藥物臨床試驗質(zhì)量管理·廣東共識2019

1、 藥物臨床試驗 質(zhì)量管理·廣東共識（2019）（廣東省藥學(xué)會2019年9月9日發(fā)布）更新說明質(zhì)量是臨床試驗的核心，臨床試驗質(zhì)量管理是一個動態(tài)、發(fā)展的過程。廣東省藥學(xué)會藥物臨床試驗專業(yè)委員會于2015年1月發(fā)布第一版藥物臨床試驗 質(zhì)量管理·廣東共識，受到業(yè)界同行的廣泛關(guān)注。自開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查以來，國家陸續(xù)出臺及更新一系列政策，并逐步與國際水平接軌，對我國新藥研發(fā)起到積極的推動作用，同時，也對藥物臨床試驗質(zhì)量管理提出更高的要求。質(zhì)量管理涉及面十分廣泛，尤以在醫(yī)療機構(gòu)實施臨床試驗的階段最為關(guān)鍵，直接決定試驗數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。為此，本次修訂特針對原版共識進行更新，

2、重點展開臨床試驗在醫(yī)療機構(gòu)實施階段的責(zé)任主體、原則和執(zhí)行要點，增加質(zhì)量管理的可操作性。本次共識修訂參考了藥監(jiān)部門頒布的管理規(guī)范和有關(guān)文獻，并得到了業(yè)內(nèi)諸多專家的指導(dǎo)和同道們的大力支持。囿于編者的學(xué)識和對法規(guī)的理解水平，本共識難免有疏漏和尚需完善之處，懇請業(yè)內(nèi)同道不吝指正，期待提出寶貴意見。 共識撰寫小組 2019年9月目 錄1 前言12 基本原則13 質(zhì)量相關(guān)方14 試驗實施階段各方的質(zhì)量管理職責(zé)24.1 申辦者/CRO24.2 研究者24.3 臨床試驗機構(gòu)/機構(gòu)辦公室34.4 倫理委員會5參考文獻61 前言實施藥物臨床試驗的根本目的是在保護受試者安全和權(quán)益的前提下，獲得真實、可靠的試驗數(shù)據(jù)和

3、結(jié)果。質(zhì)量管理應(yīng)貫穿各方執(zhí)行試驗過程的始終，其中在醫(yī)療機構(gòu)實施臨床試驗的過程尤為關(guān)鍵。但是在實際操作中，醫(yī)療機構(gòu)的質(zhì)量管理職責(zé)是什么？質(zhì)量管理與質(zhì)量檢查有何區(qū)別？如何真正落實質(zhì)量管理，提高效率？由于各機構(gòu)規(guī)章制度不同及對相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則等的理解不一，不同醫(yī)療機構(gòu)間的實施情況有較大差異。本共識聚焦藥物臨床試驗在“醫(yī)療機構(gòu)實施階段”的質(zhì)量管理，重點是試驗各方如申辦者/合同研究組織（CRO）、研究者、機構(gòu)/機構(gòu)辦公室、倫理委員會等應(yīng)承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任和實施要點。2 基本原則質(zhì)量管理（Quality Management）是指確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并通過質(zhì)量體系中的質(zhì)量策劃、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制和質(zhì)量

4、改進來使其實現(xiàn)所有管理職能的全部活動。藥物臨床試驗質(zhì)量管理應(yīng)按以下的基本原則推行：（1）保護受試者的權(quán)益、安全和健康是臨床試驗的基本前提。（2）臨床試驗數(shù)據(jù)的真實、可靠與合規(guī)是臨床試驗質(zhì)量的核心要素。（3）嚴(yán)格遵守藥品管理法、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、藥品注冊管理辦法，以及ICH-GCP等相關(guān)法規(guī)及要求。（4）嚴(yán)格執(zhí)行試驗方案和相關(guān)制度/標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。（5）質(zhì)量是做出來的而不是查出來的: 從源頭抓起，鼓勵第一次就做對。（6）質(zhì)量管理體系的構(gòu)建應(yīng)符合臨床試驗特點、行之有效、切實可操作。（7）打造質(zhì)量文化，試驗各方均應(yīng)恪守各自的職責(zé)，對所承擔(dān)的工作質(zhì)量負(fù)責(zé)。3 質(zhì)量相關(guān)方藥物臨

