甲磺酸伊馬替尼原料及片劑膠囊項(xiàng)目建議報(bào)告

1、西安博華制藥有限責(zé)任公司關(guān)于請(qǐng)示批準(zhǔn)甲磺酸伊馬替尼原料及片劑/膠囊立項(xiàng)的報(bào)告華東醫(yī)藥股份有限公司：根據(jù)中國遠(yuǎn)大集團(tuán)制藥企業(yè)技術(shù)開發(fā)項(xiàng)目管理試行辦法的要求，經(jīng)過調(diào)研論證，我公司擬受讓甲磺酸伊馬替尼原料及片劑/膠囊項(xiàng)目。該品種為酪氨酸激酶抑制劑，具有靶向性和專一性特點(diǎn)，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。本品與白消安、羥基脲、-干擾素相比，臨床療效確切，現(xiàn)已成為CML和GIST一線用藥。本品于2001年在美國首次上市，并相繼在歐盟和日本上市。國內(nèi)2002年由北京諾華公司批準(zhǔn)進(jìn)口，商品名：格列衛(wèi)

2、。主要?jiǎng)┬蜑槠瑒?、膠囊。該項(xiàng)目注冊(cè)分類原料藥為3類，片劑/膠囊為化藥6類。轉(zhuǎn)讓方為北京華眾思康醫(yī)藥技術(shù)有限公司，轉(zhuǎn)讓標(biāo)的為原料藥及片劑/膠囊的生產(chǎn)批件，報(bào)價(jià)180萬；目前該品種因?qū)＠?013年4月到期，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法有關(guān)規(guī)定，可于2011年4月申報(bào)。預(yù)計(jì)2014年后可獲批上市。現(xiàn)提交該項(xiàng)目立項(xiàng)建議報(bào)告，請(qǐng)予審定批準(zhǔn)是荷。附一：甲磺酸伊馬替尼原料及片劑/膠囊項(xiàng)目建議報(bào)告附二：北京華眾思康醫(yī)藥技術(shù)有限公司簡介 西安博華制藥有限責(zé)任公司 二一年七月五日編號(hào)：2010-13甲磺酸伊馬替尼原料及片劑/膠囊項(xiàng)目建議報(bào)告書西安博華制藥有限責(zé)任公司2010年7月目 錄一、藥物基本信息1.一般信息2.劑

3、型、規(guī)格3.適應(yīng)癥及用法用量4.注冊(cè)分類5.作用機(jī)制6.藥物特點(diǎn)7.藥理毒理8.藥代動(dòng)力學(xué)9.藥物不良反應(yīng)二、立項(xiàng)依據(jù)1.產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)2.經(jīng)濟(jì)效益分析三、國內(nèi)外研究進(jìn)展1.國外上市情況2.國內(nèi)研制情況四、產(chǎn)品市場(chǎng)分析 1.市場(chǎng)背景 2.國內(nèi)外價(jià)格信息和銷售情況3.主要競爭品種五、風(fēng)險(xiǎn)分析及對(duì)策1.注冊(cè)及工藝2.上市銷售及推廣六、專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面問題七、合作方式及進(jìn)度、費(fèi)用估算甲磺酸伊馬替尼原料及片劑/膠囊項(xiàng)目建議報(bào)告我公司擬進(jìn)行甲磺酸伊馬替尼原料及片劑/膠囊項(xiàng)目的開發(fā)，現(xiàn)將項(xiàng)目介紹如下：一、基本信息1.一般信息通用名：甲磺酸伊馬替尼英文名：imatinib mesylate商品名：Glivec（格

4、列衛(wèi)）化學(xué)名：4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C29H31N7OCH4SO3分子量：589.7CAS登記號(hào)：220127-57-12.劑型、規(guī)格劑 型：片劑、膠囊劑規(guī) 格：100mg、400mg3.適應(yīng)癥及用法用量適應(yīng)癥：用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。 用法用量：開始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日 ；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切

5、除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。 如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。 4.注冊(cè)分類原料藥化藥3.1類，片劑、膠囊化藥6類。5.作用機(jī)制：本品能靶向性地能占據(jù)BCRABL酪氨酸蛋白激酶的SH1區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，競爭性抑制ATP或其底物與酪氨酸激酶催化中心結(jié)合，阻斷酪

