原發(fā)性缺陷病7版

1、原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病 primary immunodeficiency primary immunodeficiency (pid) 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科 劉長山劉長山免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點原發(fā)性免疫缺陷病(pid)免疫基礎(chǔ)理論免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng)免疫的本質(zhì)：識別自身，排除異己 抗 感 染清除衰老、死亡和損傷細胞清除衰老、死亡和損傷細胞維持自身穩(wěn)定維持自身穩(wěn)定識別、清除突變細胞免疫監(jiān)視功能免疫基礎(chǔ)理論免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng)免疫系統(tǒng)的組成 免疫器官免疫細胞免疫細胞免疫分子周圍周圍 脾脾淋巴結(jié)淋巴結(jié) 黏膜免疫系統(tǒng)黏膜免疫系統(tǒng)

2、皮膚免疫系統(tǒng)皮膚免疫系統(tǒng)中樞中樞 胸腺胸腺 骨髓骨髓t t、b b淋巴細胞分化成熟的場所淋巴細胞分化成熟的場所成熟成熟t t、b b淋巴細胞定居、淋巴細胞定居、免疫應(yīng)答的場所免疫應(yīng)答的場所scscslcfucfuprobprobprebmpmnpmnpletrbcrbccd4cd4+ +cd8cd8+ +ptptthth2 2thth1 1t tbbbbplasmaplasmaplasmaplasmaplasmabmthymusepicd3cd3+ +ctlctl? ?igmiggigaigeigmiggigaigeifn-,il-2il-4,5,6,8,9,10,13免疫細胞的種類和發(fā)育ep

3、opt生成素生成素gm-cfug-cfum-cfu胸腺素胸腺素igmiggigaigmigm免疫分子免疫分子 immune moleculesimmune molecules膜型膜型tcrtcr（t t細胞抗原識別受體）細胞抗原識別受體）bcrbcrcdcd分子分子（簇分化抗原）（簇分化抗原）mhcmhc（主要組織相容抗原復(fù)（主要組織相容抗原復(fù)合物）合物）分子及其它受體分子及其它受體分泌型分泌型igig（免疫球蛋白）（免疫球蛋白）補體補體 complementscomplements細胞因子細胞因子cytokinescytokines趨化因子趨化因子chemokineschemokines免疫

4、基礎(chǔ)理論免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) : :免疫細胞對抗原分子的識別、活免疫細胞對抗原分子的識別、活 化、發(fā)生效應(yīng)的過程?；?、發(fā)生效應(yīng)的過程。免疫反應(yīng)類型免疫反應(yīng)類型特異性免疫反應(yīng)：特異性免疫反應(yīng)：t t和和b b淋巴細胞執(zhí)行淋巴細胞執(zhí)行t t細胞：細胞免疫細胞：細胞免疫b b細胞：體液免疫細胞：體液免疫非特異性免疫反應(yīng)：非特異性免疫反應(yīng)：吞噬細胞、中性粒細胞、吞噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等執(zhí)行（補體等參與）。自然殺傷細胞等執(zhí)行（補體等參與）。 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)過程免疫反應(yīng)過程分四個階段分四個階段：抗原呈遞抗原呈遞apc (dc,mapc (d

5、c,m) )淋巴細胞增殖淋巴細胞增殖 誘導(dǎo)誘導(dǎo)th0th0向向th1th1、th2th2、th3th3及及 tr1tr1分化。分化。免疫效應(yīng)免疫效應(yīng) 細胞免疫細胞免疫 體液免疫體液免疫 補體補體 pmnpmn淋巴細胞凋亡淋巴細胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)mhciicd4tcr cd3巨噬細胞巨噬細胞t t 細胞細胞ag抗原提呈抗原提呈igaigmiggiget cd40l tcr cd28 ag i l-6 i l-5 i l-4b cd40 mhcb7receptorst t、b b細胞的相互作用細胞的相互作用 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)agmth1ctlnkth0 il-12,

6、il-18il-1il-2ifnagadccbil-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17ab免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物活化補體活化補體th2il-1il-10il-4pmn內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞成骨細胞成骨細胞破骨細胞破骨細胞成纖維細胞成纖維細胞肥大細胞肥大細胞嗜酸細胞嗜酸細胞炎癥因子炎癥因子 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)il-1，il-6，tnftr1th3宿主免疫反應(yīng)宿主免疫反應(yīng) 抗原提呈抗原提呈 淋巴細胞增殖淋巴細胞增殖 清除抗原清除抗原 淋巴細胞凋亡淋巴細胞凋亡 恢復(fù)正?；謴?fù)正常 mpathogen淋巴細胞凋亡淋巴細胞凋亡tttttttttttttttttttt tttmpathogen