5、床試驗的質(zhì)量涉及參與試驗的各方：申辦者/CRO、研究者、藥物臨床試驗機構(gòu)/機構(gòu)辦公室、倫理委員會、監(jiān)管部門、受試者等。各相關(guān)方應(yīng)始終關(guān)注質(zhì)量問題，把質(zhì)量放在首位，把好質(zhì)量關(guān)。4 試驗實施階段各方的質(zhì)量管理職責(zé)4.1 申辦者/CRO（1）申辦者是藥物臨床試驗的發(fā)起者和受益者，對注冊申報的數(shù)據(jù)承擔(dān)全部法律責(zé)任。申辦者應(yīng)遵照中國GCP、ICH-GCP，建立涵蓋藥物臨床試驗全過程的質(zhì)量管理體系，包括臨床試驗的設(shè)計、物資提供、實施、記錄、監(jiān)查稽查、結(jié)果報告和文件歸檔等。（2）申辦者可將與試驗有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給CRO，CRO應(yīng)建立質(zhì)量管理體系并組織實施。但試驗的質(zhì)量及數(shù)據(jù)完整性的最終責(zé)任始終

6、在申辦者。根據(jù)ICH-GCP 指導(dǎo)原則E6(R2) 5.2.4，對申辦者的所有要求也適用于CRO。（3）申辦者/CRO應(yīng)積極開展監(jiān)查，并組織稽查。具體可參照“監(jiān)查稽查·廣東共識”。4.2 研究者（1）主要研究者（PI）及其研究人員是臨床試驗項目的實施者，屬直接責(zé)任人，應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗相關(guān)的法律法規(guī)，履行中國GCP和ICH-GCP中規(guī)定的職責(zé)。（2）質(zhì)量源于設(shè)計。在試驗開始前，研究者應(yīng)參與試驗方案設(shè)計，使其符合倫理性、科學(xué)性、可行性和合理性，并保護受試者的合法權(quán)益和醫(yī)療安全。（3）PI負(fù)責(zé)評估試驗的可行性，評估本科室的軟硬件條件是否滿足試驗要求，并統(tǒng)籌研究團隊成員，確保分工合理，授權(quán)

7、有資質(zhì)的人員參與試驗相關(guān)工作，如可授權(quán)臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）協(xié)助試驗進行非醫(yī)學(xué)判斷工作等。（4）PI應(yīng)參與臨床研究合同的審閱，主要關(guān)注涉及臨床的內(nèi)容，如：研究起止時間、計劃例數(shù)、篩選失敗病例處理、知識產(chǎn)權(quán)、相關(guān)費用等。如需委托院外CRC參與研究相關(guān)工作，PI還應(yīng)通過醫(yī)療機構(gòu)與第三方單位簽訂合同以明確職責(zé)及責(zé)任，并負(fù)責(zé)安排和管理CRC 的工作。（5）在項目實施方面，PI負(fù)責(zé)統(tǒng)籌項目涉及的各項工作，如有必要，制定項目研究工作計劃(Study working plan)。（6）研究者應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)制度和SOP、醫(yī)療規(guī)范、試驗方案和授權(quán)范圍承擔(dān)相應(yīng)的工作，并將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病

8、歷和病例報告表等；及時采取必要的措施，妥善處理所有不良事件，及時報告SAE，并記錄在案。（7）受試者的理解與配合等直接影響試驗質(zhì)量。研究者應(yīng)通過必要的科普宣傳和耐心細(xì)致的解釋，使受試者充分了解臨床試驗全流程，相關(guān)受益、風(fēng)險以及在試驗過程中的義務(wù)，及時答疑和溝通，建立良好的醫(yī)患關(guān)系，使受試者更好地配合研究者，提升依從性和試驗質(zhì)量。（8）研究者應(yīng)配合監(jiān)查、稽查、視察以及機構(gòu)組織的質(zhì)量檢查，對檢查發(fā)現(xiàn)的問題制定改進計劃，及時糾正，并消除引起質(zhì)量問題的根本原因；研究團隊內(nèi)部應(yīng)組織質(zhì)量培訓(xùn)，提升研究者識別風(fēng)險和防范風(fēng)險的能力，預(yù)防問題的再次發(fā)生。（9）妥善管理試驗相關(guān)文件，僅限已被授權(quán)的人員使用及查閱。

