高血壓抗動(dòng)脈粥樣硬治療策略黃峻

1、高血壓抗動(dòng)脈粥樣硬化治療策略高血壓抗動(dòng)脈粥樣硬化治療策略江蘇省人民醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院 黃峻黃峻高血壓從高血壓從 “無(wú)需治療無(wú)需治療”時(shí)代穿越時(shí)代穿越 the treatment of hypertension itself is a difficult and almost hopeless task in the present state of knowledge, and in fact for aught we know . the hypertension may be an important compensation mechanism which should not be t

2、ampered with, even were it certain that we could control it. 高血壓可能是一種重要的代償機(jī)高血壓可能是一種重要的代償機(jī)制，我們不應(yīng)該干預(yù)它制，我們不應(yīng)該干預(yù)它 paul dudley white, 1937年年paul dudley white (1886-1973)：近代著名的世界級(jí)心臟病學(xué)家，aha創(chuàng)始人之一，預(yù)激綜合征的最早發(fā)現(xiàn)者之一，世界最早的專(zhuān)著的作者 羅斯福總統(tǒng)最后一個(gè)任期時(shí)的文件詳細(xì)記載了他的健康羅斯?？偨y(tǒng)最后一個(gè)任期時(shí)的文件詳細(xì)記載了他的健康franklin d. roosevelt （fdr） was referre

3、d to dr. howard bruenn, a cardiologist at bethesda naval hospital who, on march 27, 1944 found him cyanotic, breathless, with an enlarged left ventricle and a blood pressure of 186/108. bruenn diagnosed hypertensive heart disease and wanted to give digitalis, but was prohibited by dr. ross mcintire,

4、 the presidents personal physician and then surgeon-general of the u.s. navy. the next day, fdr developed moist rales at the base of the right lung. during a press conference that day, fdr was asked about his physical condition and answered, i got bronchitis. by march 30 crackles were present at the

5、 base of both lungs. bruenn diagnosed congestive heart failure, but it was not until the next day, after fdr was examined by civilian consultants, that digitalis was begun. fdr would continue the digitalis for the rest of his life. by april 3, fdr was better. his color was better, he could lie flat

6、without dyspnea, and the crackles disappeared from both lungs. his blood pressure, however, was 210/110. the nation was stunned when fdr died unexpectedly on april 12, 1945 - less than six months after being elected to a fourth term in office. the death was unexpected because the presidents personal

7、 physician, vadm ross mcintire, whenever asked, had proclaimed that fdrs health was excellent.1944年年3月月27日：血壓日：血壓186/1081944年年4月月3日：血壓日：血壓210/110總統(tǒng)的醫(yī)生宣稱(chēng)：總統(tǒng)的醫(yī)生宣稱(chēng)：羅斯?？偨y(tǒng)健康狀況很好！羅斯福總統(tǒng)健康狀況很好！1945年年4月月12日，羅斯?？偨y(tǒng)死於日，羅斯?？偨y(tǒng)死於腦溢血腦溢血。 “franklin d. roosevelts health was excellent”??？??？1944年年高血壓治療發(fā)展史（高血壓治療發(fā)展史（20世紀(jì)初

8、中期）世紀(jì)初中期）the american journal of medicine(1972) 一些基本問(wèn)題有待回答：一些基本問(wèn)題有待回答： 什么是高血壓？什么是高血壓？ 血壓高于多少診斷為高血壓？血壓高于多少診斷為高血壓？ 如何評(píng)估預(yù)后和治療效果？如何評(píng)估預(yù)后和治療效果？分界值分界值(mmhg)文獻(xiàn)出處文獻(xiàn)出處120/80robinson and brucer (1939)130/70browne (1947)140/80ayman (1934)140/90perera (1948)150/90thomas (1952)160/100bechgaard (1946)180/100burges

9、s (1948)180/110evans (1956)血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷修正：血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷修正：百年高血壓治療史：成績(jī)斐然百年高血壓治療史：成績(jī)斐然 ; ann intern med 1970;72:579-591; mourad et al. journal of hypertension 2004,22:2379-2385; journal of hypertension 2007, 25:11051187; sever ps et al. european heart journal 2006;27:2982-2988不治療不治療限鹽治療限鹽治療序貫治療序貫治療階