6、氨酸激酶的自身磷酸化及其底物的磷酸化，切斷了異常的酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。伊馬替尼除了抑制ABL酪氨酸激酶活性，還能抑制受體酪氨酸激酶活性，包括cKit、PDGFR、ARG，而對(duì)絲(或蘇)氨酸激酶和其他酪氨酸激酶如EGFR、VEGFR、FGFR、cSrc等的活性抑制都很低或沒有，從而顯示出其高度的選擇性。6.藥物特點(diǎn)：伊馬替尼屬于2一苯氨基嘧啶衍生物，是第一代酪氨酸激酶抑制劑，具有靶向性和專一性，可以特異性地作用于病變細(xì)胞BCRABL酪氨酸激酶，而對(duì)正常細(xì)胞沒有影響或影響很小。單獨(dú)治療慢性期的CML和胃腸道基質(zhì)瘤具有高效和耐受性好的特點(diǎn)，對(duì)急性期和危象期的CML也有一定的療

7、效。7.藥理毒理：本品體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制BCRABL酪氨酸激酶，能選擇性抑制BCRABL陽性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)，Ckit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。臨床前和臨床數(shù)據(jù)提示，有些病人可通過不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。8.藥代動(dòng)力學(xué)：甲磺酸伊馬替尼已在總計(jì) 500多例健康志愿者和各類慢性骨髓性白血病患者中進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)研究。這些研究表明，甲磺酸伊馬替尼口服后吸收良好，約95%與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與

8、白蛋白結(jié)合，少部分與-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。其膠囊制劑的平均絕對(duì)生物利用度為 98，達(dá)到血藥峰值的時(shí)間在24 小時(shí)間。甲磺酸伊馬替尼主要通過CYP3A4代謝，原形及其主要代謝物N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分別約是18和40小時(shí)。本品主要68%經(jīng)糞排泄，13%經(jīng)尿排泄，其余為代謝產(chǎn)物。9.藥物不良反應(yīng)：多數(shù)患者在服用甲磺酸伊馬替尼期間會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)屬輕到中度。最常見與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心（50-60%），嘔吐，腹瀉、肌痛及肌痙攣，這些不良事件均容易處理。所有研究中均報(bào)告有浮腫和水潴留，發(fā)生率分別為47-59%和7-13%，其中嚴(yán)重

9、者分別為1-3%和1-2%。大多數(shù)患者的浮腫表現(xiàn)為眶周和下肢浮腫，也有報(bào)告為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的，此時(shí)通常暫停藥，用利尿劑或給予某些支持治療。處于危象期和加速期的患者應(yīng)用高劑量的伊馬替尼經(jīng)常發(fā)生血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。危象期和加速期的患者比慢性期患者更容易發(fā)生貧血，大多數(shù)慢性期的CML患者的血紅蛋白水平開始會(huì)降低，繼續(xù)治療可以回到或超過基線值。1 35患者的轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素在治療中急劇升高，通常減少劑量或中斷治療可得到緩解。二、立項(xiàng)依據(jù)1.產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)（1）是CML一線治療藥物，對(duì)ALL患者有一定療效經(jīng)過全球廣泛的臨床使用后，獲得了醫(yī)學(xué)界的高度評(píng)價(jià)，于2002年12月23日正式

10、取得美國FDA的全面認(rèn)可。與干擾素相比，每天1次口服400mg的伊馬替尼對(duì)CML療效顯著，并且還提高了患者的生活質(zhì)量，且毒副反應(yīng)輕，病人耐受性好。2003年CML治療指南已將伊馬替尼列為治療慢性期、加速期和急變期CML的一線用藥。高達(dá)98 的慢性期病人獲得血液學(xué)緩解，86的病人獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(Ph細(xì)胞<35)，遺傳緩解率不良反應(yīng)輕微。持續(xù)治療1、2、3和4年后分別只有3.4、7.5 、4.8和1.5會(huì)出現(xiàn)疾病惡化。另有研究顯示，本品對(duì)常規(guī)化療無效或復(fù)發(fā)的Ph+急性成淋巴細(xì)胞白血病患者（ALL）患者有一定療效，可獲得血液學(xué)反應(yīng)。初步的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，用伊馬替尼400mgd或600mgd治

