5—取代海因衍生物的研究近況

1、5取代海因衍生物的研究近況摘要：簡(jiǎn)要介紹了海因類化合物及其5取代衍生物，以及5取代 海因衍生物是制備氨基酸的中間體。關(guān)鍵詞：海因；5取代海因衍生物；氨基酸；中間體海因類化合物是指含冇各種取代基的五元雜壞化合物。通式為rl, r2可為氫、多種烷基、烯基、芳基；r3, r4為氫、超烷基、縮 水甘油基、氤烷基、胺烷基等。它們最早是山u tech于1875年制出。海 因的制備方法雖然早已問世，但一直未能引起人們的興趣，直到六十年代, 隨著研究工作的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)了許多海因類化合物的優(yōu)良性能，海 因及其衍生物的廣泛用途才被人們所認(rèn)識(shí)。由于其結(jié)構(gòu)屮存在多官能團(tuán)以 及有較人的反應(yīng)活性，各種不同取代的海因

2、及其衍生物有著廣泛的應(yīng)用1,如醫(yī)藥、農(nóng)藥、化下和紡織等領(lǐng)域。許多雜環(huán)化合物具有生物活性，廣泛地被用作笏物，雜環(huán)化合物的合 成是人們研究的熱點(diǎn)之一海因衍生物具有重要的生物活性，例如：5取 代海因在醫(yī)藥上的用途最為廣泛，其屮苯妥英納（5,5苯基海因）是最常用的抗顛癰藥物2； lanos等3發(fā)現(xiàn)5亞節(jié)基海因及其衍生物和5 節(jié)基2硫代海因具有良好的殺滅真菌的能力；許多5取代海因衍生 物，如5亞節(jié)基海因及當(dāng)在苯環(huán)的鄰、間位有甲基或氯取代時(shí)均顯示一 定的抗驚厥作用4,同時(shí)芳亞節(jié)基海因也是一類重要的有機(jī)合成中間體, 通過亞節(jié)基海因的加氫水解可制各苯丙氨酸，芳亞節(jié)基海因的經(jīng)典合成方 法是用芳醛、海因在醋酸或醋

3、酸酹溶劑中用無水醋酸鈉催化下于160 170°c或130140c反應(yīng)13 h得到的5,后來,kagio等以卩引味為 原料經(jīng)甲酰化后再和海因反應(yīng)得到u引味3亞甲基海因。axel等7用毗 唳或六氫毗噪作催化劑也合成了芳亞節(jié)基海因，由于微波具有獨(dú)特的內(nèi)加 熱方式，微波輻射下的有機(jī)反應(yīng)具有反應(yīng)速度快、時(shí)間短、副反應(yīng)少、產(chǎn) 率高、易分離、好處理、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，微波在有機(jī)合成中的應(yīng)用己引 起了人們的廣泛注意8, 9。海因（乂名2, 4咪呼二酮或乙內(nèi)酰腺）是內(nèi)酰胺類化合物，在1, 3位有兩個(gè)n原子，在2, 4位有兩個(gè)撥基，這使得5位上的亞甲基的氫原 子成為活潑氫原子。在堿的作用下，5位的活潑氫原

4、子失去而形成碳負(fù) 離子，然后與芳香醛發(fā)生親核加成反應(yīng)，失去一分子水，形成5不飽和 取代海因化合物。由5不飽和取代海因出發(fā)，催化加氫可制備5飽和 取代海因，可進(jìn)一步水解獲得多種dl氨基酸，經(jīng)拆分可獲得多種d或l 氨基酸19；也可在海因酶的作用下直接制備d或l氨基酸20。如: 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等。因此，海因法制備l或d-氨基酸具有較 好的通用性。5單取代海因是利用海因酶法生產(chǎn)具冇光學(xué)活性氨基酸的垂要前 體。海因酶可水解海因成為n氨甲酰氨基酸，是化學(xué)酶法生產(chǎn)氨基酸的 關(guān)鍵酶2129。該酶通常具有底物特異性，可選擇性地催化海因類衍生 物水解，生成l或d型的n氨甲酰氨基酸2430。d海因酶可 轉(zhuǎn)

5、化外消旋的dl5單取代海因中的d型界構(gòu)體成為d-n-氨甲酰 氨基酸，剩余的l5單取代海因在堿性條件下發(fā)生消旋，從而使得混 旋的海因完全轉(zhuǎn)化為光學(xué)純的dn氨甲酰氨基酸。進(jìn)而在n氨甲酰 水解酶的作用下，脫酰胺生成。另外，5, 5二甲基海因的環(huán)結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，但n原子上的h非?；?潑，能被多種基團(tuán)取代而形成不同種衍生物。5, 5二甲基海因本身沒有 殺菌性，但它的衍生物卻在殺菌劑家族中起著不可替代的作用。它的衍生 物在國(guó)外應(yīng)用普遍，在國(guó)內(nèi)亦受到重視，并有深入研究，但尚未被大量推 廣使用。5, 5二甲基海因及其衍牛物是一種很冇效的殺菌消毒劑，如二 氯海因、二漠海因和漠氯海因（是新型鹵代胺型的消毒劑，有效鹵