10、梯治療階梯治療聯(lián)合治療聯(lián)合治療優(yōu)化聯(lián)合治療優(yōu)化聯(lián)合治療腦卒中腦卒中冠心病冠心病下降下降% / dbp降低降低6 mm hg 流行病學(xué)資料流行病學(xué)資料隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)試驗(yàn)流行病學(xué)資料流行病學(xué)資料 隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)試驗(yàn)0 10 20 30 40 50但是，但是，降壓治療降低冠心病事件的幅度未達(dá)預(yù)期降壓治療降低冠心病事件的幅度未達(dá)預(yù)期collins and peto, 1994-60-50-40-30-20-100-52%-38%-21%-16%卒中卒中心衰心衰cvd死亡死亡chd事件事件收縮壓降低收縮壓降低10-12mmhg或舒張壓降低或舒張壓降低5-6mmhg風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低 (%)collins an

11、d peto, 1994薈萃分析：薈萃分析：?jiǎn)渭兘祲褐委煹墓谛牟～@益存在瓶頸單純降壓治療的冠心病獲益存在瓶頸治療的高血壓患者即使控制血壓，即使控制血壓，高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于常人高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于常人andersson ok. br med j. 1998;317:167-171.686名高血壓患者和6810名血壓正常人群，平均隨訪22-23年冠心病生存185/114145/89mmhg146/93mmhg1.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22無(wú)高血壓患者p=0.0001高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)ander

12、sson ok. br med j. 1998;317:167-171.參數(shù)參數(shù)偏回歸系數(shù)偏回歸系數(shù)hr (95% ci)p值值血壓血壓0.011.01 (0.90-1.21)ns吸煙吸煙0.031.03 (0.92-1.19)ns膽固醇水平膽固醇水平0.191.20 (1.08-1.32)0.001多變量多變量coxs回歸分析：評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加間的關(guān)系回歸分析：評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加間的關(guān)系 膽固醇水平是膽固醇水平是唯一唯一與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素 作者認(rèn)為，一些高血壓患者在研究入選時(shí)可能已經(jīng)存在進(jìn)作者認(rèn)為，一些高血壓患者在研究入

13、選時(shí)可能已經(jīng)存在進(jìn)展性的展性的動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化病變病變libby p. circulation. 2001;104:365-372; ross r. n engl j med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞單核細(xì)胞ldl-c黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的ldl-c斑塊破裂斑塊破裂crp動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制 內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損是啟動(dòng)因子是啟動(dòng)因子 ldl-c是罪魁禍?zhǔn)资亲锟準(zhǔn)?炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)貫穿全程貫穿全程高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)高血壓高血壓(+)高血壓加劇動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生高血壓加劇動(dòng)脈粥樣

14、硬化發(fā)生單核細(xì)胞單核細(xì)胞ldl穿透性穿透性巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮依賴(lài)的血內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張性管舒張性?xún)?nèi)皮通透性?xún)?nèi)皮通透性oxldl脂蛋白與血管壁脂蛋白與血管壁的接觸時(shí)間的接觸時(shí)間武陽(yáng)豐等，中華流行病學(xué)雜志 2004年10月第25卷第10期高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高北京石景山區(qū)北京石景山區(qū)1198名農(nóng)村居民（名農(nóng)村居民（43-73歲）：橫斷面調(diào)查和頸動(dòng)脈超聲歲）：橫斷面調(diào)查和頸動(dòng)脈超聲理想血壓理想血壓1期高血壓期高血壓2期高血壓期高血壓3期高血壓期高血壓or值值不同血壓類(lèi)型人群檢出斑塊的危險(xiǎn)性比較不同血壓類(lèi)型人群檢出斑塊

15、的危險(xiǎn)性比較即使年輕高血壓患者，即使年輕高血壓患者，as發(fā)生率已高達(dá)約發(fā)生率已高達(dá)約50%prevention and control (2005) 1:315pbday研究研究 (pathobiological determinants of atherosclerosis in youth study) 全球全球15個(gè)國(guó)家的個(gè)國(guó)家的18個(gè)臨床中心個(gè)臨床中心 1277名因外傷死亡的人群（年齡名因外傷死亡的人群（年齡15-34歲）歲）p0.001p0.001p20%（高危），當(dāng)（高危），當(dāng)總膽固醇總膽固醇3.5mmol/l(135mg/dl)時(shí)應(yīng)接受他汀治療。時(shí)應(yīng)接受他汀治療。 高血壓患者雖無(wú)