11、療4周后，32名患者中有19名獲得血液學(xué)反應(yīng)。在一項(xiàng)劑量逐步加大(300mgd1000mgd)的小規(guī)模試驗(yàn)中，20名患者中14名有血液學(xué)反應(yīng)，其中4名為完全反應(yīng)：這些反應(yīng)通常發(fā)生在治療后1wk內(nèi)，然而14名患者中12名在治療42d123d(中位時(shí)間為58d)后復(fù)發(fā)。3名患者有細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，其中2名為完全反應(yīng)，復(fù)發(fā)者仍為Ph+。本適應(yīng)癥已在美國和歐盟獲批用于臨床。（2）是治療胃腸間質(zhì)瘤的首選藥物臨床實(shí)踐證明，GIST對(duì)放療、化療等輔助性治療效果均不理想。2000年，Joensuu等報(bào)道了第一例應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼（Gleevec,格列衛(wèi)）治療不能切除的GIST患者，發(fā)現(xiàn)不論是在臨床上還是組織學(xué)上

12、都產(chǎn)生了獨(dú)特的療效，其療效肯定，藥物安全有效，具有耐受性，并且緩解率較高，使得患者生存期延長。Demetri等報(bào)道，甲磺酸伊馬替尼治療147例進(jìn)展期的GIST患者，54%的患者病理得到緩解，28%病情穩(wěn)定，隨訪9個(gè)月未發(fā)現(xiàn)難以治療和控制的毒副作用，顯示了較好的臨床效果。2002年，甲磺酸伊馬替尼被美國FDA和歐盟專利藥品評(píng)審委員會(huì)（CPMP）批準(zhǔn)用于治療GIST患者。甲磺酸伊馬替尼是一種針對(duì)腫瘤酪氨酸激酶的抑制劑，可以抑制酪氨酸激酶活性，這樣底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化，使其不能被下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。絕大部分的GIST又含有c-kit酪氨酸酶（CD11

13、7），使用該藥可阻c-kit介導(dǎo)的向下信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2004年公布的新版軟組織肉瘤治療指南中，已經(jīng)將伊馬替尼列為GIST術(shù)后的輔助治療，晚期GIST不可切除者的新輔助治療或姑息性治療的首選用藥。（3）作用機(jī)理獨(dú)特，具有靶向性本品是第一個(gè)獲批的第一代酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制ABL酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶活性，而對(duì)絲(或蘇)氨酸激酶和其他酪氨酸激酶的活性抑制很低或者沒有，有較高的選擇性。可以特異性地作用于病變細(xì)胞BCRABL酪氨酸激酶，而對(duì)正常細(xì)胞沒有影響或影響很小，具有靶向性。單獨(dú)治療慢性期的CML和胃腸道基質(zhì)瘤具有高效和耐受性好的特點(diǎn)，對(duì)急

14、性期和危象期的CML也有一定的療效。2.經(jīng)濟(jì)效益分析本品在治療CML急性期、慢性期、加速期癥狀方面與白消安、羥基脲、干擾素相比，具有臨床優(yōu)勢(shì)，是其替代產(chǎn)品，已經(jīng)成為一線用藥和金標(biāo)準(zhǔn)用藥，同時(shí)也作為胃腸間質(zhì)瘤的首選用藥。因此，其在臨床應(yīng)用方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。2007年本品用藥金額已超過6000萬元，2008年同比上一年增長了30.85%，達(dá)到8900萬元，預(yù)計(jì)2009年在國內(nèi)22個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院用藥市場(chǎng)的銷售額將跨越億元大關(guān)。本品種目前由北京諾華獨(dú)家生產(chǎn)，因此，開發(fā)本品應(yīng)有較好的經(jīng)濟(jì)效益。三、國內(nèi)外研究進(jìn)展1.國外上市情況甲磺酸伊馬替尼由瑞士Novartis 公司開發(fā)，于2001年5月10日獲

15、得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療-干擾素給藥失敗胚細(xì)胞危象病期、慢性病期、加速病期的骨髓性白血病治療用藥，經(jīng)廣泛臨床后已獲得了醫(yī)學(xué)界的高度評(píng)價(jià)，并于2001年12月20日批準(zhǔn)作為慢性骨髓性白血病一線用藥，被譽(yù)為近年“有重大突破”的口服抗癌藥物，。2002年2月1日FDA又批準(zhǔn)了伊馬替尼的第2個(gè)適用癥，用于治療胃腸道間質(zhì)腫瘤的治療，伊馬替尼也是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)原理設(shè)計(jì)的藥物，從而使許多患者堅(jiān)定了戰(zhàn)勝病魔的信心；現(xiàn)今，伊馬替尼在美國、歐盟和日本等國獲得罕見病用藥物（孤兒藥）的稱譽(yù)。我國于2001年4月4日被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，2002年3季度在中國正式銷售。該產(chǎn)品在我國上市以來，以

