臨床藥理演示文稿14章

1、l目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學過程，為ii期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗。l1人體耐受性試驗l2藥代動力學試驗在健康志愿者進行藥動學參數(shù)和生物利用度測定。ll 目的：目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用， 對該藥安全有效性作出初步評價。l 代表性代表性 試驗抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。l 重復(fù)性重復(fù)性 研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。l 隨機性隨機性 分組應(yīng)符合隨機分配原則。l 合理性合理性 試驗設(shè)計要合理。l一般采用四級標準一般采用四級標準：l痊愈、l顯效、l好轉(zhuǎn)。l無效。l以痊愈顯效好轉(zhuǎn)，合計計算有效率。 a a型：型： 由藥效引起，或與其它藥物相互 作用引起

2、得。 b b型：型： 特異性反應(yīng)。lii期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。l目的：目的：在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性。l即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。l目的：目的：進一步考察新藥的安全有效性。l包括一下內(nèi)容：l1擴大臨床試驗l2特殊對象臨床試驗l3補充臨床試驗l一般經(jīng)過4個階段：懷疑推崇低谷合理應(yīng)用。血漿藥物濃度與藥效血漿藥物濃度與藥效l藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：l 劑量-血藥濃度-藥效l 個體差異 個體內(nèi)差異l 劑型及給藥途徑 疾病狀況l 疾病情況 藥物相互作用l 藥物相互作用l地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。l

3、地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動地相關(guān)性較好。l地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。異煙肼治療結(jié)核時，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間。 因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙酰化者發(fā)病率較高。 乙酰化狀態(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關(guān)性。l擊中就發(fā)動藥物擊中就發(fā)動藥物l 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時間。l如：單胺氧化酶抑制劑；l利血平；l抗腫瘤藥 等l靶效應(yīng)靶效應(yīng)臨床藥物治療的終點臨床藥物治療的

4、終點l藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標。l靶濃度靶濃度藥物治療的中間性終點藥物治療的中間性終點l靶濃度靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應(yīng)時可作為藥效指標。l適用于下列情況：l1. 找不到一個靶效應(yīng)作為治療指標；l2.個體之間藥動學變異大，而個體內(nèi)變異小；l3. 藥物的治療指數(shù)很?。籰4. 新藥的臨床試驗l1 1 血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：l 血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物； 血液中藥物數(shù)量的變化，與受體藥物復(fù)合物的l 數(shù)量變化及藥物在受體附近和組

5、織中濃度不一致；l 所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥l 物；l 受體的密度，其周圍的 ph值及電解質(zhì)濃度，可l 明顯影響藥效；l 同一劑量服用后，藥效卻不同。l1 1 游離血藥濃度的測定游離血藥濃度的測定l測定血漿游離藥物，可用下列方法：l 平衡滲透法l 超離心法l 超濾法l 凝膠濾過法l藥物與蛋白結(jié)合取決于藥物與蛋白結(jié)合取決于：l 藥物與蛋白質(zhì)的親和力l 藥物濃度l 蛋白質(zhì)濃度l 結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。l1 1 唾液中藥物濃度的測定唾液中藥物濃度的測定l與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點：l 取樣方便l 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為l 游離藥物濃度l 血漿蛋白結(jié)合高的藥物

6、，唾液濃度較低。l1為新藥建立合理的治療方案l2預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測l3治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測l4治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起l 的癥狀極易混淆l5藥物口服吸收不規(guī)則l6疑有耐藥性發(fā)生l一、一、tdm的目的和意義的目的和意義l 給藥方案個體化l二、在什么情況下，那些藥物需要二、在什么情況下，那些藥物需要tdml1.寫血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物l2.藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物l3.在某些病理狀態(tài)下l4.合并用藥時，藥物之間的相互作用l5.需要長期服用的藥物l6.中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物l三、三、tdm的方法的方法lhplcl熒光法l放