16、已發(fā)心血管疾病，但屬于心血高血壓患者雖無(wú)已發(fā)心血管疾病，但屬于心血管病高?；颊撸瑒t管病高?；颊撸瑒t不論其基線總膽固醇或不論其基線總膽固醇或ldl-c是是否升高否升高，均應(yīng)進(jìn)行他汀治療，均應(yīng)進(jìn)行他汀治療高血壓的治療目標(biāo)高血壓的治療目標(biāo)不是降低血壓本身，而是不是降低血壓本身，而是最大程度降低最大程度降低心腦血管疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)！心腦血管疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)！ 歐洲高血壓防治指南歐洲高血壓防治指南(2007)mancia g. et al. eur heart j. 2007;28(12):1462-1536未來(lái)之路未來(lái)之路 ; ann intern med 1970;72:579-5

17、91; mourad et al. journal of hypertension 2004,22:2379-2385; journal of hypertension 2007, 25:11051187; sever ps et al. european heart journal 2006;27:2982-2988不治療限鹽治療序貫治療階梯治療聯(lián)合治療優(yōu)化聯(lián)合治療以抗動(dòng)脈粥樣硬化為核以抗動(dòng)脈粥樣硬化為核心的高血壓治療策略心的高血壓治療策略回歸臨床，對(duì)高血壓抗回歸臨床，對(duì)高血壓抗as治療策略治療策略付諸實(shí)踐的幾點(diǎn)思考付諸實(shí)踐的幾點(diǎn)思考whenwhom how（1）when高血壓患者的動(dòng)脈血管

18、高血壓患者的動(dòng)脈血管脂紋脂紋/ /中間病變中間病變粥樣硬化粥樣硬化纖維斑塊纖維斑塊復(fù)雜病變復(fù)雜病變/ /破裂破裂朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)陣亡美國(guó)士兵的尸檢報(bào)告：朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)陣亡美國(guó)士兵的尸檢報(bào)告：動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)普遍存在動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)普遍存在enos jama 1953300例尸檢報(bào)告（平均年齡例尸檢報(bào)告（平均年齡22.1歲）歲） 77.3%冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，39%狹窄性斑塊狹窄性斑塊collaboration group.chinese j pathology 1983, 12(2):81中國(guó)人冠脈粥樣硬化檢出率高中國(guó)人冠脈粥樣硬化檢出率高(歲歲)(%)5874879095100102137

19、435040020406080100 40-50-60-70-80-90-動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化狹窄狹窄中國(guó)人冠脈粥樣硬化發(fā)生率（中國(guó)人冠脈粥樣硬化發(fā)生率（1983年）年）陣線前移：從陣線前移：從“亡羊補(bǔ)牢亡羊補(bǔ)牢”推進(jìn)到推進(jìn)到“未雨稠未雨稠繆繆”高血壓患者的動(dòng)脈血管高血壓患者的動(dòng)脈血管冠心病冠心病二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防冠心病冠心病一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防 無(wú)論無(wú)論一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防，還是二級(jí)預(yù)防，高血壓，還是二級(jí)預(yù)防，高血壓患者治療的主要目的都是為了延緩或逆轉(zhuǎn)潛患者治療的主要目的都是為了延緩或逆轉(zhuǎn)潛在的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。在的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。aha防治缺血性心臟病高血壓治療指南防治缺血性心臟病高血壓治療指

20、南(2007)circulation 2007;115:2761-2788(2)whom合并冠心?。ǘ?jí)預(yù)防）30%全部高血壓患者全部高血壓患者一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防已被廣泛關(guān)注從誰(shuí)開(kāi)始？從誰(shuí)開(kāi)始？tc 200-239mg/dlldl-c 130-159mg/dltc 240mg/dlldl-c 160mg/dl無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因無(wú)高血壓且其他危險(xiǎn)因素?cái)?shù)素?cái)?shù)20%為為 冠心病等危癥。冠心病等危癥。* 急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危。急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危。.2007年年 中國(guó)成人血脂異常防治指南中國(guó)成人血脂異常防治指南高血壓患者中高血壓患者中危險(xiǎn)因素越多，心血管病風(fēng)險(xiǎn)越