16、其高速的成長性，受到了中國藥業(yè)的關(guān)注。2.國內(nèi)研制情況國內(nèi)目前由瑞士諾華制藥于2002年批準(zhǔn)進(jìn)口，劑型包括片劑和膠囊。片劑規(guī)格有：100mg，包裝規(guī)格為60片/盒；400mg，包裝規(guī)格為30片/盒。膠囊劑劑規(guī)格為100mg，包裝規(guī)格為120粒/盒，180粒/盒。國內(nèi)目前還未有其他廠家申請(qǐng)藥品注冊(cè)。四、產(chǎn)品市場(chǎng)分析 1.疾病情況慢性白血病(chronic leukemia)是一組異質(zhì)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床主要表現(xiàn)是以淋巴結(jié)腫大為主，常伴有肝脾腫大，貧血及出血等癥狀，少數(shù)患者還伴有皮膚損害。其和急性白血病的區(qū)別是病程較緩慢，白血病細(xì)胞有一定分化成熟能力，骨髓及周圍血中以異常的較成熟的細(xì)胞為主。慢

17、粒約占全部白血病的2035，國內(nèi)慢性白血病的90為慢粒。發(fā)病年齡大多在2060歲，發(fā)病率隨年齡的增長逐步上升，4550歲年齡組最高，520歲僅占慢粒10左右，男性略多于女性。我國急性白血病比慢性白血病多見(約5.5：1)，其中急粒細(xì)胞白血病最多(1.62/10萬),其次為急淋白血病(0.69/10萬)、慢粒白血病(0.36/10萬)，慢淋白血病少見。男性發(fā)病率略高于女性(1.81:1)。成人急性白血病中以急性粒細(xì)胞白血病最多見。兒童中以急淋白血病較多見。慢粒白血病隨年齡增長而發(fā)病率逐漸升高。慢淋白血病發(fā)病在50歲以后，才明顯增多。油田和污染地區(qū)的發(fā)病率明顯增高，城市的發(fā)病率高于農(nóng)村。我國白血病

18、發(fā)病率與亞洲國家相近，低于歐美國家。隨著國家的工業(yè)化和城市化的發(fā)展以及人口逐步老齡化，白血病的發(fā)病率可能趨于逐年增加。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，在人群中的發(fā)病率約1/101/20萬，約占消化道惡性腫瘤的2.2%，既往被診斷為平滑肌或神經(jīng)來源腫瘤。近年臨床病理學(xué)研究表明，GIST可能起源于胃腸間質(zhì)干細(xì)胞-Cajal細(xì)胞，具有多向分化的特征，是一種具有惡性潛能的胃腸道粘膜下腫瘤，存在 c-kit 基因的突變及蛋白的表達(dá)。胃間質(zhì)瘤絕大多數(shù)發(fā)生在成年人，男多于女。本組中位年齡為50歲。男女之比為2.21。胃腸間質(zhì)瘤最常見于胃（60%70%），其次是小腸（20%

19、30%），再次為結(jié)直腸（5%）和食管（5%以下）。骨髓移植和干擾素被認(rèn)為是慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，許多患者對(duì)干擾素治療產(chǎn)生耐藥或不能耐受，且對(duì)于多數(shù)進(jìn)展期(加速期和急變期)CML患者，目前仍無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。胃腸間質(zhì)瘤以手術(shù)治療為主，但手術(shù)效果很不理想，而且已有臨床研究證實(shí)局部切除和根治切除的療效差異無顯著性。2.國內(nèi)外市場(chǎng)銷售情況價(jià)格信息CML在50、60年代分別用白消安和羥基脲治療, 雖然顯著改善癥狀, 但不能減少患者體內(nèi)Ph染色體, 也不能明顯延長患者生存期。80年代以后開始用干擾素來治療, 雖然它可以減少甚至消滅體內(nèi)的Ph染色體, 但因藥價(jià)昂貴, 注射后的流感癥狀