7、射免疫法l熒光偏振免疫法l四、四、tdm的注意事項的注意事項l1測試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性l2血藥濃度測定，必須正確認識其臨床意義和價值l3必須掌握好采藥時間l4目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意l 義更大l5有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性l6藥物的旋光性l7樣本必須及時測定。l藥 物 動 力 學藥 物 動 力 學 （ 又 稱 藥 物 代 謝 動 力 學 ，pharmacokinetics, pk）是應(yīng)用動力學的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時間之間的關(guān)系。l臨床藥物動力學臨床藥物動力學（clinical pharmacokineti

8、cs,）將藥物代謝動力學基本原理和方法應(yīng)用于人體對藥物的吸收和處置的動力學過程。l藥物吸收方式：l簡單被動擴散l易化擴散l主動轉(zhuǎn)運l胞飲 等l 影響藥物吸收的因素：l 藥物的轉(zhuǎn)運方式l 藥物的理化性質(zhì)l 給藥途徑l 劑型l 吸收部位的血流狀況l 藥物濃度l口腔吸收 l胃腸道吸收l 從胃吸收l 從小腸吸收l 從直腸吸收l 影響消化道吸收的主要因素：l 藥物的理化性質(zhì)l 劑型l 食物l 胃腸道的功能狀態(tài)l 首過效應(yīng)l 藥物的相互作用l1.21.2 非消化道吸收非消化道吸收 ( (non-gi absorption)non-gi absorption)l靜脈給藥l肌肉注射l皮下給藥l肺吸入l皮膚給藥

9、la組織血流量lb蛋白結(jié)合率：lc體內(nèi)特殊屏障:l血腦屏障l胎盤屏障l主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：l轉(zhuǎn)化成無活性代謝物l無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物l將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物l產(chǎn)生有毒物質(zhì)l腎排泄：藥物的腎排泄率濾過率分泌率重吸收率l膽汁排泄1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)x0給藥量k消除速率常數(shù)機體1.2 二室模型(two-compartmentmodel)x0k10k12k21v1v22. 動力學過程（速率過程, rate process)2.1 一級速率 (first-order rate)藥物

10、在單位時間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-kc積分后得： c=c0e-ktc0為初始血漿藥物濃度，k為一級消除速率常數(shù)l2.2 零級速率（zero-order rate)l藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)。l公式： dc/dt=-k0l積分后得：c=c0-k0tlk0為零級消除速率常數(shù)l2.3 飽和動力學過程(michaelis-mentenkinetics：l dc/dt=-vmc/(km+c)l km為米氏常數(shù)，vm為最大速率l當kmc時，即在低濃度時，m-m式可簡化為：l dc/dt=-vmc/kml這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級動力

11、學。l當當ckm時，即在高濃度時，m-m式可簡化為：l dc/dt=-vml表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。)l1.單次靜脈注射lc=c0e-ktllgc=lgc0lt1/2=0.693/klv=x0/c0lcl=kvkt2.303l單次靜脈給藥lc=ae-t+be-tllgc=lgbt/2.303llgcr=lgat/2.303lt1/20.693/lt1/20.693/1. 表觀分布容積（apparent volume of distribution, vd)l vd=x/c0lvd的計算： vdx0/c0 (v外推)l vfx0/.auc (v面積)l vss=v1+v2

12、+ (v穩(wěn)態(tài))l在一室模型中，v外推v面積v穩(wěn)態(tài)l在二室模型中，v外推v面積v穩(wěn)態(tài)l意義：l在于利用vd可對藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。l體重70kg的人，血漿容積約3l，細胞間液約9l，細胞內(nèi)液約28l，血液以外的水分達37l。l vd 分布情況l3 35 5l l 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中l(wèi)肝素 0.06 (0.05-0.07l/kg) 10 1020l 20l 分布在細胞外l卡那霉素 0.2 (0.14-0.3l/kg)l 40l40l 分布細胞外液l異煙肼 0.6 (0.4-0.7l/kg)l 100100200l200l 分布深部組