21、高危險(xiǎn)因素越多，心血管病風(fēng)險(xiǎn)越高h(yuǎn)ypertension. 2001;37:1256-1261.前瞻性隊(duì)列研究：包括前瞻性隊(duì)列研究：包括42,765名高血壓患者和名高血壓患者和22,147名正常血壓無(wú)名正常血壓無(wú)rf對(duì)照對(duì)照者，評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素與心血管病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系者，評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素與心血管病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系1.000.980.960.94心血管病存活率心血管病存活率 (%)*與正常血壓無(wú)與正常血壓無(wú)rf對(duì)照者者相比，對(duì)照者者相比，p0.01高血壓合并高血壓合并 3rfs者者* (n=3,994)高血壓合并高血壓合并 12rfs者者* (n=26,321)高血壓不合并高血壓不合并rf者者 (n=12,4

22、50)正常血壓無(wú)正常血壓無(wú)rf對(duì)照者對(duì)照者 (n=22,147)隨訪時(shí)間（年）隨訪時(shí)間（年）135791113151719冠心病等危癥冠心病等危癥l 有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化l 糖尿病l bp140/90mmhg或正在接受降血壓藥物治療合并或正在接受降血壓藥物治療合并3項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素者項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素者 2007年年 中國(guó)成人血脂異常防治指南中國(guó)成人血脂異常防治指南高血壓合并多個(gè)危險(xiǎn)因素是冠心病等危癥高血壓合并多個(gè)危險(xiǎn)因素是冠心病等危癥equal priority！中國(guó)成人血脂異常防治指南，人民衛(wèi)生出版社(2)whom合并冠心?。ǘ?jí)預(yù)防）30%全部高血壓患者全部高血壓患者

23、從高血壓合并多個(gè)從高血壓合并多個(gè)rf的患者開(kāi)始！的患者開(kāi)始！(3)how esh/esc 高血壓防治指南高血壓防治指南 (2007) 中國(guó)成人血脂異常防治指南中國(guó)成人血脂異常防治指南european heart journal 2007人民衛(wèi)生出版社病人類(lèi)型病人類(lèi)型血壓治療目標(biāo)值血壓治療目標(biāo)值mmhgldl-c治療目標(biāo)值治療目標(biāo)值mg/dl (mmol/l)高血壓高血壓3個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素130/80100 (2.6)高血壓高血壓1個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素140/90130 (3.4)危險(xiǎn)因素包括：危險(xiǎn)因素包括：年齡（男年齡（男45歲，女歲，女55歲）、吸煙、肥胖、早發(fā)冠心病家族史（男歲）、吸煙

24、、肥胖、早發(fā)冠心病家族史（男55歲、女歲、女65歲）歲）高血壓抗高血壓抗as治療策略治療策略lwhen：陣線前移：陣線前移 從冠心病二級(jí)預(yù)防前移到一級(jí)預(yù)防從冠心病二級(jí)預(yù)防前移到一級(jí)預(yù)防lwhom：關(guān)注高危人群：關(guān)注高危人群 高血壓合并三個(gè)或以上危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)程度等同于高血壓合并三個(gè)或以上危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)程度等同于冠心病冠心病lhow：ldl-c達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo) 遵循指南，高血壓合并三個(gè)或以上危險(xiǎn)因素，遵循指南，高血壓合并三個(gè)或以上危險(xiǎn)因素，ldl-c 100mg/dl（2.6mmol/l）多達(dá)一契合新的治療理念應(yīng)運(yùn)而生多達(dá)一契合新的治療理念應(yīng)運(yùn)而生(5/10mg)冠心病一級(jí)預(yù)防：高血壓合并多個(gè)危險(xiǎn)因

25、素的患者冠心病一級(jí)預(yù)防：高血壓合并多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者ascot-lla 2x2：氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀，：氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀，更多冠心病獲益的理想治療方案更多冠心病獲益的理想治療方案p0.0010.02.53.03.501234年年1.0主要終點(diǎn)事件主要終點(diǎn)事件*發(fā)生率發(fā)生率 (%)*主要終點(diǎn)：非致死性心梗和致死性冠心病主要終點(diǎn)：非致死性心梗和致死性冠心病氨氯地平氨氯地平5mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg氨氯地平氨氯地平 5mg安慰劑安慰劑sever ps, et al, european heart journal 2006;27:2982298853氨氯地平和阿托伐

