中晚期非小細(xì)胞肺癌外科治療選擇及策略

1、中晚期非小細(xì)胞肺癌外科治療選擇及策略摘要中晚期非小細(xì)胞肺癌(nsclc)手術(shù)治療存在爭議 和共識，也具有挑戰(zhàn)。本文重點介紹其外科治療的優(yōu)化選擇 和策略進展。關(guān)鍵詞非小細(xì)胞肺癌；中晚期；外科治療；術(shù)前輔助 治療中圖分類號r7342文獻(xiàn)標(biāo)識碼a 文章編 1673-7210 ( 2008 ) 11 ( a ) -023-03隨著肺癌發(fā)病率的增加，肺癌已位于惡性腫瘤的首位。 我國大多數(shù)居民尚缺乏定期查體的觀念和條件，就診的肺癌 患者中絕大多數(shù)已是中晚期，較早期病例不足20%0肺癌總 的5年生存率國內(nèi)僅為8% ,而國外發(fā)達(dá)國家也只有10% 12%o中晚期非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者是否還需要外科治 療

2、,是否還有外科治療機會，外科大夫如何選擇和把握這種 機會，是值得認(rèn)真對待的問題。1中晚期肺癌的概念iii-iv期肺癌屬于中晚期。肺癌分期有胸部薄層ct、縱隔鏡縱隔淋巴結(jié)活檢、pet-ct等方法的介入，使臨床分期 更接近病理分期。2局限性晚期nsclc外科治療的策略胸外科醫(yī)師應(yīng)該回答的問題是局限性晚期肺癌究竟是否需要手術(shù)治療，手術(shù)治療前是否需要輔助治療，哪些患者通 過手術(shù)治療可獲益，術(shù)前輔助化療、放療的價值是什么。2.1術(shù)前化療或聯(lián)合放化療中晚期nsclc（llla. illb期）主要是可切除腫瘤和邊緣性可切除腫瘤，自20世紀(jì)90年代起，這個問題一直備受關(guān)注。肺癌綜合治療結(jié)果的評價常常受隨訪不完

3、全和病例少的阻 礙。為此，美國memorial sloan-ketterin癌癥中心回顧性分析了 1993年1月 1999年12月470例連續(xù)手術(shù)的肺癌患者，隨訪446例,其中，i期27例，ii期55例，iii期316 例，vi期（單灶m1）43例，未確定分期5例。全部患者術(shù)前 接受了化療，16.8%的患者接受了誘導(dǎo)放療，完全切除率為 77.4%，未完全切除率為8.3%，病理證實誘導(dǎo)治療完全緩解 占4.5% , iii、vi期3年生存率分別為28%、23%o 1995年, 法國massard等2對18例iii期（其中，10例illa期，8例illb 期）肺癌患者先聯(lián)合誘導(dǎo)治療，隨后手術(shù)切除做了

4、ii期試驗， 聯(lián)合誘導(dǎo)治療用5-fu和順鉗2個療程同時給予放療30 gy ; 部分緩解10例，有輕微療效3例；15例手術(shù)切除，無圍術(shù) 期死亡估計仁3、5年生存率分別為66.7%、33.3%、20.0%。 結(jié)論是誘導(dǎo)治療使邊緣性可切除肺癌能滿意切除，手術(shù)并發(fā) 癥有所增加，5年生存率與iii期可切除肺癌相似。美國 memorial sloan-ketterin癌癥中心總結(jié)了多個研究所的ii期臨床試驗 対146例illa和hlb期肺癌仃1 4期和n23期)且無胸腔積液患者術(shù)前做了誘導(dǎo)治療，包括化療和聯(lián)合放 療?；煼桨甘牵喉樸Q50 mg/m2, k 8、29、36 d ,足葉乙 昔(vp-16)50

5、 mg/m2,1 -5 d ;在 2933 d 聯(lián)合放療(4 500 cgy)o誘導(dǎo)治療后35周對療效穩(wěn)定、部分或完全緩解者 行手術(shù)切除。對于有完整手術(shù)資料的75例(占51.4%)進行分 析，年齡3275歲，平均58歲；適宜手術(shù)68例(占91%), 63例做了開胸手術(shù)，55例完全切除，殘端鏡下陽性20例 (30%)術(shù)后4例死亡(6%) jlla和lllb期2年生存率40%3o另一組ii期臨床試驗由日本ichinose等報道4 , 27例hlb期肺癌術(shù)前誘導(dǎo)治療?；颊哌x擇年齡小于70歲，為36 69歲，平均56歲；活動能力和器官功能良好。方案：uft 400 mg/m2 , 1 -14 d 和

