醫(yī)學(xué)教學(xué)課件：實(shí)驗(yàn)研究

1、廣州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院廣州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院案例案例印度尼西亞維生素A缺乏與兒童死亡率的關(guān)系 選定一個(gè)研究人群，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（維生素A補(bǔ)充組，n=229)，對(duì)照組(n=221)由研究者向?qū)嶒?yàn)組提供維生素A。隨訪一年后兩組兒童的死亡率，維生素A補(bǔ)充組4.9%，對(duì)照組7.3%（P0.05)。結(jié)論：維生素A缺乏可增加兒童死亡率。該研究特點(diǎn)該研究特點(diǎn)維生素維生素A A由研究者提供由研究者提供 是否補(bǔ)充維生素是否補(bǔ)充維生素A A隨機(jī)決定隨機(jī)決定 該案例所用的研究方法是該案例所用的研究方法是隊(duì)列研究嗎？隊(duì)列研究嗎？ 觀察性流行病學(xué) 自然條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素 實(shí)驗(yàn)性流行病學(xué) 人為條件下人群中

2、事件分布規(guī)律和決定因素實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué) 將來(lái)自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)組人群施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病(死亡)情況或健康狀況有無(wú)差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。設(shè)計(jì)思路與原理設(shè)計(jì)思路與原理研究人群對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組有結(jié)局 無(wú)結(jié)局無(wú)結(jié)局有結(jié)局先觀察到暴露，再隨訪觀察結(jié)局隨訪期隨訪期按一定標(biāo)準(zhǔn)按一定標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施對(duì)照措施隨機(jī)分組基本特點(diǎn)基本特點(diǎn)前瞻 前瞻性研究干預(yù) 施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機(jī) 研究對(duì)象隨機(jī)分配到比較組對(duì)照 有平行的或可比的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組此外，臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行的，要注意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題。四、主要

3、類型臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)（clinical trials) ) 藥物和治療方法的效果考核、評(píng)價(jià)藥物和治療方法的效果考核、評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(field trials) （現(xiàn)場(chǎng)是指工作場(chǎng)所、家庭、部隊(duì)、學(xué)校等）（現(xiàn)場(chǎng)是指工作場(chǎng)所、家庭、部隊(duì)、學(xué)校等）社區(qū)試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)( (community trials) ) 按研究場(chǎng)所或研究對(duì)象分按研究場(chǎng)所或研究對(duì)象分 社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)是現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)的擴(kuò)展，是涉及社區(qū)范社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)是現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)的擴(kuò)展，是涉及社區(qū)范圍的干預(yù)。二者概念上的區(qū)別在于圍的干預(yù)。二者概念上的區(qū)別在于干預(yù)措施

4、是針干預(yù)措施是針對(duì)個(gè)人的，還是針對(duì)一定地域或行政區(qū)域或某特對(duì)個(gè)人的，還是針對(duì)一定地域或行政區(qū)域或某特定人群的定人群的。如疫苗是給個(gè)人的，但水加氟預(yù)防齲。如疫苗是給個(gè)人的，但水加氟預(yù)防齲齒則是針對(duì)每個(gè)水源而不是個(gè)人。因此，后者應(yīng)齒則是針對(duì)每個(gè)水源而不是個(gè)人。因此，后者應(yīng)選擇整個(gè)社區(qū)進(jìn)行研究。有時(shí)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)用比選擇整個(gè)社區(qū)進(jìn)行研究。有時(shí)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)用比社區(qū)小的人群進(jìn)行干預(yù)更為方便。如飲食干預(yù)以社區(qū)小的人群進(jìn)行干預(yù)更為方便。如飲食干預(yù)以家庭為單位最為方便，環(huán)境干預(yù)則可能以整個(gè)工家庭為單位最為方便，環(huán)境干預(yù)則可能以整個(gè)工廠、居民區(qū)或整幢辦公樓為單位更為合適。廠、居民區(qū)或整幢辦公樓為單位更為合適。按設(shè)

5、計(jì)類型分按設(shè)計(jì)類型分真實(shí)驗(yàn)(true experiment) 隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分配干預(yù)隨訪平行試驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)缺少其中一個(gè)或幾個(gè)特征真實(shí)驗(yàn)真實(shí)驗(yàn)(true experiment)對(duì)照對(duì)照前瞻前瞻干預(yù)干預(yù)隨機(jī)隨機(jī)描述性研究描述性研究 -分析性研究分析性研究 隊(duì)列研究隊(duì)列研究 + 病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究 ( / ) +隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣檢驗(yàn)假檢驗(yàn)假設(shè)能力設(shè)能力+真實(shí)驗(yàn)真實(shí)驗(yàn)(true experiment)對(duì)照對(duì)照前瞻前瞻干預(yù)干預(yù)隨機(jī)隨機(jī)類實(shí)驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)類實(shí)驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)真實(shí)驗(yàn)真實(shí)驗(yàn)(true experim

