或不足，以及與技術(shù)手

18、段、 替代液體有關(guān)的并發(fā)癥。丟棄血漿必然要使患者血漿膠體滲透壓降低和失去體液的平衡，造 成血容量不足和低血壓;凝血因子減少及抗凝劑的使用可導(dǎo)致出血;不能長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)操作等; 在清除炎性因子的同吋，抗炎因子同樣也被清除。盡管羅列甚多，但通過認(rèn)真的技術(shù)處理，完全可以將并發(fā)癥降低到最小程度。在一組治 療gu訂lain barre綜合癥的報(bào)道屮，將傳統(tǒng)方法與血漿置換治療對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組在感染、 心率失常和其他并發(fā)癥方而差界不顯著。近來，人們逐漸傾向于將各種血液凈化治療聯(lián)合應(yīng)用于mods/sirs治療，如血液灌流+ 透析，即能通過灌流吸附各種特異及非特異性毒素，又能解決電解質(zhì)及酸堿平衡問題；配對(duì) 濾過透析+

19、吸附；血液透析濾過；及上文提到的血漿置換+持續(xù)靜脈靜脈血液濾過等。不同的血液凈化技術(shù)有其獨(dú)特的炎癥介質(zhì)清除特點(diǎn)，聯(lián)合應(yīng)用將是今后mods/sirs治 療的必然趨勢(shì)。在該項(xiàng)技術(shù)被推廣以前，首先應(yīng)進(jìn)行多屮心、前瞻性、人樣木、隨機(jī)對(duì)照研 究。對(duì)于開始實(shí)施治療的最住時(shí)機(jī)、治療量的選擇、不同牝物膜的影響等問題就有待進(jìn)一步 研究。references1. smail n, messiah a, edouard a, et al. role of systemic inflammatory response syndrome andinfection in the occurrence of early m

20、ultiple organ dysfunction syndrome following severe traumaj. intensive care med, 1995,21: s13-162. bone r, grodzin c, balk r. ? title ?chest, 1997; 112(1 ):2352433. jaber bl, pereira bjg. inflammatory mediators in sepsis: rationale for extracorporeal therapies?am j kidney dis 1996; 28 (suppl 3):35-4

21、94. yao ym, redl h, bahrami s et al. the inflammatory basis of trauma/shock-associated multiple organ failure. inflamm res, 1998,47(5):2015. libcrmann ta, baltimore d. activation of intcrlcukin-6 gene expression through the nf-kappap transcription factorj. mol cell biol, 1990, 10:23276. gardlund b,

22、sjolin j, nilsson a, et al. plasma levels of cytokines in primary septic shock in humans: correlation with disease severity. j infect dis 1995; 172:296-3017. rietschel etwh. pathology of septic. shock. first edition. london, springer, 19968. rictschcl et,kirikac t,schade fu, ct al. bacterial endotox

23、in: molecular relationships of structure to activity and function. faseb j 1994; &217-2259. 王質(zhì)剛.血漿迸換.血液凈化學(xué).(第2版)，出版社？ : 24610. de vriese as,vanholder rc,pascual m,et al:can inflammatoiy cytokine be removed efficiently by continuous renal replacement therapies? intens care med 1999, 25: 903-91011

24、任添華，張淑文.多器官功能障礙綜合征的研究進(jìn)展.中華急救醫(yī)學(xué)，nov.2002,vol 22, no 11:673-67612. hoffmann jn,werdan k,hartl wh,jochum m,faist d,inthorn d(1999) hemofiltrate from patients with severe sepsis and depressed left ventricular contractility contains cardiotoxic compounds. shock 12:174-18013. sicbcrth gh, kicrdorf hp. is

25、cytokine removal by continuous hemofiltration feasible? kidneyint. 1999; 56:s79-s8314. sander a.armbruster w, samder b, et al. hemofiltration increases il-6 clearance in early systemic inflammatory response syndrome but docs not alter il-6 and tnf-a plasma concentrations. intersive care med, 1997, 2

26、3: 87815. de vriese as, colardyn fa, philippe jj，et al: cytokine removal during hemofiltration in septic patients. j am soc nephr 1999,10:846-85316 stegmayr b: apheresis of plasma compounds as a therapeutic principle in severe sepsis and multiorgan dysfunction syndrome. clin chcm lab med 1999,37: 32

27、7-33217. madore f, lazarus jm, brady hr: therapeutic plasma exchange in renal diseases. j am soc nephr 1996;7:367-3861& stegmayr b, cedergren b, nilsson t, et al: on the use of liquid stored or cryoprecipitate-poor plasma in plasma exchange in: immune and metabolic aspects of therapeutic blood p

28、urification systems . smcby l, jorstad s, widcroc te (eds). basel, karger, 1986, pp 117-12119. void hd, reinke p.kraush k, et al. monocyte deactivation:rationale for a new therapeutic strategy in sepsis. intens care med 1996, 22 (suppl 4): s474-48120 busund r, lindsetmo ro, rasmussen lt, et al: tumo

29、r necrosis factor and interleukin-1 appearance in experimental gram-scptic shock. the effect of plasma exchange with albumin and plasma infusion. arch surg 1991, 126:591-59721. natanson c, hoffmann wd, koev la, dolan dp, banks sm, bacher j, danner rl, klein hg,parillo je(1993) plasma exchange does n

30、ot improve survival in a canine model of human septic shock. transfusion 33:243-24822. busund r, lindsetmo ro, baltcskard l, rckvig op, rcvhaug a.： repeated plasma therapyinduces fatal shock in experimental septicemia. circ shock 1993 aug;40(4):268-275.23. reeves jh, brtt ww, shann f, et al. and the

31、 plasmafiltration in sepsis studygroup:continuous plasmafiltration in sepsis syndrome.crit care med 1999,27:2096210424. berlot g.gullo a, fasiolo s, et al. hemodynamic effects of plasma exchange in septicpatients :preliminary report. blood purification 1997,15:455325. mok q,butt wo. the outcome of c

32、hildren admitted to intensive care with meningococcalsepticaemia. intensive care ned. 1996; 22:259-26326. barzilay d, kessler d, lesmes c, dt al. sequential plasmafilter dialysis with slow continuous hemofiltration: additional treatment for sepsis induced mosf treatment j crit care 1988, 3:163-16627. barzilay d，kessler d,berlot g，ct al. the us