藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理·廣東共識(shí)2019

1、 藥物臨床試驗(yàn) 質(zhì)量管理·廣東共識(shí)（2019）（廣東省藥學(xué)會(huì)2019年9月9日發(fā)布）更新說(shuō)明質(zhì)量是臨床試驗(yàn)的核心，臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理是一個(gè)動(dòng)態(tài)、發(fā)展的過(guò)程。廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)于2015年1月發(fā)布第一版藥物臨床試驗(yàn) 質(zhì)量管理·廣東共識(shí)，受到業(yè)界同行的廣泛關(guān)注。自開(kāi)展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查以來(lái)，國(guó)家陸續(xù)出臺(tái)及更新一系列政策，并逐步與國(guó)際水平接軌，對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)起到積極的推動(dòng)作用，同時(shí)，也對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理提出更高的要求。質(zhì)量管理涉及面十分廣泛，尤以在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施臨床試驗(yàn)的階段最為關(guān)鍵，直接決定試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。為此，本次修訂特針對(duì)原版共識(shí)進(jìn)行更新，

2、重點(diǎn)展開(kāi)臨床試驗(yàn)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施階段的責(zé)任主體、原則和執(zhí)行要點(diǎn)，增加質(zhì)量管理的可操作性。本次共識(shí)修訂參考了藥監(jiān)部門(mén)頒布的管理規(guī)范和有關(guān)文獻(xiàn)，并得到了業(yè)內(nèi)諸多專(zhuān)家的指導(dǎo)和同道們的大力支持。囿于編者的學(xué)識(shí)和對(duì)法規(guī)的理解水平，本共識(shí)難免有疏漏和尚需完善之處，懇請(qǐng)業(yè)內(nèi)同道不吝指正，期待提出寶貴意見(jiàn)。 共識(shí)撰寫(xiě)小組 2019年9月目 錄1 前言12 基本原則13 質(zhì)量相關(guān)方14 試驗(yàn)實(shí)施階段各方的質(zhì)量管理職責(zé)24.1 申辦者/CRO24.2 研究者24.3 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/機(jī)構(gòu)辦公室34.4 倫理委員會(huì)5參考文獻(xiàn)61 前言實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)的根本目的是在保護(hù)受試者安全和權(quán)益的前提下，獲得真實(shí)、可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和

3、結(jié)果。質(zhì)量管理應(yīng)貫穿各方執(zhí)行試驗(yàn)過(guò)程的始終，其中在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施臨床試驗(yàn)的過(guò)程尤為關(guān)鍵。但是在實(shí)際操作中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理職責(zé)是什么？質(zhì)量管理與質(zhì)量檢查有何區(qū)別？如何真正落實(shí)質(zhì)量管理，提高效率？由于各機(jī)構(gòu)規(guī)章制度不同及對(duì)相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則等的理解不一，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間的實(shí)施情況有較大差異。本共識(shí)聚焦藥物臨床試驗(yàn)在“醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施階段”的質(zhì)量管理，重點(diǎn)是試驗(yàn)各方如申辦者/合同研究組織（CRO）、研究者、機(jī)構(gòu)/機(jī)構(gòu)辦公室、倫理委員會(huì)等應(yīng)承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任和實(shí)施要點(diǎn)。2 基本原則質(zhì)量管理（Quality Management）是指確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并通過(guò)質(zhì)量體系中的質(zhì)量策劃、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制和質(zhì)量

4、改進(jìn)來(lái)使其實(shí)現(xiàn)所有管理職能的全部活動(dòng)。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理應(yīng)按以下的基本原則推行：（1）保護(hù)受試者的權(quán)益、安全和健康是臨床試驗(yàn)的基本前提。（2）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、可靠與合規(guī)是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的核心要素。（3）嚴(yán)格遵守藥品管理法、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、藥品注冊(cè)管理辦法，以及ICH-GCP等相關(guān)法規(guī)及要求。（4）嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案和相關(guān)制度/標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。（5）質(zhì)量是做出來(lái)的而不是查出來(lái)的: 從源頭抓起，鼓勵(lì)第一次就做對(duì)。（6）質(zhì)量管理體系的構(gòu)建應(yīng)符合臨床試驗(yàn)特點(diǎn)、行之有效、切實(shí)可操作。（7）打造質(zhì)量文化，試驗(yàn)各方均應(yīng)恪守各自的職責(zé)，對(duì)所承擔(dān)的工作質(zhì)量負(fù)責(zé)。3 質(zhì)量相關(guān)方藥物臨

