多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病診治方略

1、多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南中西醫(yī)結(jié)合科中西醫(yī)結(jié)合科 王王 斌斌 國內(nèi)缺乏多發(fā)性骨髓瘤骨病的診治指南。 本指南旨在建立國內(nèi)相對統(tǒng)一和規(guī)范的多發(fā)性骨髓瘤骨病診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則，以提高我國多發(fā)性骨髓瘤骨病的診治水平。 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是指由于骨骼破壞導(dǎo)致的病理性骨折、壓縮性骨折、高鈣血癥以及骨痛等。 多發(fā)性骨髓瘤骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一。 多學(xué)科的專家參與：血液科、腫瘤科、放射科及同位素室、生物統(tǒng)計、醫(yī)藥界代表等。 通過回顧公開發(fā)表的文獻(xiàn)（到2010年12月為止）和藥廠提供的處方資料起草。 根據(jù)文獻(xiàn)或資料的可信等級確定本指

2、南。 對現(xiàn)有資料不足但臨床意義較大的問題采用“專家共識”的方法解決。 骨病發(fā)生最常見的病因之一為多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)生率可達(dá)70%95% 。其發(fā)生機(jī)制關(guān)鍵在于：Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001, 27(3):165-176.最終導(dǎo)致骨代謝失衡激活破骨細(xì)胞抑制成骨細(xì)胞活性 多發(fā)性骨髓瘤骨病的主要臨床特征為骨痛，約一半到2/3的多發(fā)性骨髓瘤患者因骨痛就診。 此外還可導(dǎo)致多種骨并發(fā)癥，其中包括骨相關(guān)事件（skeletal related events, SREs）。 骨相關(guān)事件是指骨侵犯、骨破壞或骨損傷所致的病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥，為緩解骨痛需要進(jìn)行放射治療，

3、為預(yù)防或治療脊髓壓迫或病理性骨折需進(jìn)行的骨外科手術(shù)等。 骨髓瘤所致的骨骼病變及骨相關(guān)事件，不僅嚴(yán)重影響患者自主活動能力和生活質(zhì)量，甚至還威脅患者的生命。多發(fā)性骨髓瘤骨病的臨床表現(xiàn)包括： 病理性骨折 壓縮性骨折 高鈣血癥 骨痛多發(fā)性骨髓瘤骨病的臨床特征為骨痛，常為疾病的首發(fā)癥狀和患者就醫(yī)的主要原因。胸背痛（20%）腰骶部痛最為常見（腰骶部痛最為常見（70%）其他部位疼痛（10%）影像學(xué)檢查骨組織計量學(xué)檢查及骨密度測定生化指標(biāo)檢查1普通普通X線攝片：線攝片：對顱骨、肋骨、脊柱、骨盆及四肢長骨進(jìn)行普通X線攝片，是診斷骨病的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)檢查。2. CT掃描掃描：可以作為常規(guī)檢查，可早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞及病程中

4、出現(xiàn)的溶骨改變，尤其適用于肋骨病變的檢測。318F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18-FDG PET）：比普通X線更敏感，可以有效發(fā)現(xiàn)早期骨病變。4（核）磁共振（核）磁共振（MRI）：比普通X線更敏感，特別有助于脊柱病變定位、脊髓壓迫和髓內(nèi)漿細(xì)胞瘤的確診。脊柱骨病優(yōu)先推薦。對懷疑有多發(fā)性骨髓瘤骨病的病人推薦進(jìn)行以下的檢查，以幫助明確診斷：證據(jù)級別：II 推薦級別：A 在普通X線檢查中多發(fā)性骨髓瘤既可表現(xiàn)為局部的溶骨改變，也可為廣泛的骨質(zhì)疏松。 確切的診斷依據(jù)是多發(fā)溶骨改變和/或伴有骨折的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。 普通X線檢查難以發(fā)現(xiàn)早期病變，約20%普通X線檢查陰性的