9、試驗完成后，及時將試驗資料交接給臨床試驗機構(gòu)存檔。4.3 臨床試驗機構(gòu)/機構(gòu)辦公室臨床試驗機構(gòu)（以下簡稱“機構(gòu)”）作為臨床試驗實施現(xiàn)場的法人單位應(yīng)設(shè)立機構(gòu)辦公室（以下簡稱“機構(gòu)辦”），負(fù)責(zé)建立本單位臨床試驗質(zhì)量管理體系，定期對體系進行評估和改進。4.3.1 設(shè)立管理部門臨床試驗機構(gòu)應(yīng)設(shè)置專門的臨床試驗管理部門/機構(gòu)辦，配備足夠的工作人員負(fù)責(zé)機構(gòu)管理，覆蓋立項、財務(wù)、質(zhì)量、試驗藥物、資料檔案管理等功能，保障臨床試驗平臺的系統(tǒng)運作。4.3.2 提供基礎(chǔ)條件機構(gòu)應(yīng)提供合適的空間、設(shè)施設(shè)備，確保機構(gòu)及試驗項目的管理及運營質(zhì)量。例如提供專用的辦公室、資料檔案室、試驗藥房、受試者接待室等；搭建能同時滿足常

10、規(guī)醫(yī)療和臨床試驗需要、符合衛(wèi)健委要求，且具備權(quán)限管理和保留修改痕跡等功能的電子病歷系統(tǒng)。4.3.3 制定管理制度和SOP制訂針對性和可操作性強的制度及SOP，并定期檢視。當(dāng)法規(guī)或機構(gòu)內(nèi)管理流程發(fā)生變化時應(yīng)及時評估，必要時進行修訂，保證內(nèi)容滿足法規(guī)要求且與本機構(gòu)實際情況相符。4.3.4 提供服務(wù)與支撐提供動態(tài)的專業(yè)化臨床試驗服務(wù)，在執(zhí)行層面優(yōu)化臨床試驗質(zhì)量，例如：提供試驗藥物管理、生物樣本管理、檔案管理、CRC管理、協(xié)調(diào)跨部門間的合作等，并為監(jiān)查、稽查、視察提供便利條件和協(xié)助。4.3.5 審議合同及經(jīng)費合同和經(jīng)費是臨床試驗順利開展的重要保證和物質(zhì)基礎(chǔ)。機構(gòu)辦應(yīng)重點關(guān)注受試者補償、爭議解決、違約責(zé)

11、任、經(jīng)費安排、支付方式，以及合同內(nèi)容是否與本機構(gòu)管理流程沖突等，協(xié)調(diào)PI、申辦者/CRO、院內(nèi)管理部門的意見。確保受試者的相關(guān)經(jīng)費或補償?shù)燃皶r兌現(xiàn)，研究經(jīng)費及時發(fā)放，并做到專款專用。具體可參考“合同管理·廣東共識”。4.3.6 試驗藥物管理指派專門的臨床試驗藥師負(fù)責(zé)試驗藥物管理，根據(jù)方案和本機構(gòu)管理規(guī)定制定項目的具體藥物管理計劃并嚴(yán)格執(zhí)行。具體可參考“藥物管理·廣東共識”。4.3.7 資料檔案管理制定資料檔案管理規(guī)定，并設(shè)專人負(fù)責(zé)，確保資料檔案的保密性及存放安全?，F(xiàn)行資料與結(jié)題檔案分別存放、分類管理。電子檔案應(yīng)儲存于可靠的介質(zhì)（移動硬盤、光盤等）中，與紙質(zhì)檔案一并存于檔案室