7、記憶記憶t t細胞細胞免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)異常免疫反應(yīng)異常免疫反應(yīng)免疫功能免疫功能亢進亢進：炎癥性、過敏性和自身炎癥性、過敏性和自身 免疫性疾病。免疫性疾病。免疫功能免疫功能低下低下：免疫缺陷病和腫瘤。：免疫缺陷病和腫瘤。免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點原發(fā)性免疫缺陷病(pid)小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點胚胎早期胚胎早期 開始發(fā)生、發(fā)育開始發(fā)生、發(fā)育出生時出生時 基本成熟基本成熟嬰幼兒嬰幼兒 生理性免疫功能低下生理性免疫功能低下年齡增長年齡增長 逐漸達成人水平逐漸達成人水平t t細胞和細胞因子細胞和細胞因子數(shù)量數(shù)量 成熟成熟t t細胞占外周血淋巴細胞的細胞占外周

8、血淋巴細胞的80%80%，暫時性功能暫時性功能 低下低下, ,與缺乏抗原刺激與缺乏抗原刺激, ,記憶記憶t t細胞數(shù)量少有關(guān)。細胞數(shù)量少有關(guān)。表型和功能表型和功能 臍血臍血( (初始、記憶）初始、記憶），新生兒，新生兒（配體）（配體）thth亞群亞群 新生兒新生兒th2th2較較th1th1占優(yōu)占優(yōu)細胞因子細胞因子 新生兒低，隨抗原刺激逐漸增高新生兒低，隨抗原刺激逐漸增高 tnftnf , ,gm-csf;ifn-gm-csf;ifn-, il-4,il-10 , il-4,il-10 nknk和和adccadcc 新生兒活性和功能低新生兒活性和功能低 nk-cd56, adcc nk-cd5

9、6, adcc小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點b b淋巴細胞及免疫球蛋白淋巴細胞及免疫球蛋白分為分為 iggigg、igaiga、igmigm、igdigd、igeige五類五類 唯一能通過胎盤的唯一能通過胎盤的igig來自母親的來自母親的iggigg在在6 6個月時消失，個月時消失， 3 3個月后自身合個月后自身合 成的逐漸增多成的逐漸增多出生后出生后3 34 4個月最低，個月最低，8 81010歲接近成人水平歲接近成人水平正常正常igg1 igg1 （針對蛋白質(zhì)抗原，包括細菌、病毒、（針對蛋白質(zhì)抗原，包括細菌、病毒、 外毒素外毒素) ) 占占70%,igg2(70%,igg2(針對多糖抗原針對多糖抗

10、原) )占占20%20%。抗抗rhrh常發(fā)生在常發(fā)生在igg1igg1和和igg2igg2。 igg2igg2在在2 2歲內(nèi)上升慢歲內(nèi)上升慢, ,易患莢膜細菌感染。易患莢膜細菌感染。14 12 10 8 6 4 2g / l 0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msmaternal igg total igg baby igg 生后生后9 9月內(nèi)血清月內(nèi)血清iggigg動態(tài)變化動態(tài)變化igmigmigdigd、igeige 不通過胎盤不通過胎盤, ,含量極低，含量極低，igeige與與型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān) g / l14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 1

11、2ms 2 4 8 10 12 yrsiggigmiga免疫球蛋白的個體發(fā)育免疫球蛋白的個體發(fā)育單核單核/ /巨噬細胞巨噬細胞 , , 樹突狀細胞樹突狀細胞 (apc)(apc)由于缺乏補體、調(diào)理素和趨化因子的輔助，新生兒由于缺乏補體、調(diào)理素和趨化因子的輔助，新生兒apcapc細胞的抗原提呈功能較差。細胞的抗原提呈功能較差。中性粒細胞中性粒細胞 數(shù)目正常數(shù)目正常, ,但儲存空虛但儲存空虛, ,嚴重感染易發(fā)生中性粒細嚴重感染易發(fā)生中性粒細 胞減少。胞減少。 功能暫時性低下，易發(fā)生化膿性感染。功能暫時性低下，易發(fā)生化膿性感染。補體系統(tǒng)補體系統(tǒng) 不能通過胎盤，胎兒期已合成。不能通過胎盤，胎兒期已合成

12、。 新生兒補體經(jīng)典、旁路途徑活性均低于成人。新生兒補體經(jīng)典、旁路途徑活性均低于成人。免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點原發(fā)性免疫缺陷病(pid)概念概念 免疫器官、細胞、分子等存在免疫器官、細胞、分子等存在缺陷；免疫應(yīng)答障礙；導(dǎo)致的一或多種缺陷；免疫應(yīng)答障礙；導(dǎo)致的一或多種免疫功能缺損的病癥。免疫功能缺損的病癥。臨床特征臨床特征 （共有表現(xiàn)）（共有表現(xiàn)） 抗感染抗感染 反復(fù)而嚴重感染反復(fù)而嚴重感染 自身穩(wěn)定自身穩(wěn)定 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視 惡性腫瘤惡性腫瘤定義定義 pidpid是一組與是一組與遺傳遺傳有關(guān)、即由相關(guān)基因突變有關(guān)、即由相關(guān)基因突變或缺失所致的疾病，常在嬰幼