5、病人，通過其他檢查可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤活動的證據(jù)。 X線對頭顱、骨盆和四肢的骨病的檢查較敏感。Durie BG, et al. J Nucl Med, 2002, 43(11):1457-1463. CT掃描可發(fā)現(xiàn)早期骨質(zhì)破壞及病程中新發(fā)的溶骨病變。但CT掃描不能區(qū)分陳舊骨質(zhì)破壞病變部位是否存在著骨髓瘤的活動。 CT肋骨三維成像有助于發(fā)現(xiàn)肋骨病變。 MRI檢查：MRI檢查能發(fā)現(xiàn)骨髓瘤的骨髓浸潤，尤其是脊椎骨部位。 在可疑溶骨部位或骨質(zhì)疏松部位的骨髓浸潤的判斷上，MRI具有重要的診斷意義，MRI主要反映的是骨髓瘤的骨髓浸潤，而且能客觀反映脊柱的骨破壞情況。Walker R, et al. J Clin

6、Oncol, 2007, 25(9):1121-1128. PET檢查不僅可有效地早期發(fā)現(xiàn)骨髓瘤的活動，另一優(yōu)點是全身范圍的掃描。 因PET可檢測骨髓瘤的活動，CT掃描能發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞的部位，PET-CT是檢測多發(fā)性骨髓瘤伴骨骼破壞的良好手段， 如骨髓瘤骨病恢復(fù)期PET-CT可作為療效判斷最有效的指標(biāo)之一。 價格昂貴，僅在必要時應(yīng)用。Smith A, et al. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451.Ohimann C, et al. Support Care Cancer 2003;11:396 雖然骨組織計量學(xué)能夠有效地評估單位點的骨丟失程度，但由于其為

7、侵入性操作，且骨受累不均一，需熟練的病理學(xué)家對結(jié)果進(jìn)行判定，因此其應(yīng)用受到了限制。 雙光子X射線吸收光度法（DEXA）進(jìn)行骨密度測定能夠更好地評估患者總的骨狀態(tài)。 骨代謝生化指標(biāo)是近年探索用于骨轉(zhuǎn)移診斷及病情監(jiān)測的新方法。反映溶骨性骨代謝生化指標(biāo)：型膠原交聯(lián)羧基端肽（ICTP），型膠原氮端肽（NTX），型膠原碳端肽（CTX），骨唾液酸糖蛋白（BSP）等。反映成骨性骨代謝生化指標(biāo)：骨特異性堿性磷酸酶（BALP），總堿性磷酸酶（ALP）， 型前膠原氮端前肽（PINP）等。 研究顯示，尿NTX等骨代謝標(biāo)志物對骨轉(zhuǎn)移診斷及病情監(jiān)測有一定的應(yīng)用前景，但是目前該類指標(biāo)尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法。 有條

8、件的單位可以開展骨吸收與骨形成標(biāo)記物以及骨密度檢測。 1. 原發(fā)病及骨髓瘤本身的治療是骨病治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵； 2. 治療和預(yù)防骨相關(guān)事件（SREs）； 3. 緩解疼痛，改善生活質(zhì)量； 4. 控制腫瘤進(jìn)展，延長生存期。除非脊柱骨折的急性期，一般不建議患者絕對臥床，否則更容易發(fā)生脫鈣，應(yīng)鼓勵患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒?，如步行和游泳等，但?yīng)避免劇烈運動或?qū)剐赃\動。有脊柱病變的患者應(yīng)臥加有軟墊的硬板床，預(yù)防脊柱骨折導(dǎo)致的脊髓壓迫。止痛手術(shù)治療局部放療雙膦酸鹽類藥物治療化療、靶向治療l 標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范化的化療、靶向治療和雙膦酸鹽治療是治療多發(fā)性骨髓瘤骨病的基礎(chǔ)和最重要的部分。l 通過聯(lián)合治療，延緩多發(fā)性骨髓瘤的疾