12、。4.3.8 組織質(zhì)量檢查機構(gòu)辦公室可在項目早期和中后期開展質(zhì)量檢查，對試驗項目按入組例數(shù)的一定比例進行抽查，發(fā)現(xiàn)問題再行擴大檢查；對于風(fēng)險高的項目應(yīng)加強檢查；機構(gòu)應(yīng)該建立與申辦者的溝通渠道，及時了解試驗中存在的重要問題和對研究者和監(jiān)查員的工作反饋。（1）對藥物臨床試驗相關(guān)體系的檢查：如制度及SOP管理、藥物管理、檔案管理等，定期檢查，確保體系符合GCP和試驗要求。（2）項目檢查：應(yīng)基于風(fēng)險制定質(zhì)量檢查計劃并進行抽查，質(zhì)量管理員應(yīng)該熟悉方案和相關(guān)法規(guī)的要求。（3）對質(zhì)量檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，宜進行分級管理，若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問題（如受試者權(quán)益受到重大損害、數(shù)據(jù)造假或存在真實性問題、瞞報與臨床試驗用產(chǎn)品相關(guān)

13、的嚴(yán)重不良事件、對以前發(fā)現(xiàn)的多個重要問題未采取適當(dāng)措施等），臨床試驗機構(gòu)可向主要研究者和申辦者發(fā)出警告信，要求其出具詳細(xì)說明并限期整改，整改后重新安排檢查；同時報告?zhèn)惱砦瘑T會，必要時暫停或停止臨床試驗。（4）質(zhì)量管理員應(yīng)繼續(xù)追蹤研究者針對問題的整改情況，及時出具質(zhì)控跟進意見。（5）定期整理質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)，分析匯總常見問題，組織質(zhì)量相關(guān)的培訓(xùn)。4.3.9 結(jié)題確認(rèn)機構(gòu)各崗位的管理人員應(yīng)對自己的工作負(fù)責(zé)，結(jié)題前可組織自查或核實并簽名確認(rèn)。機構(gòu)負(fù)責(zé)人或辦公室負(fù)責(zé)人應(yīng)對研究資料、藥物管理、質(zhì)量問題處理、經(jīng)費等審核，對符合要求的小結(jié)/總結(jié)報告予以簽章。4.3.10 打造質(zhì)量文化質(zhì)量管理應(yīng)該獲得醫(yī)療機構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)

14、的支持，設(shè)立合理的績效評估方法和鼓勵機制，提高研究者參與臨床試驗的興趣，從而提高第一次做對的機率。定期組織研究者進行試驗質(zhì)量問題和案例的分享，提高全員的質(zhì)量意識，打造成熟的質(zhì)量文化。4.4 倫理委員會 倫理委員會負(fù)責(zé)審查臨床試驗設(shè)計和實施是否符合道德與科學(xué)，確保受試者權(quán)益、安全和健康得到保障，并確保試驗風(fēng)險可控。倫理委員會的監(jiān)督責(zé)任應(yīng)貫穿試驗的始終。（1）倫理委員會應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格審議試驗資料。（2）試驗實施過程中，應(yīng)做好跟蹤審查，對項目組提交的研究進展報告、方案修正案、SAE報告、違背方案、提前終止試驗及結(jié)題等進行審查，提出審查意見，保證臨床試驗的質(zhì)量和規(guī)范性。（3）在項目實施過

15、程中，對發(fā)生受試者損害或權(quán)益受損的情況，應(yīng)會同有關(guān)部門和研究者、申辦者按照法規(guī)要求，以及合同和知情同意書的承諾，積極妥善處理。（4）對于研究者違反GCP原則或違背方案，導(dǎo)致受試者損害的情況，倫理委員會有權(quán)終止或者暫停已批準(zhǔn)的臨床試驗。其它可參照“倫理審查·廣東共識”。 （執(zhí)筆人：周文菁、關(guān)靈、李偉祺、楊忠奇、洪明晃）參考文獻1 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范局令第3號S/OL. (2003-08-06) 2018-12-11. 2 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊管理辦法局令第28號S/OL. (2007-07-10) 2018-12-11. 3 Interna

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17、Fundamentals and vocabulary. 2018-12-11 /obp/ui/#iso:std:iso:9000:ed-4:v1:en5 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（修訂草案征求意見稿）S/OL. (2018-07-17/2018-08-16) 2018-12-11. 6 Ann M, Leslie M S, Nanci B, et al. TransCelerates Clinical Quality Management System: From a Vision to a Conceptual FrameworkJ. Therapeutic Innovation & Regulatory Science