5、床試驗(yàn)的質(zhì)量涉及參與試驗(yàn)的各方：申辦者/CRO、研究者、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/機(jī)構(gòu)辦公室、倫理委員會(huì)、監(jiān)管部門(mén)、受試者等。各相關(guān)方應(yīng)始終關(guān)注質(zhì)量問(wèn)題，把質(zhì)量放在首位，把好質(zhì)量關(guān)。4 試驗(yàn)實(shí)施階段各方的質(zhì)量管理職責(zé)4.1 申辦者/CRO（1）申辦者是藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)起者和受益者，對(duì)注冊(cè)申報(bào)的數(shù)據(jù)承擔(dān)全部法律責(zé)任。申辦者應(yīng)遵照中國(guó)GCP、ICH-GCP，建立涵蓋藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系，包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、物資提供、實(shí)施、記錄、監(jiān)查稽查、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔等。（2）申辦者可將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給CRO，CRO應(yīng)建立質(zhì)量管理體系并組織實(shí)施。但試驗(yàn)的質(zhì)量及數(shù)據(jù)完整性的最終責(zé)任始終

6、在申辦者。根據(jù)ICH-GCP 指導(dǎo)原則E6(R2) 5.2.4，對(duì)申辦者的所有要求也適用于CRO。（3）申辦者/CRO應(yīng)積極開(kāi)展監(jiān)查，并組織稽查。具體可參照“監(jiān)查稽查·廣東共識(shí)”。4.2 研究者（1）主要研究者（PI）及其研究人員是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施者，屬直接責(zé)任人，應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)相關(guān)的法律法規(guī)，履行中國(guó)GCP和ICH-GCP中規(guī)定的職責(zé)。（2）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。在試驗(yàn)開(kāi)始前，研究者應(yīng)參與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，使其符合倫理性、科學(xué)性、可行性和合理性，并保護(hù)受試者的合法權(quán)益和醫(yī)療安全。（3）PI負(fù)責(zé)評(píng)估試驗(yàn)的可行性，評(píng)估本科室的軟硬件條件是否滿(mǎn)足試驗(yàn)要求，并統(tǒng)籌研究團(tuán)隊(duì)成員，確保分工合理，授權(quán)

7、有資質(zhì)的人員參與試驗(yàn)相關(guān)工作，如可授權(quán)臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）協(xié)助試驗(yàn)進(jìn)行非醫(yī)學(xué)判斷工作等。（4）PI應(yīng)參與臨床研究合同的審閱，主要關(guān)注涉及臨床的內(nèi)容，如：研究起止時(shí)間、計(jì)劃例數(shù)、篩選失敗病例處理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、相關(guān)費(fèi)用等。如需委托院外CRC參與研究相關(guān)工作，PI還應(yīng)通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)與第三方單位簽訂合同以明確職責(zé)及責(zé)任，并負(fù)責(zé)安排和管理CRC 的工作。（5）在項(xiàng)目實(shí)施方面，PI負(fù)責(zé)統(tǒng)籌項(xiàng)目涉及的各項(xiàng)工作，如有必要，制定項(xiàng)目研究工作計(jì)劃(Study working plan)。（6）研究者應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)制度和SOP、醫(yī)療規(guī)范、試驗(yàn)方案和授權(quán)范圍承擔(dān)相應(yīng)的工作，并將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病

8、歷和病例報(bào)告表等；及時(shí)采取必要的措施，妥善處理所有不良事件，及時(shí)報(bào)告SAE，并記錄在案。（7）受試者的理解與配合等直接影響試驗(yàn)質(zhì)量。研究者應(yīng)通過(guò)必要的科普宣傳和耐心細(xì)致的解釋?zhuān)故茉囌叱浞至私馀R床試驗(yàn)全流程，相關(guān)受益、風(fēng)險(xiǎn)以及在試驗(yàn)過(guò)程中的義務(wù)，及時(shí)答疑和溝通，建立良好的醫(yī)患關(guān)系，使受試者更好地配合研究者，提升依從性和試驗(yàn)質(zhì)量。（8）研究者應(yīng)配合監(jiān)查、稽查、視察以及機(jī)構(gòu)組織的質(zhì)量檢查，對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題制定改進(jìn)計(jì)劃，及時(shí)糾正，并消除引起質(zhì)量問(wèn)題的根本原因；研究團(tuán)隊(duì)內(nèi)部應(yīng)組織質(zhì)量培訓(xùn)，提升研究者識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)和防范風(fēng)險(xiǎn)的能力，預(yù)防問(wèn)題的再次發(fā)生。（9）妥善管理試驗(yàn)相關(guān)文件，僅限已被授權(quán)的人員使用及查閱。