6、22 35 d ;順鉗 80 mg/m2 ,8、29 d 靜脈應(yīng)用。放療自第1天開始，20次，共40 gy。誘導(dǎo)治療 完成后36周手術(shù)切除。結(jié)果顯示，25例(占93%)達(dá)到部 分緩解。最常見的毒副作用是白細(xì)胞減少,iii級發(fā)生率為 26%o25例做了開胸手術(shù)22例切除了腫瘤，切除率為88%o 22例為復(fù)合型切除腫瘤，包括上腔靜脈、隆凸、椎體切除。 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率分別為36%和4%。1. 3年生存率分別為 75%和56%o隨著ii期臨床試驗結(jié)果的報道，誘導(dǎo)治療后的手術(shù)切除率、生存率有所提高，結(jié)果讓人高興。那么山期臨 床試驗的結(jié)果如何，行內(nèi)人都在關(guān)注。2002年，rtog89-01 5（radi

7、ation therapy oncology goup, rtog）報 道了 75例illa期（t13 n2 mo期）nsclc隨機iii期臨床研 究，n2病變經(jīng)縱隔鏡證實，比較了誘導(dǎo)化療后（方案：順鉗、 諾維本、絲裂霉素-c）手術(shù)和放療的結(jié)果。73例適宜分析， 78%完成誘導(dǎo)化療，45例誘導(dǎo)化療后進行隨機手術(shù)或放療。 化療后iv級毒性發(fā)生率為29%56%。放療未發(fā)生iv級毒性 反應(yīng)。手術(shù)組和放療組1年生存率分別為77%和60% ,平 均生存期為19.4. 17.4個月，無顯著性差異。全身誘導(dǎo)治療， 多可以提高切除率和生存時間，而局部介入化療是否也能達(dá) 到同樣的目的？ lllb期nsclc肺癌

8、經(jīng)術(shù)前誘導(dǎo)治療，仍可 達(dá)到較好的療效。2.2術(shù)前新輔助化療人們一直期望它能改善肺癌的切除率和遠(yuǎn)期生存。近年 來已經(jīng)有了較明確的結(jié)果。法國doddoli等報道了 1989- 2003年nsclc肺癌新輔助化療后連續(xù)100例聯(lián)合手術(shù)的 結(jié)果。當(dāng)初沒有考慮首先手術(shù)的原因是：79例有n2期病 變；19例懷疑可切除性病變仃4期）;2例期病變仃2 no m1期；孤立的腦轉(zhuǎn)移病灶）。所有患者都接受了以順鉗 為基礎(chǔ)的2種藥物的化療24個周期，平均2.5個周期； 30例患者同時聯(lián)合放療30-45 gy。30、90 d術(shù)后死亡率 分別是12%和21%o多變量分析，預(yù)示30 d死亡率一個獨 立的因素是心血管問題（相

9、對危險系數(shù)45.7）;預(yù)示90 d死亡 的相關(guān)因素是大于60歲、性別、術(shù)后呼吸問題、術(shù)后心血 管問題（相對危險系數(shù)分別為5.06、8.25、3.64、7.84）。90 d 以后生存者，3、5年生存率分別為35%、25%o影響生存 的獨立因素是殘存癌（相對危險系數(shù)為1.89）o結(jié)果表明，術(shù) 前誘導(dǎo)化療后肺切除是一種危險手術(shù)；誘導(dǎo)治療的益處尚不 能確定。術(shù)前誘導(dǎo)治療后突出的問題是毒性反應(yīng)、機體的免 疫狀況、毒性反應(yīng)的程度決定能否繼續(xù)治療。韓國ahn等7 報道31例illa期nsclc肺癌術(shù)前聯(lián)合放化療。其中8例未 完成治療計劃。第1個周期完成后，急性血液毒性反應(yīng)山、vi級占48.4% ;完成第2個