13、兒或兒童期發(fā)病?；蛉笔碌募膊。Ｔ趮胗變夯騼和诎l(fā)病。 發(fā)病率約為發(fā)病率約為1/100001/10000。繼發(fā)性免疫缺陷病（繼發(fā)性免疫缺陷?。╯idsid） 是出生后是出生后環(huán)境環(huán)境因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營養(yǎng)因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營養(yǎng)紊亂和某些疾病狀態(tài)所致。因其程度較輕，又稱紊亂和某些疾病狀態(tài)所致。因其程度較輕，又稱免疫功能低下。免疫功能低下。由人類免疫缺陷病毒（由人類免疫缺陷病毒（hivhiv）感染）感染所致者，稱為獲得性免疫缺陷綜合征（所致者，稱為獲得性免疫缺陷綜合征（aidsaids）。）。t t細胞細胞/b/b細胞聯(lián)合缺陷細胞聯(lián)合缺陷 補體缺陷補體缺陷吞噬細胞缺陷吞噬細胞缺

14、陷 2%50%20%10% 18%抗體缺陷抗體缺陷（二）發(fā)病率（二）發(fā)病率 t t細胞缺陷細胞缺陷注：不包括無癥狀的選擇性注：不包括無癥狀的選擇性igaiga缺乏病缺乏病x x連鎖無丙種球蛋白血癥（連鎖無丙種球蛋白血癥（brutonbruton?。┎。?選擇性選擇性igaiga缺乏癥缺乏癥slscprobcfumpmnpletrbcprebpttbcd8+plasmacd4+th1th2igmbplasmaigaigaigmbplasmaiggiggthyrum epi.bmcd3+1.x1.x連鎖無丙種球蛋白血癥連鎖無丙種球蛋白血癥(x-linked (x-linked agammaglob

15、ulinaemiaagammaglobulinaemia) ) （xlaxla，brutonbruton 病）?。?以抗體缺陷為主的免疫缺陷以抗體缺陷為主的免疫缺陷 最早發(fā)現(xiàn)的最早發(fā)現(xiàn)的pidpid，xlxl xq21.3- xq21.3-22, 22, btkbtk基因突變基因突變 btkbtk：brutonbruton酪氨酸激酶酪氨酸激酶前前b b細胞不能發(fā)育為成熟細胞不能發(fā)育為成熟b b細胞細胞臨床特點：臨床特點： 男孩發(fā)病男孩發(fā)病 生后生后4 41212個月開始出現(xiàn)個月開始出現(xiàn)反復(fù)、嚴重的細菌感染反復(fù)、嚴重的細菌感染 疫苗病疫苗病 易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾

16、病 免疫器官發(fā)育查免疫器官發(fā)育查 外周血成熟外周血成熟 b b 細胞（細胞（cd19cd19、cd20cd20）缺如）缺如 血清總血清總igig2g/l2g/l，igmigm、iggigg、igaiga和和igeige極低極低 同族血凝素缺如同族血凝素缺如 不能產(chǎn)生特異性抗體不能產(chǎn)生特異性抗體1.x1.x連鎖無丙種球蛋白血癥連鎖無丙種球蛋白血癥 2.2.選擇性選擇性igaiga缺乏癥缺乏癥發(fā)病率：我國發(fā)病率：我國0.240.24ad/arad/ar遺傳遺傳男女都可發(fā)生男女都可發(fā)生b b細胞不能合成轉(zhuǎn)換細胞不能合成轉(zhuǎn)換igaiga, ,只缺乏血清只缺乏血清igaiga及分泌型及分泌型igaiga

17、可無癥狀或患反復(fù)呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙可無癥狀或患反復(fù)呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙 輸全血、血液制品、輸全血、血液制品、ivigivig出現(xiàn)過敏出現(xiàn)過敏 50%50%伴自身免疫疾病和過敏性疾病伴自身免疫疾病和過敏性疾病預(yù)后大多較好預(yù)后大多較好嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。▏乐芈?lián)合免疫缺陷病（scidscid）ar/xar/x連鎖遺傳連鎖遺傳發(fā)病早，病情重，發(fā)病早，病情重，常于常于1 12 2歲內(nèi)死亡歲內(nèi)死亡臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染易發(fā)生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲和易發(fā)生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲和cmvcmv感染感染可發(fā)生致死性疫