9、試驗(yàn)完成后，及時(shí)將試驗(yàn)資料交接給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存檔。4.3 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/機(jī)構(gòu)辦公室臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“機(jī)構(gòu)”）作為臨床試驗(yàn)實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)的法人單位應(yīng)設(shè)立機(jī)構(gòu)辦公室（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“機(jī)構(gòu)辦”），負(fù)責(zé)建立本單位臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系，定期對(duì)體系進(jìn)行評(píng)估和改進(jìn)。4.3.1 設(shè)立管理部門(mén)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)置專(zhuān)門(mén)的臨床試驗(yàn)管理部門(mén)/機(jī)構(gòu)辦，配備足夠的工作人員負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)管理，覆蓋立項(xiàng)、財(cái)務(wù)、質(zhì)量、試驗(yàn)藥物、資料檔案管理等功能，保障臨床試驗(yàn)平臺(tái)的系統(tǒng)運(yùn)作。4.3.2 提供基礎(chǔ)條件機(jī)構(gòu)應(yīng)提供合適的空間、設(shè)施設(shè)備，確保機(jī)構(gòu)及試驗(yàn)項(xiàng)目的管理及運(yùn)營(yíng)質(zhì)量。例如提供專(zhuān)用的辦公室、資料檔案室、試驗(yàn)藥房、受試者接待室等；搭建能同時(shí)滿(mǎn)足常

10、規(guī)醫(yī)療和臨床試驗(yàn)需要、符合衛(wèi)健委要求，且具備權(quán)限管理和保留修改痕跡等功能的電子病歷系統(tǒng)。4.3.3 制定管理制度和SOP制訂針對(duì)性和可操作性強(qiáng)的制度及SOP，并定期檢視。當(dāng)法規(guī)或機(jī)構(gòu)內(nèi)管理流程發(fā)生變化時(shí)應(yīng)及時(shí)評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行修訂，保證內(nèi)容滿(mǎn)足法規(guī)要求且與本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況相符。4.3.4 提供服務(wù)與支撐提供動(dòng)態(tài)的專(zhuān)業(yè)化臨床試驗(yàn)服務(wù)，在執(zhí)行層面優(yōu)化臨床試驗(yàn)質(zhì)量，例如：提供試驗(yàn)藥物管理、生物樣本管理、檔案管理、CRC管理、協(xié)調(diào)跨部門(mén)間的合作等，并為監(jiān)查、稽查、視察提供便利條件和協(xié)助。4.3.5 審議合同及經(jīng)費(fèi)合同和經(jīng)費(fèi)是臨床試驗(yàn)順利開(kāi)展的重要保證和物質(zhì)基礎(chǔ)。機(jī)構(gòu)辦應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試者補(bǔ)償、爭(zhēng)議解決、違約責(zé)

11、任、經(jīng)費(fèi)安排、支付方式，以及合同內(nèi)容是否與本機(jī)構(gòu)管理流程沖突等，協(xié)調(diào)PI、申辦者/CRO、院內(nèi)管理部門(mén)的意見(jiàn)。確保受試者的相關(guān)經(jīng)費(fèi)或補(bǔ)償?shù)燃皶r(shí)兌現(xiàn)，研究經(jīng)費(fèi)及時(shí)發(fā)放，并做到專(zhuān)款專(zhuān)用。具體可參考“合同管理·廣東共識(shí)”。4.3.6 試驗(yàn)藥物管理指派專(zhuān)門(mén)的臨床試驗(yàn)藥師負(fù)責(zé)試驗(yàn)藥物管理，根據(jù)方案和本機(jī)構(gòu)管理規(guī)定制定項(xiàng)目的具體藥物管理計(jì)劃并嚴(yán)格執(zhí)行。具體可參考“藥物管理·廣東共識(shí)”。4.3.7 資料檔案管理制定資料檔案管理規(guī)定，并設(shè)專(zhuān)人負(fù)責(zé)，確保資料檔案的保密性及存放安全?，F(xiàn)行資料與結(jié)題檔案分別存放、分類(lèi)管理。電子檔案應(yīng)儲(chǔ)存于可靠的介質(zhì)（移動(dòng)硬盤(pán)、光盤(pán)等）中，與紙質(zhì)檔案一并存于檔案室