10、周期治療的占39.1%0最常見的 非血液毒性反應(yīng)是放療性食管炎。2.3術(shù)前介入化療術(shù)前介入治療是另一種誘導(dǎo)治療方式，它可以達(dá)到全身 誘導(dǎo)治療的目的，而且降低了患者的全身毒副作用，該技術(shù) 也成為血流阻斷技術(shù)（stop flow technique）o意大利strocchi 等8證實介入阻斷血流后局部化療藥物濃度較周圍血高 17-21倍，其療效也明顯。復(fù)發(fā)的nsclc平均生存期為 21個月。德國muller等9報道131例結(jié)、直腸癌和iii、iv 期nsclc介入化療，也證實緩解率為83.3% ,兩次介入后 可切除率為72.2% ,而且患者的肺功能也逐步得到改善。我 院對中晚期肺癌介入化療自198

11、9年1月2007年5月已有3 500例次，2 3次后，部分緩解率達(dá)65% ;有30例懷疑 可切除的病例介入化療后2周做了手術(shù) 手術(shù)切除率達(dá)75%。從多組研究的結(jié)果看，對iii、iv期肺癌患者術(shù)前考慮誘導(dǎo) 治療，應(yīng)根據(jù)患者的情況選擇適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)治療，有利于提高 手術(shù)切除率，減少局部復(fù)發(fā)，但要選擇恰當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)方案，盡 可能地降低誘導(dǎo)治療后的并發(fā)癥和死亡率，介入化療可達(dá)到 同樣的目的。因此，肺癌需要術(shù)前誘導(dǎo)治療的患者，介入阻 斷血流的局部化療是一種優(yōu)先的選擇。3局限性晚期肺癌外科治療的選擇t3、t4期局限晚期肺癌是中晚期肺癌主要手術(shù)選擇的適 應(yīng)證，但應(yīng)進行個體化篩選，主要考慮的因素有年齡、全身 狀況、細(xì)

12、胞學(xué)類型、癌細(xì)胞分化程度?？蓺w入此情況者如下：3.1肺上溝瘤肺上溝瘤是肺癌的一種特殊類型，在支氣管肺癌中的發(fā) 生率小于5%o因為它的位置在胸廓入口，易侵犯胸廓入口 的結(jié)構(gòu)。根據(jù)肺癌侵犯第一肋骨的部位分為3類：前位型癌 侵犯第一肋骨的前段、鎖骨下動靜脈、前斜角肌和膈神經(jīng)； 中位型癌侵犯第一肋骨的中段、中斜角肌和臂叢神經(jīng)；后位 型癌侵犯椎體、第一肋骨的后段、臂叢神經(jīng)的下干、鎖骨下 動脈的后壁，即后方分支。由于腫瘤位于肺尖部，出現(xiàn)一組 特有的表現(xiàn)，即肋骨破壞，疼痛放射到肩部、上肢，伴上肢 無力、手部肌肉萎縮和霍納綜合征(horner syndrome)共同構(gòu) 成潘氏腫瘤(pancoast tumor

13、)的三聯(lián)征，該類肺癌一旦出現(xiàn) 癥狀即屬于中晚期。手術(shù)技術(shù)的進展主要是術(shù)前輔助治療和 手術(shù)入路的改進，提高了手術(shù)切除率和局部腫瘤的控制率 10o前位和中位型可采用半蛤式切口，使過去認(rèn)為不能切 除的腫瘤獲得了治愈性切除，更有利于處理鎖骨下動靜脈受 累的情況；后位型則應(yīng)采用高位后外切口，有利于切除受累 的椎體。3.2腫瘤侵犯上腔靜脈屬于t4期，在手術(shù)切除的肺癌中占1.1%o腫瘤直接侵 犯占72%(56/78)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌侵出包膜至上腔靜脈占 28%110隨著外科技術(shù)和血管材料的進展，此種情況外科 切除已能完成。然而，切除技術(shù)和遠(yuǎn)期生存仍然是目前的挑 戰(zhàn)。意大利歐洲腫瘤研究所spaggiari等回顧

14、性分析了 109例肺癌聯(lián)合上腔靜脈切除的結(jié)果及相關(guān)的影響生存因 素。全肺切除55例，其中20例做了隆凸成形，其余為肺葉 切除；上腔靜脈完全切除28例，占26% , 80例部分切除， 連續(xù)縫合占53%，用血管縫合器占13%，用補片重建占7%o 術(shù)后并發(fā)病和死亡率分別為30%和12%o術(shù)前因誘導(dǎo)治療 增加了術(shù)后主要并發(fā)癥的危險；svc(superior vena cava, svc)完全切除人工血管置換顯著增加了死亡的危險。東京國 家癌癥中心醫(yī)院suzuki等12報道了 40例肺癌聯(lián)合svc切 除，其中，腫瘤直接侵犯25例，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯15例。svc完全切除人工血管置換“例，svc部分切除29例