26、他汀協(xié)同作用：氨氯地平和阿托伐他汀協(xié)同作用：抑制人體內(nèi)抑制人體內(nèi)ldl氧化的療效顯著氧化的療效顯著*p 0.001，與對(duì)照相比，與對(duì)照相比*阿托伐他汀阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平01020304050代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物+阿托伐他汀代謝產(chǎn)物阿托伐他汀代謝產(chǎn)物 +氯沙坦氯沙坦% inhibition % 抑制抑制人體內(nèi)人體內(nèi)ldl氧化氧化 (tbars)mason et al. am j cardiol. 2005;96(suppl):11f*the american journal of medicine (2005) vol 118 (12a), 54s61s氨氯地平和阿托伐他汀協(xié)

27、同作用：氨氯地平和阿托伐他汀協(xié)同作用： 改善改善no釋放釋放240200160120408001.02.02.53.0藥物濃度(mol/l)阿托伐他汀阿托伐他汀no峰濃度(nmol/l)氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平+阿托伐他汀阿托伐他汀*p0.01 vs. 單藥治療; *p0.05 vs. 單藥治療*200%180%160%140%120%100%80%0隨訪次數(shù)隨訪次數(shù)123456改變百分比改變百分比eyal leibovitz et al. ajh 2003; 16:715718氨氯地平和阿托伐他汀協(xié)同作用氨氯地平和阿托伐他汀協(xié)同作用改善血管順應(yīng)性改善血管順應(yīng)性21名高膽固醇血癥的高血

28、壓患者，前名高膽固醇血癥的高血壓患者，前3個(gè)月氨氯地平單藥治療，后個(gè)月氨氯地平單藥治療，后3個(gè)月氨氯地平個(gè)月氨氯地平/阿托伐他汀聯(lián)合治療；通過(guò)特定裝置評(píng)估血管順應(yīng)性阿托伐他汀聯(lián)合治療；通過(guò)特定裝置評(píng)估血管順應(yīng)性*與基線隨訪具有顯著性意義; *與第3次隨訪具有顯著性意義氨氯地平和阿托伐他?。喊甭鹊仄胶桶⑼蟹ニ。焊训乃幚韺W(xué)協(xié)同作用更佳的藥理學(xué)協(xié)同作用mukeage k, et al. am j cardiovasc drugs 2008;8(1):51-67參數(shù)參數(shù)作用作用氨氯地平氨氯地平阿托伐他汀阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平/阿托伐他汀阿托伐他汀一氧化氮釋放一氧化氮釋放動(dòng)脈壁順應(yīng)性（小血管）動(dòng)

29、脈壁順應(yīng)性（小血管）動(dòng)脈壁順應(yīng)性（大血管）動(dòng)脈壁順應(yīng)性（大血管）炎癥指標(biāo)炎癥指標(biāo)- -胰島素抵抗胰島素抵抗pai-1t-pa動(dòng)脈粥樣硬化病變體積動(dòng)脈粥樣硬化病變體積- -鈣化病變的體積鈣化病變的體積pai-1：纖溶酶原激活物抑制物1；t-pa：組織型纖溶酶原激活劑；這兩個(gè)均是評(píng)價(jià)纖溶的指標(biāo)示增加，示降低，-示沒(méi)有改變?nèi)欢祲航的懝檀家缽男圆患?，然而降壓降膽固醇依從性不佳，臨床實(shí)踐中普遍存在臨床實(shí)踐中普遍存在回顧性隊(duì)列研究：入選美國(guó)醫(yī)療管理數(shù)據(jù)庫(kù)中同時(shí)接受降壓、降膽固醇治療的患者 (n=8,406)，每3個(gè)月評(píng)價(jià)治療的依從性，平均隨訪12.9個(gè)月chapman rh, et al. arch intern med. 2005;165:1147-115260%36%依從患者的比例依從患者的比例 (%)807060504030201003456789101112僅依從降壓僅依從降壓降壓、降膽固醇均依從降壓、降膽固醇均依從*入選時(shí)間（月）入選時(shí)間（月）依從：用藥時(shí)間依從：用藥時(shí)間治療時(shí)間的治療時(shí)間的80% 依從性是保證心血管獲益的前提依從性是保證心血管獲益的前提wei l, et al. heart 2002;88:229-233 隊(duì)列研究：入選首次發(fā)生心肌梗死的患者隊(duì)列研究：入選首次發(fā)生心肌梗死的患者(n=5,590)，評(píng)價(jià)