12、。4.3.8 組織質(zhì)量檢查機(jī)構(gòu)辦公室可在項(xiàng)目早期和中后期開(kāi)展質(zhì)量檢查，對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目按入組例數(shù)的一定比例進(jìn)行抽查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題再行擴(kuò)大檢查；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)高的項(xiàng)目應(yīng)加強(qiáng)檢查；機(jī)構(gòu)應(yīng)該建立與申辦者的溝通渠道，及時(shí)了解試驗(yàn)中存在的重要問(wèn)題和對(duì)研究者和監(jiān)查員的工作反饋。（1）對(duì)藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)體系的檢查：如制度及SOP管理、藥物管理、檔案管理等，定期檢查，確保體系符合GCP和試驗(yàn)要求。（2）項(xiàng)目檢查：應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)制定質(zhì)量檢查計(jì)劃并進(jìn)行抽查，質(zhì)量管理員應(yīng)該熟悉方案和相關(guān)法規(guī)的要求。（3）對(duì)質(zhì)量檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，宜進(jìn)行分級(jí)管理，若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題（如受試者權(quán)益受到重大損害、數(shù)據(jù)造假或存在真實(shí)性問(wèn)題、瞞報(bào)與臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品相關(guān)

13、的嚴(yán)重不良事件、對(duì)以前發(fā)現(xiàn)的多個(gè)重要問(wèn)題未采取適當(dāng)措施等），臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可向主要研究者和申辦者發(fā)出警告信，要求其出具詳細(xì)說(shuō)明并限期整改，整改后重新安排檢查；同時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，必要時(shí)暫停或停止臨床試驗(yàn)。（4）質(zhì)量管理員應(yīng)繼續(xù)追蹤研究者針對(duì)問(wèn)題的整改情況，及時(shí)出具質(zhì)控跟進(jìn)意見(jiàn)。（5）定期整理質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)，分析匯總常見(jiàn)問(wèn)題，組織質(zhì)量相關(guān)的培訓(xùn)。4.3.9 結(jié)題確認(rèn)機(jī)構(gòu)各崗位的管理人員應(yīng)對(duì)自己的工作負(fù)責(zé)，結(jié)題前可組織自查或核實(shí)并簽名確認(rèn)。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人或辦公室負(fù)責(zé)人應(yīng)對(duì)研究資料、藥物管理、質(zhì)量問(wèn)題處理、經(jīng)費(fèi)等審核，對(duì)符合要求的小結(jié)/總結(jié)報(bào)告予以簽章。4.3.10 打造質(zhì)量文化質(zhì)量管理應(yīng)該獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)

14、的支持，設(shè)立合理的績(jī)效評(píng)估方法和鼓勵(lì)機(jī)制，提高研究者參與臨床試驗(yàn)的興趣，從而提高第一次做對(duì)的機(jī)率。定期組織研究者進(jìn)行試驗(yàn)質(zhì)量問(wèn)題和案例的分享，提高全員的質(zhì)量意識(shí)，打造成熟的質(zhì)量文化。4.4 倫理委員會(huì) 倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施是否符合道德與科學(xué)，確保受試者權(quán)益、安全和健康得到保障，并確保試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)可控。倫理委員會(huì)的監(jiān)督責(zé)任應(yīng)貫穿試驗(yàn)的始終。（1）倫理委員會(huì)應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格審議試驗(yàn)資料。（2）試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，應(yīng)做好跟蹤審查，對(duì)項(xiàng)目組提交的研究進(jìn)展報(bào)告、方案修正案、SAE報(bào)告、違背方案、提前終止試驗(yàn)及結(jié)題等進(jìn)行審查，提出審查意見(jiàn)，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和規(guī)范性。（3）在項(xiàng)目實(shí)施過(guò)

15、程中，對(duì)發(fā)生受試者損害或權(quán)益受損的情況，應(yīng)會(huì)同有關(guān)部門(mén)和研究者、申辦者按照法規(guī)要求，以及合同和知情同意書(shū)的承諾，積極妥善處理。（4）對(duì)于研究者違反GCP原則或違背方案，導(dǎo)致受試者損害的情況，倫理委員會(huì)有權(quán)終止或者暫停已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。其它可參照“倫理審查·廣東共識(shí)”。 （執(zhí)筆人：周文菁、關(guān)靈、李偉祺、楊忠奇、洪明晃）參考文獻(xiàn)1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范局令第3號(hào)S/OL. (2003-08-06) 2018-12-11. 2 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊(cè)管理辦法局令第28號(hào)S/OL. (2007-07-10) 2018-12-11. 3 Interna

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