18、苗病可發(fā)生致死性疫苗病處于處于gvhrgvhr （graft versus host reactiongraft versus host reaction）高危狀態(tài)）高危狀態(tài)全身淋巴組織發(fā)育不良，胸腺甚小全身淋巴組織發(fā)育不良，胸腺甚小實驗室檢查實驗室檢查外周血外周血t t、b b細胞數(shù)量均顯著降低細胞數(shù)量均顯著降低血清血清igig水平低或缺如水平低或缺如幾乎全無細胞免疫功能幾乎全無細胞免疫功能伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病1.1.濕疹血小板減少伴免疫缺陷濕疹血小板減少伴免疫缺陷 （wiskottwiskott-aldrich syndrome, was-aldrich syndrome, was）

19、x-x-連鎖隱性遺傳（連鎖隱性遺傳（xp11.22)xp11.22)waspwasp基因突變基因突變發(fā)病率：發(fā)病率：1/101/10萬萬1/201/20萬萬臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)出血傾向出血傾向 濕疹濕疹感染感染 其他其他實驗室檢查實驗室檢查b b細胞數(shù)量增多，細胞數(shù)量增多，t t細胞數(shù)量明顯減少細胞數(shù)量明顯減少igmigm下降下降, ,同族血凝素低下同族血凝素低下, ,igaiga和和igeige升高升高, ,iggigg正?；蚪档驼；蚪档腿狈ζつw遲發(fā)性超敏反應(yīng)缺乏皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng)血小板減少血小板減少, ,體積小體積小2.2.胸腺發(fā)育不全胸腺發(fā)育不全( (digeorgedigeorge sy

20、ndrome) syndrome)多為散發(fā)，也可呈多為散發(fā)，也可呈adad遺傳遺傳咽腭弓復(fù)合畸形咽腭弓復(fù)合畸形胸腺發(fā)育不全胸腺發(fā)育不全低毒力、機會性病原體感染低毒力、機會性病原體感染易發(fā)生易發(fā)生gvhrgvhr（graft versus host reactiongraft versus host reaction）低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐先天性心臟病先天性心臟病面部畸形面部畸形t t細胞減少，增殖反應(yīng)缺如或降低，細胞減少，增殖反應(yīng)缺如或降低，igig正常正常胸片胸腺影消失胸片胸腺影消失伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病胸腺發(fā)育不全胸腺發(fā)育不全特殊面容特殊面容面部較長面

21、部較長球形鼻尖球形鼻尖顴骨扁平顴骨扁平腭裂腭裂耳廓發(fā)育不全耳廓發(fā)育不全慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病( (chronic chronic granulomatousgranulomatous disease, disease, cgd)cgd) ar/xlar/xl，發(fā)病率，發(fā)病率1/251/25萬萬 吞噬細胞還原型輔酶吞噬細胞還原型輔酶ii (dapdh)ii (dapdh)氧化酶缺氧化酶缺 陷，不能殺滅被吞噬的病原體陷，不能殺滅被吞噬的病原體 臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染，臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染， 并在反復(fù)感染部位形成肉芽腫并在反復(fù)感染部位形成肉芽腫 淋巴結(jié)腫大、肉芽腫形成淋巴

22、結(jié)腫大、肉芽腫形成 硝基四唑氮藍硝基四唑氮藍(nbt)(nbt)還原試驗：還原率還原試驗：還原率1%1%補體缺陷（四）實驗室檢查（四）實驗室檢查1.t1.t細胞檢測細胞檢測外周血淋巴細胞計數(shù)外周血淋巴細胞計數(shù) 1.5 1.510109 9/l/l提示，且體積小，提示提示，且體積小，提示t t細胞減少細胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)代表代表th1th1細胞功能細胞功能應(yīng)同時進行應(yīng)同時進行5 5種以上抗原皮試種以上抗原皮試t t細胞及其亞群數(shù)量檢測（細胞及其亞群數(shù)量檢測（cd3cd3、cd4cd4、cd8cd8）（四）實驗室檢查（四）實驗室檢查2. b2. b細胞檢測細胞檢測血清血清igig量測定量測定 總總igig 4g/l, 4g/l, iggigg 2 g/l 2 g/l提示缺陷提示缺陷抗體檢測抗體檢測天然抗體：抗天然抗體：抗a a、抗、抗b b血型抗體（血型抗體（igmigm）asoaso、嗜異凝集素：、嗜異凝集素： （ iggigg ）抗體反應(yīng)（白喉抗體反應(yīng)（白喉/ /破傷風(fēng)疫苗）破傷風(fēng)疫苗）b b細胞計數(shù)（細胞計數(shù)（cd19cd19、cd20cd20）（四）實驗室檢查（四）實驗室檢查3. 3. 吞噬作用檢測吞噬作用檢測外周血象中性粒細胞計數(shù)外周血象中性粒細胞計數(shù)nbtnbt還原試驗還原試驗 4. 4. 補體檢測補體檢測血清血清c c3 3含量測