6、ent)對(duì)照對(duì)照前瞻前瞻干預(yù)干預(yù)隨機(jī)隨機(jī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施案例19-1（P393）本研究的目的是什么？如何設(shè)計(jì)該研究？實(shí)施的過(guò)程中需要注意哪些問(wèn)題呢？ 臨床試驗(yàn) 定義 是以病人為研究單位，用于藥物或療效是否安全和有效的研究方法施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素病人病人隨機(jī)分組隨機(jī)分組Clinical trial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組比較實(shí)驗(yàn)組比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的與對(duì)照組的效應(yīng)的差異效應(yīng)的差異研究目的和處理因素的確定研究目的和處理因素的確定 采用二甲雙胍加羅格列酮治療2型糖尿病患者的療效臨床試驗(yàn)研究目的包括臨床試驗(yàn)研究

7、目的包括1 1、評(píng)價(jià)預(yù)防效果、評(píng)價(jià)預(yù)防效果2 2、評(píng)價(jià)疫苗、藥物效果、評(píng)價(jià)疫苗、藥物效果3 3、預(yù)后研究、預(yù)后研究4 4、驗(yàn)證病因、驗(yàn)證病因 處理因素即干預(yù)措施 結(jié)合專業(yè)，選擇主要的干預(yù)措施 臨床試驗(yàn)，前期必須有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明干預(yù)無(wú)害 選擇研究對(duì)象選擇研究對(duì)象嚴(yán)格制定納入標(biāo)準(zhǔn)、和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格制定納入標(biāo)準(zhǔn)、和排除標(biāo)準(zhǔn) 原因：原因： 使研究的樣本具有代表性；使研究的樣本具有代表性； 控制偏倚控制偏倚何種偏倚？何種偏倚？注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 納入標(biāo)準(zhǔn)必須要有明確統(tǒng)一的、公認(rèn)的納入標(biāo)準(zhǔn)必須要有明確統(tǒng)一的、公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”，除，除了主要的研究因素外，還需要思考有無(wú)必要對(duì)其他的研了主要的研究因素外，還需要

8、思考有無(wú)必要對(duì)其他的研究因素進(jìn)行限制；究因素進(jìn)行限制； 其他因素可能影響研究結(jié)果的必須排除。其他因素可能影響研究結(jié)果的必須排除。 選擇的研究對(duì)象依從性較好；選擇的研究對(duì)象依從性較好； 依從性包括研究對(duì)象對(duì)于干預(yù)措施的執(zhí)行、服從的態(tài)度；依從性包括研究對(duì)象對(duì)于干預(yù)措施的執(zhí)行、服從的態(tài)度；是臨床試驗(yàn)研究中控制信息偏倚的重要環(huán)節(jié)是臨床試驗(yàn)研究中控制信息偏倚的重要環(huán)節(jié) 樣本量確定樣本量確定干預(yù)措施實(shí)施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率第I型（）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率第II型（）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對(duì)象分組數(shù)量 非連續(xù)變量樣本量大小計(jì)算非連續(xù)變量樣本量大小計(jì)算22122211)( )1 ()1 ()

9、1 (2ppppppZppZNN N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小，一般情況下兩組樣本量：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小，一般情況下兩組樣本量 大致相等，有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。大致相等，有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。p對(duì)照對(duì)照組發(fā)組發(fā)生率生率水平相水平相應(yīng)的標(biāo)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)準(zhǔn)正態(tài)差差試驗(yàn)試驗(yàn)組發(fā)生率組發(fā)生率為為1-水平相應(yīng)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差（p1+p2）/2 連續(xù)變量樣本量連續(xù)變量樣本量222)(2dZZNa估計(jì)的估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差兩組連續(xù)變兩組連續(xù)變量均值之差量均值之差水平相應(yīng)的水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差為為1-水平相應(yīng)水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差 隨機(jī)化平衡了兩組中已和未知的混雜因素，消

10、除了人為因素，從而提高了兩組的可比性。 簡(jiǎn)單隨機(jī)化法 區(qū)組隨機(jī) 分層隨機(jī)法 隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組 設(shè)立對(duì)照設(shè)立對(duì)照原原 因因不能預(yù)知的結(jié)局不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響方方 式式歷史對(duì)照歷史對(duì)照 安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照自身對(duì)照自身對(duì)照 交叉對(duì)照交叉對(duì)照 盲法盲法 臨床試驗(yàn)偏倚來(lái)源于研究對(duì)象，霍臨床試驗(yàn)偏倚來(lái)源于研究對(duì)象，霍桑效應(yīng)和安慰劑效應(yīng)，也可以來(lái)自研桑效應(yīng)和安慰劑效應(yīng)，也可以來(lái)自研究本人，對(duì)于干預(yù)措施有主觀趨向。究本人，對(duì)于干預(yù)措施有主觀趨向。 盲法的具體方法