20、使患者不能長期接受治療。甲磺酸伊馬替尼( 格列衛(wèi)) 是可誘發(fā)CML癌基因中的BCR- ARL融合蛋白的酪氨酸激酶的特異阻斷劑, 它專一性抑制其活性, 引起CML細(xì)胞生長受阻而凋亡,致使Ph染色體和bcr/ab1融合基因( 誘發(fā)CML的基因) 呈陰性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)安全性高, 用藥劑量可從140 mg的有效劑量到1000 mg, 并且至今尚未發(fā)現(xiàn)該藥有嚴(yán)重的不良反應(yīng), 也沒找到其最大耐受量。格列衛(wèi)已成為治療CML的首選化療藥物, 同時(shí)還適用于經(jīng)其他化療藥物、干擾素等治療失敗的CML患者全球抗腫瘤藥物的銷售額增長的主要驅(qū)動(dòng)力來自于靶向藥物，目前在研中的抗腫瘤藥物中有50%為靶向藥物。靶向藥

21、物包括小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。伊馬替尼作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，在產(chǎn)品問世當(dāng)年即取得了1.65億美元的顯赫佳績，上市3年后培育成為“重磅炸彈”藥物，到2004年已達(dá)到了16.34億美元，與上一年同比增長了10倍。由于新適應(yīng)癥的不斷發(fā)現(xiàn)，該品將保持連續(xù)且穩(wěn)定的增長，在市場(chǎng)運(yùn)作下，其效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了預(yù)期。目前，該藥已在世界80多個(gè)國家和地區(qū)銷售。2005年的銷售額為21.70億美元，比上一年增長了33%，2006年銷售總額為25億美元，2008年格列衛(wèi)全球性市場(chǎng)已達(dá)到了36.70億美元，同比上一年增長了20.33%，2009年上半年格列衛(wèi)的銷售額為18.84億美元。伊馬替尼于2002年4月

22、17日獲得SFDA的生產(chǎn)批文,同年3季度首次進(jìn)入醫(yī)院,產(chǎn)品入市后起步較快,受高昂藥價(jià)的驅(qū)動(dòng)下,在樣本醫(yī)院用藥市場(chǎng)處于平穩(wěn)增長態(tài)勢(shì)。2007年用藥金額已超過6000萬元,2008年同比上一年增長了30.85%，達(dá)到8900萬元,預(yù)計(jì)2009年在國內(nèi)22個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院用藥市場(chǎng)的銷售額將跨越億元大關(guān)。本品零售價(jià)：100mg×60粒/盒13000元，100mg×120粒/盒 25500.00（格列衛(wèi)瑞士諾華）。3.主要競爭品種（1）白消安（BU）：本品為甲烷磺酸酯類細(xì)胞周期非特異性烷化劑，可與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)接?？诜奖?，約在1周后起效。常規(guī)用量為每日48mg。用來治療慢性

23、粒細(xì)胞性白血病，可使病人獲血液學(xué)緩解，但不能減少Ph染色體，但一旦發(fā)生急性病變后不能再適用本品。對(duì)加速期（CML-AP）與急變起（CML-BP）無效?？蓪?dǎo)致皮膚黑色素沉著及骨髓或肺纖維化等不可逆副作用，已逐步被其他治療所取代。（2）羥基脲（HU）通過抑制核苷二磷酸還原酶抑制DNA合成。是一種S期特異性細(xì)胞毒藥物?？诜奖悖改c道吸收快，2h血藥濃度可達(dá)高峰。每日用量16g。白細(xì)胞數(shù)在1周內(nèi)開始下降，脾隨之縮小。白細(xì)胞降至20×109/L時(shí)應(yīng)減量。以后根據(jù)白細(xì)胞數(shù)調(diào)整用量，用0.51.0g/d維持。約80%的HU在12h內(nèi)由尿排出，因而停藥后白細(xì)胞數(shù)會(huì)很快上升。待病情穩(wěn)定后可間斷用藥。