15、。術(shù)后30 d死亡率為10%?？偟?年生存率為24%o腫瘤直接侵犯和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯5年生存率分別為36.0%和6.6%o因 此,n2期病變預(yù)后極差。遇到此種情況應(yīng)仔細(xì)篩選，以獲 得更佳的遠(yuǎn)期效果。3.3腫瘤侵犯左心房腫瘤侵犯左心房是肺癌局部晚期的另一種類型。有關(guān)手術(shù)技術(shù)、術(shù)后結(jié)果、腫瘤的遠(yuǎn)期生存仍存在爭議。spaggiari 等13對15例nsclc侵犯左心房者做了肺癌擴大切除。術(shù) 前6例做了縱隔鏡分期；9例做了術(shù)前誘導(dǎo)治療。術(shù)后病理 n2期病變8例，n1期5例；n0期2例。t4期10例，t3期3例，t0期2例。術(shù)后僅2例發(fā)生輕度并發(fā)癥，為房性 心律失常；無手術(shù)死亡。3年生存率為39%o另一組

16、12年 中有19例肺癌手術(shù)擴大切除部分左房，5年生存率為14% ,平均生存期為25個月。心房切緣有殘存腫瘤，術(shù)后放化療 仍可獲較好的結(jié)果14o4晚期肺泡細(xì)胞癌肺移植現(xiàn)狀肺移植用于肺癌的治療已有多年，但僅限于肺泡細(xì)胞癌, 最具爭議的問題是肺移植后復(fù)發(fā)率高。一般有較嚴(yán)格的適應(yīng) 證：其一是肺泡細(xì)胞癌復(fù)發(fā)或不能肺切除患者，且無淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移，二是適宜肺移植者。目前肺癌肺移植的例數(shù)尚不多。 美國alabama大學(xué)的zorn等15在1993-1998年中做了 9例，2例單肺移植；7例雙肺移植，其中，術(shù)前做過單肺的 1例，1例雙肺再移植。2例隆突下有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；8例是純 肺泡細(xì)胞癌。6例移植后肺癌復(fù)發(fā)，2例局

17、部復(fù)發(fā)者，可做 肺葉或全肺切除，分別生存89、82個月，4例彌漫性復(fù)發(fā)， 其中，2例死于呼衰，1例再移植，另1例雙肺移植后腦水 腫死亡。其余1例存活39個月，有閉塞性支氣管炎。2例 無復(fù)發(fā)，活動良好，分別存活87、76個月。有學(xué)者報道2 例肺移植，1例移植后9個月復(fù)發(fā)后再移植，有存活4年； 另1例移植后存活16個月死亡，尸檢無腫瘤復(fù)發(fā)。由此可 以看出，肺泡細(xì)胞癌肺移植后仍可有不錯的效果，而且獲得 良好生存。國內(nèi)對此尚無總結(jié)報道，有待于繼續(xù)積累病例。5中晩期肺癌外科治療的爭議與共識5.1爭議中晚期肺癌手術(shù)治療仍存在較多爭議，判斷t4期肺癌是 否應(yīng)手術(shù)治療，仍存在爭議。一組325例n2期病變回顧性

18、 分析，其中t3、t4期均無5年生存率，此期并非是外科適 應(yīng)證口6。zhou qh仃報道行2例中心型非小細(xì)胞肺癌肺 切除合并左心房部分切除5年生存率為32.2%o日本學(xué)者報 道，肺癌t4期、侵犯左心房或大血管的5年生存率分別為 50%、38% ,他們認(rèn)為完全性切除是預(yù)后的重要影響因素。 由此可見，局部晚期肺癌手術(shù)的價值仍是今后研究的課題， 遠(yuǎn)期生存尚無肯定的結(jié)果。5.2共識m1期nsclc患者只適于有遠(yuǎn)處單發(fā)轉(zhuǎn)移灶在腦內(nèi)， 或腎上腺轉(zhuǎn)移，而且肺內(nèi)病灶能夠完全切除，切除肺內(nèi)病變 后再切除轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后加強化療仍可有較好的結(jié)果。術(shù)前 輔助化療有效者，應(yīng)積極手術(shù)切除可獲得更好的療效。參考文獻(xiàn)1 mar

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