11、是患者、醫(yī)師和評(píng)價(jià)者中的盲法的具體方法是患者、醫(yī)師和評(píng)價(jià)者中的一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)都不知道研究對(duì)象接受一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)都不知道研究對(duì)象接受什么治療措施。什么治療措施。盲法盲法設(shè)盲對(duì)象設(shè)盲對(duì)象受試者受試者臨床醫(yī)生臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)者評(píng)價(jià)者不盲不盲單盲單盲雙盲雙盲三盲三盲 單盲優(yōu)點(diǎn)： 觀察者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，在有必要的時(shí)候處理意外 缺點(diǎn)： 不能避免觀察者帶來(lái)的主觀偏倚，造成試驗(yàn)組合對(duì)照組的處理不均衡； 雙盲優(yōu)點(diǎn)： 避免觀察者的主觀因素帶來(lái)的偏倚 缺點(diǎn)： 方法復(fù)雜，出現(xiàn)意外，較難處理 三盲： 較好控制偏倚，但實(shí)施起來(lái)很困難。資料收集和分析資料收集和分析 整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計(jì)對(duì) 研究資料的完整

12、性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn) 行核實(shí)，并進(jìn)一步錄入、歸類，使其系 統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析 要注意防止偏倚的產(chǎn)生要注意防止偏倚的產(chǎn)生 排除（隨機(jī)分組前）：排除（隨機(jī)分組前）： 干預(yù)有措施有禁忌 無(wú)法追蹤者 可能失訪者 拒絕參與試驗(yàn)者 不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象排除對(duì)象越多越影響結(jié)果的外推排除對(duì)象越多越影響結(jié)果的外推 退出：（隨機(jī)分組后） 不合格 不依從 失訪二、資料的分析 統(tǒng)計(jì)描述 統(tǒng)計(jì)推斷 臨床和公共衛(wèi)生意義分析三、評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的主要指標(biāo)盡可能采用定量指標(biāo)較高真實(shí)性和可靠性的測(cè)定方法易于觀察，定量易為受試者所接受。 選擇原則選擇原則有效率痊愈率病死率生存率 常用指標(biāo)常用指標(biāo) 治療效果的指標(biāo) 預(yù)防效果的

13、指標(biāo)： 保護(hù)率保護(hù)率（對(duì)照組發(fā)病率-實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率）/對(duì)照組發(fā)病率 效果指數(shù)效果指數(shù)（ 對(duì)照組發(fā)病率/實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率） 抗體陽(yáng)性率 抗體集合平均濃度臨床設(shè)計(jì)類型臨床設(shè)計(jì)類型 平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 序貫設(shè)計(jì)序貫設(shè)計(jì) 平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT） 試驗(yàn)藥物或措施試驗(yàn)藥物或措施 試驗(yàn)組試驗(yàn)組 療效療效 研究對(duì)象研究對(duì)象 隨機(jī)分組隨機(jī)分組 對(duì)照組對(duì)照組 療效療效 對(duì)照藥物或措施對(duì)照藥物或措施 交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)時(shí)間方向組組1組組2組組1組組2洗脫期洗脫期 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 2個(gè)研究因素，分析交互作用 交互作用

14、 當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。 解決的問(wèn)題解決的問(wèn)題兩個(gè)或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？?jī)蓚€(gè)或以上處理因素之間有交互作用？ 例如 擬比較兩種藥物對(duì)高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無(wú)交互作用。 研究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A） 一般療法+A藥+B藥（AB均用）序貫設(shè)計(jì)序貫設(shè)計(jì) 前述各種設(shè)計(jì)方法屬固定樣本的試驗(yàn) 序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)是對(duì)研究對(duì)象逐一試驗(yàn)逐一分析，一旦得出接受或拒絕H0的結(jié)論，立即停止試驗(yàn)，屬非固定樣本的試驗(yàn)。 此方法多用于臨床控制實(shí)驗(yàn)、藥物效果評(píng)價(jià)。尤其適用于

15、病例較少的臨床研究，事先不需確定樣本容量，每實(shí)驗(yàn)一個(gè)病人及時(shí)分析，一旦達(dá)到事先規(guī)定的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，即可得出藥物有效或無(wú)效的結(jié)果，中止實(shí)驗(yàn)。 觀察給家貓用氯丙嗪后再用吐根堿，如不嘔吐表示止吐有效，在圖中向右上方斜走一格；如出現(xiàn)嘔吐表示止吐無(wú)效，向右方平走一格。一旦走線觸及上方斜線即可肯定該藥；觸及下方斜線則可舍棄該藥，經(jīng)8只家貓實(shí)驗(yàn)的結(jié)果就肯定了該藥的止吐作用。 圖1 中上下二條斜線的方程是y=0.45n2.35。其中0.45和2.35是按下面規(guī)定而推算出來(lái)的： （1）如陽(yáng)性率60%，則可接受該藥，錯(cuò)接受的可能性應(yīng)小于5%； （2）如陽(yáng)性率30%，則舍棄該藥，錯(cuò)舍棄的可能性也應(yīng)小于5%。 四、臨床試驗(yàn)中應(yīng)注意的問(wèn)題倫理道德問(wèn)題先動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)置對(duì)照不應(yīng)損害患者的身心健康將目的、方法、語(yǔ)氣結(jié)果及危險(xiǎn)情況告訴患者及其家屬臨床依