24、副作用少而輕，安全有效。與BU一樣，僅能達(dá)到血藥學(xué)緩解，無遺傳學(xué)效應(yīng)，不能防止急變，對(duì)CML-AP與CML-BP無效。1982年后在國際上HU已取代了BU治療CML的地位，是CML-CP期常用的藥物。（3）干擾素：現(xiàn)多為基因工程產(chǎn)品，并且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化，國內(nèi)生產(chǎn)廠家眾多，主要用于治療毛細(xì)胞白血病、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、尖銳濕疣、艾滋病相關(guān)卡波濟(jì)肉瘤以及慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），此藥對(duì) 慢性期（CML-AP）與急變期（CML-BP）無效。國外用量為每日300900MU，國內(nèi)一般用量為300MU每周27次，少數(shù)患者接受大劑量治療。目前國內(nèi)尚無大宗病例長期觀察的對(duì)比報(bào)道，因而難以

25、肯定大、小劑量的療效差別。IFN是1990年后第一個(gè)被確定是治療加速期（CML-CP）有遺傳學(xué)效應(yīng)的藥物。雖然其遺傳學(xué)有效率僅5%20%，但已能延長中位生存期約1年。國際上通常以治療6個(gè)月不能達(dá)到血液學(xué)緩解，治療12個(gè)月不能達(dá)到主要遺傳學(xué)緩解（Ph+35%）作為判斷IFN無效的界線。其缺點(diǎn)是價(jià)格貴，副作用大，部分患者難以接受。常見不良反應(yīng)有：發(fā)熱、畏寒、流感樣癥狀、頭痛、全身肌肉酸痛、食欲不振、無力、體重減輕、脫發(fā)、抑郁癥等，其它各種自身免疫性疾病如白細(xì)胞、血小板減少，甲狀腺功能低下，肝、腎功能損害等時(shí)有報(bào)道。對(duì)癥治療有效，但不同程度影響生活質(zhì)量。因本品適應(yīng)癥廣泛，國內(nèi)市場(chǎng)銷售額2008年為2

26、2.65億元。（4）達(dá)沙替尼：本品為第二代多酪氨酸激酶抑制劑，可抑制BCR-ABL、SRC家族（SRC、LCK、YES、FYN）、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶。在體外，本品對(duì)多種不同的伊馬替尼敏感或耐藥的白血病細(xì)胞株有活性，可抑制BCR-ABL來表達(dá)的CML和ALL細(xì)胞株的生長。本品適用于對(duì)包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)所有病期(慢性期、加速期、淋巴細(xì)胞急變期和髓細(xì)胞急變期)的成人患者。另外，本品可用于對(duì)以往治療藥物耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病(Ph+All)成年患者。本品由百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)，2006年被美國

27、FDA批準(zhǔn)上市，國內(nèi)因?qū)＠麊栴}還未有產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)。該藥2008第三季度銷售額為1100萬美元，2009同期增至4600萬美元。五、風(fēng)險(xiǎn)分析暨劣勢(shì)及對(duì)策1.注冊(cè)工藝由于目前原料藥合成工藝基本上為實(shí)驗(yàn)室小試水平，中試放大有一定風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)詳實(shí)考察、文獻(xiàn)檢索以優(yōu)化合成工藝，盡力降低工藝轉(zhuǎn)化過程中的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)國家處方集抗腫瘤藥分類，抗腫瘤藥包括：細(xì)胞毒類藥物、激素類藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥、靶向治療藥物。其中細(xì)胞毒類藥物包括：作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物（烷化劑、鉑類化合物、蒽環(huán)類）、影響核酸合成藥物（二氫葉酸還原酶抑制劑、胸腺核苷合成酶抑制劑、嘌呤苷合成酶抑制劑、核苷酸還原酶抑制劑、DNA多聚酶抑制劑）、作

28、用于核酸轉(zhuǎn)錄藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、干擾有絲分裂藥物（長春堿類藥物、干擾微觀蛋白合成藥物）、其他細(xì)胞毒類藥物。靶向治療藥物包括單克隆抗體藥和絡(luò)氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼）。因此，伊馬替尼不是細(xì)胞毒類藥物。因本品為為抗腫瘤產(chǎn)品，根據(jù)現(xiàn)行GMP要求，雖然不屬于細(xì)胞毒類藥物，在生產(chǎn)時(shí)，可能需要單獨(dú)車間生產(chǎn)，增加了基礎(chǔ)投資。2.上市銷售及推廣由于伊馬替尼針對(duì)BcrAbl酪氨酸激酶靶點(diǎn)比較單一，且目前存在耐藥復(fù)發(fā)問題。為了取得更好的治療效果，伊馬替尼已與其他酪氨酸激酶抑制劑和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于臨床。伊馬替尼和-IFN是非移植治療CML患者的2個(gè)最有效的藥物，因此聯(lián)合此兩種藥物可認(rèn)為是首選。因此，做臨床推廣