9、病進(jìn)程和減少新的骨病發(fā)生，避免骨質(zhì)破壞的進(jìn)一步加重，達(dá)到預(yù)防和治療骨病的作用。l 許多病人在接受化療、靶向治療及雙膦酸鹽治療后，骨痛可以明顯減輕。治療多發(fā)性骨髓瘤骨病治療多發(fā)性骨髓瘤骨病對于多發(fā)性骨髓瘤骨病，建議使用雙膦酸鹽，也可以與止痛藥（非甾體類）、化療、靶向治療、放射治療合并使用。證據(jù)級別：證據(jù)級別：II 推薦級別：推薦級別：A對于孤立性漿細(xì)胞瘤、無癥狀性多發(fā)性骨髓瘤及未定性單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS），目前不推薦臨床常規(guī)使用，除非進(jìn)行臨床試驗。對于癥狀性多發(fā)性骨髓瘤患者，若平片顯示溶骨性改變、骨平片或骨無機(jī)質(zhì)密度測量提示骨量減少、或存在高鈣血癥時，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用雙磷酸鹽治療。 由于雙膦

10、酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同。第一代雙膦酸鹽第二代雙膦酸鹽第三代雙膦酸鹽氯膦酸二鈉帕米膦酸唑來膦酸唑來膦酸由于其特有的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，使得其在用藥方法和療效上均有優(yōu)勢。 常用雙膦酸鹽的推薦用法： 療程：從多發(fā)性骨髓瘤骨病確診后就開始使用，總療程建議持續(xù)2年以上，直至出現(xiàn)明顯副作用或患者體力狀態(tài)出現(xiàn)明顯下降。種類用法劑量滴注時間氯屈膦酸口服或靜脈1600 mg/日或300 mg/日，5天/月持續(xù)至少2小時帕米膦酸靜脈90 mg/月持續(xù)至少2小時唑來膦酸靜脈4 mg/月持續(xù)至少15分鐘E. Terpos, et al. Ann Oncol.

11、2009; 20(8): 1303-17. 多中心、多重比較、 期隨機(jī)臨床研究。 目的：評估沙利度胺加入誘導(dǎo)化療以及維持治療能否使病人獲益，同時也比較了化療基礎(chǔ)上唑來膦酸與氯屈膦酸的療效。 入組了1970例新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者（ISS分期、），其中1960例患者可評估。 在接受化療基礎(chǔ)上隨機(jī)分為2組，接受唑來膦酸（ZOL，4 mg/月）或氯屈膦酸（CLO，每天口服1600 mg）治療至少至疾病進(jìn)展。次要終點主要終點無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、總緩解率(ORR)骨相關(guān)事件（包括發(fā)生SREs患者比例、至首次SREs時間）、安全性、生活質(zhì)量MRC IX研究中位3.7年隨訪結(jié)果顯示：Z

12、OL較CLO明顯降低SREs發(fā)生風(fēng)險，改善無進(jìn)展生存和總生存期。 研究還顯示，唑來膦酸比氯屈膦酸更顯著減少新發(fā)溶骨病灶和獲得更高的緩解率，不良事件發(fā)生率相當(dāng)。該研究首次證實了雙膦酸鹽頭對頭研究中，唑來膦酸優(yōu)于氯屈膦酸，同時也支持了唑來膦酸的抗腫瘤作用。2019.51918.51817.51716.5無進(jìn)展生存期 (月)17.519.5 ZOL CLOP = 0.0179ZOL:唑來膦酸；CLO:氯屈膦酸；SREs:骨相關(guān)事件1. Gareth J. Morgan, et al. Amercian Society of Clinical Oncolgy Anuual Meeting 2010 a

13、bstract 80212. Gareth J. Morgan, et al .European Hematology Association Annual Meeting 2010 abstract 8021SREs發(fā)生率 (%) ZOL CLO27%35.3%P = 0.00044030201005044.56050403020 10 0 總生存期 (月) ZOL CLOP = 0.0118 對化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生的病理性骨折和脊髓壓迫，可采用局部放療，能有效迅速緩解骨病和軟組織病變的疼痛。 單次放療（通常是8 Gy）的作用與分次放療作用相仿。對長

14、骨骨折的患者來說，局部放療可以有效控制疼痛，并有可能促進(jìn)骨折愈合。 建議：可用于治療頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折，推薦劑量為810 Gy/次。1. Bosch A, et al. Int J Rad Onc Biol Phys, 1988, 15(5):1363-1369.2. Adamietz IA, et al. Radiother Oncol, 1991, 20(2): 111-116.3. Smith A et al. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451. 若出現(xiàn)長骨骨折、脊髓壓迫或椎體不穩(wěn)等情況，可能需要矯形外科協(xié)助治療。 對發(fā)生長骨