6、素含量 高、氣味小、穩(wěn)定性好、作用緩和、不刺激皮膚與粘膜、貨架儲(chǔ)存期長(zhǎng)、 價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)倍受親睞，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于口用化工（如1, 3二軽甲基 -5, 5甲基海因是一種高效廣譜化妝品防腐劑17、農(nóng)業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖 18 o到目前為止，國(guó)內(nèi)對(duì)海因及其衍生物作為藥物應(yīng)用于臨床的報(bào)道較 少，主要是國(guó)外的一些報(bào)道。如5, 5二甲基海因及其衍生物是一種很有 效的殺菌消毒劑；海因類化合物可應(yīng)用于產(chǎn)科方面，亦可治療糖尿病、腎 病、低清蛋白血癥等，市場(chǎng)前景十分廣闊。項(xiàng)目基本內(nèi)容：研究非天然苯丙氨酸類氨基酸的制備工藝，探討各步 反應(yīng)對(duì)產(chǎn)品收率質(zhì)量的影響，特別是采用不同取代的苯基醛制取不同類型 的氨基酸；確定該類氨基酸

7、制備的最佳反應(yīng)條件；研究堿水解拆分方法的 工藝及產(chǎn)品質(zhì)量。重點(diǎn)：確定該類氨基酸制備的最佳反應(yīng)條件；堿水解拆分方法的工藝 研究，為酶法制備創(chuàng)造條件。難點(diǎn)：加氫條件的確定及拆分工藝的研究國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀：非天然苯丙氨酸類氨基酸是近年來需求逐漸增大的 氨基酸，但是這類氨基酸國(guó)內(nèi)研究和生產(chǎn)的較少。我國(guó)有對(duì)苯內(nèi)氨酸的研 究報(bào)道，但目前t藝路線沒有最終確定11 12,仍然需要進(jìn)一步深入研 究。隨著醫(yī)約工業(yè)的發(fā)展，苯丙氨酸及其衍生物在生物醫(yī)夯領(lǐng)域應(yīng)用越來 越廣泛，市場(chǎng)需求量也隨之不斷增加，所以尋找工藝簡(jiǎn)單，原料來源廣泛 成本較低手性苯丙氨酸及其衍生物的制備方法，目前制備手性苯丙氨酸的 方法主要有對(duì)映體拆分法、

8、不對(duì)稱手性合成法及生物法，其中生物法特別 是海因法已經(jīng)顯示出廣闊的前景。我國(guó)中科院微生物所、中科院成都微生物所、南開大學(xué)、浙江大學(xué)等 單位都先后開展了酶法生產(chǎn)l苯丙氨酸的研究，而且以肉桂酸為原料研 究的較多，但未見能達(dá)到工業(yè)化的報(bào)道。南京化工大學(xué)開發(fā)出苯丙酮酸 酶轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)l-phe的新工藝，其生產(chǎn)成木已降至10萬元/t,質(zhì)量已 達(dá)到h本味z素公司的水平13 14,茉基乙內(nèi)酰腺（俗稱海因）酶法制 備l苯丙氨酸是已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的路線15 o至于非天然手性苯丙氨酸類氨基酸的研究及其工業(yè)化就鮮見報(bào)道。因 此采用取代的節(jié)基乙內(nèi)酰服法制備取代的手性苯丙氨酸類氨基酸可以填 補(bǔ)這方面研究的空白。本項(xiàng)目擬

9、采取的研究方法和技術(shù)路線： 采用不同的含有取代基 的苯甲醛與海因縮合，經(jīng)過加氫，制備出節(jié)基海因，經(jīng)過水解拆分，或直 接酶解拆分得到不同的含有手性的d或l型非天然苯內(nèi)氨酸類氨基酸。化學(xué)方程式如下：通過對(duì)合成工藝的研究，對(duì)節(jié)基海因的制備條件進(jìn)行優(yōu)化，然后對(duì)節(jié) 基海因用堿水解，用拆分劑進(jìn)行拆分得到需要的d或l型手性非天然苯丙 氨酸。該路線工藝可行，適合工業(yè)化比其它路線有無可比擬的有優(yōu)點(diǎn)。本項(xiàng)目的特點(diǎn)與創(chuàng)新z處：天然的d或l型手性苯丙氨酸研究較多，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)非天然的d 或l型手性苯丙氨酸衍生物的研究處于空白狀態(tài)。采用不同的、含有取代 基的苯甲醛與海因縮合，經(jīng)過加氫，從而制備出不同取代的節(jié)基海因，然

10、 后經(jīng)過堿水解、拆分得到所需的產(chǎn)品。由于醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，對(duì)非天然氨 基酸特別是非天然手性苯丙氨酸類氨基酸需求越來越大，進(jìn)行這方面的研 究具有重大的現(xiàn)實(shí)意義和潛在的經(jīng)濟(jì)意義。參考文獻(xiàn)1 周寧林，夏小仙，劉心立海因類化合物的研究(i) j.熱固性 樹脂.1998, (3)： 1315o2 wang, m. x. pharmacology, 4th ed. , people hygiene press, beijing, 1997, pp. 99 103 (in chinese).(汪明性，藥理學(xué)(第 四版)人民衛(wèi)生出版社，北京.1997. pp. 99 - 103.)3 janos, m. ； j

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