29、時(shí)，應(yīng)考慮此方面問題，國內(nèi)治療慢性粒細(xì)胞白血病藥物有白消安、羥基脲、干擾素，并且已進(jìn)入國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄，依馬替尼對(duì)慢性期、加速期和急變期CML均有治療效果，成為治療CML的首選藥品和金標(biāo)準(zhǔn)用藥。但因諾華公司格列衛(wèi)已在國內(nèi)銷售多年，本品上市后受諾華產(chǎn)品影響，推廣有一定市場(chǎng)阻力，但可適度考慮降價(jià)戰(zhàn)略。六、專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面問題本品種在1993年3月25日申請(qǐng)了化合物原始專利（Pyrimidin derivatives and process for their preparation），專利號(hào)為：EP 0564409  (A1)，專利保護(hù)20年，于2013年3月25日到期。同年在中

30、國國內(nèi)也申請(qǐng)了化合物專利（嘧啶衍生物及其制備方法），專利申請(qǐng)?zhí)枮椋?3103566X，申請(qǐng)日期為1993年4月2日，專利保護(hù)20年，于2013年4月2日到期。上述專利包含了化合物的制備方法和制劑處方及制備方法。根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法，可申請(qǐng)?zhí)崆?年可仿制。因此，可于現(xiàn)在開始研發(fā)，2010年4月申報(bào)。另外，諾華在國內(nèi)申請(qǐng)了7個(gè)晶型的保護(hù)，已經(jīng)公開，但未授權(quán)。申請(qǐng)?zhí)柗謩e為：申請(qǐng)?zhí)枺?00680044007.7 申請(qǐng)日：2006-11-23，甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I和K晶形。申請(qǐng)?zhí)枺?00680030515.X 申請(qǐng)日：2006-08-24，甲磺酸伊馬替尼的和晶形。同時(shí)國內(nèi)也有不少伊馬替尼合

31、成專利和咀嚼片、口腔崩解片和泡騰片等制劑專利，在做研究時(shí)，可以考慮避開。七、合作方式及進(jìn)度、費(fèi)用估算轉(zhuǎn)讓方：北京華眾思康醫(yī)藥技術(shù)有限公司 轉(zhuǎn)讓標(biāo)的：原料+片劑、膠囊的臨床批件 項(xiàng)目進(jìn)度：還未注冊(cè)申報(bào)，待2010年4月申報(bào)項(xiàng)目費(fèi)用：生產(chǎn)批件報(bào)價(jià) 180萬 簽訂合同 90萬 交接工藝、交接全部申報(bào)資料 36萬注冊(cè)受理 36萬取得生產(chǎn)批件 18萬 總計(jì) 180萬*生物等效性試驗(yàn)費(fèi)用由我公司承擔(dān)北京華眾思康醫(yī)藥技術(shù)有限公司簡介北京華眾思康醫(yī)藥技術(shù)有限公司成立于2005年3月，是致力于藥品研究開發(fā)、注冊(cè)申報(bào)的高新技術(shù)企業(yè)，研發(fā)范圍涉及各類新藥，并以世界暢銷的品牌藥及通用名藥為主要研究方向。公司設(shè)有三個(gè)藥物合成部，制劑中心、分析中心和藥品注冊(cè)部、醫(yī)學(xué)情報(bào)部和市場(chǎng)部，公司本著“嚴(yán)謹(jǐn)、務(wù)實(shí)、創(chuàng)新、進(jìn)步”的理念，建立了新藥項(xiàng)目的情報(bào)搜集、立項(xiàng)、研發(fā)、申報(bào)的流程管理系統(tǒng)完整的新藥項(xiàng)目研發(fā)體系。公司總面積超過1200平方米，配有十臺(tái)高效液相色譜儀、四臺(tái)氣相色譜儀、紅外光譜儀、紫外分光光度儀、旋光儀、熔點(diǎn)儀、馬弗爐、自動(dòng)壓片機(jī)、溶出儀、崩解儀、凍干機(jī)、多套