15、病理性骨折的患者，可行骨內(nèi)固定術(shù)。 若由于脊椎壓縮性骨折引起腰背部持續(xù)性疼痛，經(jīng)化療、放療和雙膦酸鹽等保守治療后緩解不明顯可考慮行椎骨成形術(shù)或椎體后突成形術(shù)。 椎體成形術(shù)是在局麻和輕度鎮(zhèn)靜劑下，在X線投射引導(dǎo)下將聚甲基丙烯酸酯或等量的生物材料經(jīng)皮注入椎體。 可以同時行幾個椎體成形術(shù)。 此方法可緩解骨痛和增加骨強(qiáng)度，但不能恢復(fù)椎骨高度。Smith A, et al. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451. 椎體后凸成形術(shù)是一種新的有效緩解骨痛的方法。 經(jīng)皮將一個擴(kuò)張小球囊注入椎體內(nèi)，使椎體恢復(fù)原來高度，將球囊取出并注入骨水泥填充空洞。 此方法可重塑椎體高度，不

16、僅可有效緩解急性疼痛，還能改善壓縮椎體的結(jié)構(gòu)完整性，但難度大風(fēng)險較高，需要慎重選擇。 建議：長骨骨折需要行固定術(shù)，若出現(xiàn)持續(xù)性腰背疼痛，可考慮行椎骨成形術(shù)或椎體后突成形術(shù)，但手術(shù)者必須經(jīng)過培訓(xùn)且熟悉該技術(shù)。Smith A, et al. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451 若患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛時需選擇止痛藥物。 止痛藥的用藥劑量應(yīng)作為臨床治療正式記錄的一部分。這些記錄可以作為疼痛治療評估的一個半定量指標(biāo)。止痛需求的減少往往意味著治療有效。 處方類止痛藥的應(yīng)用應(yīng)遵照世界衛(wèi)生組織的“止痛階梯”原則，但盡量避免使用或要小心使用非甾體類抗炎藥，因為它們有腎功能損害及

17、胃腸道刺激等副作用。Niscola P, et al. Hematol J, 2004, 5(4): 293-303. 感冒樣癥狀 胃腸道癥狀（主要是口服制劑） 眼部副反應(yīng) 頜骨壞死 貧血 腎功能異常注：頜骨壞死和腎臟損害尤其應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視 發(fā)生率為9%15%。 研究表明，腎毒性具有劑量和時間依賴性。 目前認(rèn)為繼發(fā)于急性腎小管損傷是腎毒性的一個發(fā)病機(jī)制。 推薦每次使用雙膦酸鹽前，以及在用藥過程中需要動態(tài)監(jiān)測腎功能，尤其是在每次給藥前要保持水化狀態(tài)，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。1. Berenson JR, et al. J Clin Oncol, 2002, 20(17): 3719-3

18、736.2. Berenson JR. Oncologist, 2005, 10(1): 52-62. 對于血清肌酐500 mg應(yīng)考慮停藥直到病人腎功能恢復(fù)正常。證據(jù)級別：II 推薦級別：A 首次注射使用雙膦酸鹽前710天應(yīng)進(jìn)行血肌酐的監(jiān)測，以作為基線血肌酐，以后每次注射前應(yīng)復(fù)查。 當(dāng)血肌酐升高超過基線水平的50%，或者正?；€血肌酐水平者升高0.5 mg/dl（或絕對數(shù)值1.4 mg/dL）或異?；€血肌酐水平者升高1.0mg/dl，治療應(yīng)暫停。直至血肌酐水平恢復(fù)到正常值10%范圍內(nèi)。 此過程通常需要數(shù)周甚至數(shù)月。1. Berenson JR, et al. J Clin Oncol, 20

19、02, 20(17): 3719-3736.2. Berenson JR. Oncologist, 2005, 10(1): 52-62 在雙膦酸鹽使用過程中盡可能避免或減少使用可能損害腎功能的藥物，包括非甾體類抗炎藥、沙利度胺、放射性造影劑等。如果不可避免，應(yīng)在使用雙膦酸鹽24小時后使用，以避免出現(xiàn)腎功能衰竭的問題。 在多發(fā)性骨髓瘤的疾病進(jìn)程中經(jīng)常伴隨著腎功能不全，甚至腎功能惡化到需要血液透析的程度，在這種情況如何使用雙膦酸鹽缺乏足夠的相關(guān)資料?？紤]到雙膦酸鹽的腎毒性，在長時間使用減量的雙膦酸鹽時亦需謹(jǐn)慎。1.Body JJ, et al. Ann Oncol 2003; 14(9): 13

20、99-1405.2.Bell R, et al. Eur J Cancer Supplements, 2004, 2(3):132.3.Body JJ, et al. Br J Cancer , 2004, 90(6):1133-1137.4.Lucia Antras, et al. Presental at the 8th Valedictory Workshop on Bisphosphonates:Davos,Switzerland,22-24 March 2006.5.Smith A, et al.Br J Haematol, 2006, 132(4):410-451.氯屈膦酸鹽（氯屈

21、膦酸鹽（clodronate） 如果肌酐清除率1030 ml/分鐘，劑量減半；如果 10 ml/分鐘，忌用帕米膦酸鹽（帕米膦酸鹽（pamidronate）如果腎功能不全，輸注速度減慢（20mg/小時）唑來膦酸（唑來膦酸（zoledronic acid）每次輸注前，檢測肌酐，確保水化；如果肌酐清除率介于6030 ml/分鐘，根據(jù)產(chǎn)品說明書調(diào)整劑量；肌酐清除率30 ml/分鐘，禁用 長期使用雙膦酸鹽治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的ONJ發(fā)病率為1.8%12.8% 盡管針對ONJ的報道日益增多，但絕大多數(shù)資料為病例報道和回顧性分析，報告的患病率差別很大，需要前瞻性的研究統(tǒng)計使用雙膦酸鹽患者的ONJ發(fā)病情況。

22、l 雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞活性，進(jìn)而抑制骨骼重塑。l 破骨細(xì)胞活性及骨骼重塑受抑進(jìn)一步影響了新骨合成。l 雙膦酸鹽可改變骨內(nèi)的血流供應(yīng)和血管形成從而影響新骨形成。l 發(fā)生ONJ患者具有基因易感性。藥物相關(guān)因素全身因素其他因素局部因素危險因素危險因素雙膦酸鹽的藥效，用量以及總療程牙槽外科手術(shù)：如拔牙、牙周手術(shù)、牙種植術(shù)口腔局部感染：如牙周膿腫 高齡伴發(fā)癌癥診斷MM的同時發(fā)生骨質(zhì)破壞或者骨質(zhì)疏松激素類藥物、吸煙、飲酒、藥物治療 雙膦酸鹽所致的骨壞死，最常累及的部位為上下頜骨。 典型的臨床表現(xiàn)為繼發(fā)于感染區(qū)域的骨質(zhì)暴露，壞死骨質(zhì)周圍的牙齦和口腔黏膜發(fā)炎并有觸痛。 壞死骨質(zhì)表面的微小骨折所產(chǎn)生的銳利邊緣很容易使其周圍的軟組織和舌的外側(cè)緣受傷，導(dǎo)致口腔潰瘍和持續(xù)的疼痛。 如果附近的牙齒患有牙周疾病，骨質(zhì)壞死區(qū)域則很容易累及這些區(qū)域，最終導(dǎo)致牙齒松動而需拔牙。壞死區(qū)以外的骨質(zhì)亦很容易受累，可表現(xiàn)為同急性骨髓炎類似的死骨形成，并失去神經(jīng)支配。 嚴(yán)重的病例會導(dǎo)致上頜骨或下頜骨的病理性骨折。根據(jù)疼痛、骨質(zhì)暴露及牙齦腫脹程度、對抗生素沖洗的反應(yīng)、是否應(yīng)用清創(chuàng)術(shù)及靜脈抗生素，將ONJ分為三期：分期臨床表現(xiàn)骨暴露；無臨床癥狀；無軟組織感染骨暴露；有臨床癥狀，如疼痛或腫脹；有或無軟組織/骨感染 病理性骨折；骨暴露；軟