13、織l氯丙嗪 20 (2-20l/kg)l2.清除率（ clearance,cl）l指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。l表達式： cl=(dx/dt)/c=kx/c=kvl 總清除率cls=clr+clh+clother l clr 腎清除率；clh 肝清除率。l3. 消除速率常數(shù)（k）半衰期（t1/2）l k表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。l k值具有可加性。l ks=kr+kh+kotherl t1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時間。l 二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2)l 一級消除：t1/2=0.693/kl 零級消除：t1/

14、2=c0/2k0 l k,v和cl的關(guān)系：cl=kv,將k換成t1/2,則：t1/2=0.693v/cl.l4. 吸收速率常數(shù)（ka）和吸收分數(shù)(f)l ka 是反映藥物吸收快慢地一個指標。l f反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體 藥物占所給藥物的百分比。l1生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。l 絕對生物利用度 以iv給藥作對照l 相對生物利用度 以標準制劑作對照l2生物等效性l評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標。l可通過生物利用來評價生物等效性。l1.iv持續(xù)給藥c=(1e-kt)css=k0=csskv=csscl負荷劑量：l=cssv=k0kvk

15、0kk0kv2.口服給藥c=(e-kte-kat)tmax=lgcmax=e-ktmaxfx0kav(kak)2.303kakkakfk0v1.iv多劑量給藥cn=x0ve-k（1e-nk1e-k)達穩(wěn)態(tài)時css=x0e-ktv(1e-k）css(max)=x0v(1e-k）css(min)=x0e-kv(1e-k）0t平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=x0vk負荷劑量l=x01e-k累積因子r=cssc1=11e-k2.口服多次給藥cn=fkax0v(kak)(1enk1e-k) e-kt1enk1e-k) e-kt(穩(wěn)態(tài)時css=fkax0v(kak)(e-kt1e-ke-kt1e-k)平均穩(wěn)態(tài)血藥

16、濃度css=fx0vkl一、體內(nèi)藥物二相代謝一、體內(nèi)藥物二相代謝(twophasesmetabolism)l藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期：l第一相第二相l(xiāng)藥物氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解結(jié)合的代謝產(chǎn)物l酶酶（脂溶性）（水溶性）l一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性l有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如l去氧苯比妥苯巴比妥l可待因 嗎啡l心得安 4羥心得安l無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物l ctx 醛磷酰胺l1.1 微粒體中的藥物代謝(cyp mediated biotransformation )l氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)：細胞色素p-450的氧化作用。在肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶

17、。包括p-448l芳香族的羥化通過形成12環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用：l 起到抗原作用，使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。l 與肝細胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細胞損害，甚至死亡。l 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變dna的核苷酸，形成之突變性。l還原反應(yīng)： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。l水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。l1.2 非微粒體藥物代謝 (non- cyp biotransformation )l 在胞漿或線粒體中 氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶l單胺氧化酶l還原反應(yīng)和酯解作用l2.12.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)葡萄糖醛酸化反應(yīng)l2.2 2.

18、2 甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng)甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng)l 甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸l 谷氨酸與對氨基水楊酸l2.3 2.3 乙?；磻?yīng)乙?；磻?yīng) l2.4 2.4 甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng)l 去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用l 下，甲基化為甲腎上腺素。l2.5 2.5 硫酸鹽形成反應(yīng)硫酸鹽形成反應(yīng)l 雙氫雌酮、雌酮l肝臟對藥物的萃取率（e）:le=ll流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，cv）lclh=ql.el clh=ql.()clint:肝內(nèi)在清除率；l fu是血中游離藥物的百分比。cacvcafu.clintq+fu,clintl這類藥物的萃取率

19、e0.7。lclintqll上面公式可簡化為：l clh=qll萃取的藥物主要是：l 非結(jié)合型l 紅細胞中的藥物l 結(jié)合型的藥物l此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。l藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等l對高萃取率藥物的影響：l 血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短；l 血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長。l 當血漿蛋白結(jié)合率 非結(jié)合型藥物 vd l由于 t1/2=0.7vd/cllvd 上升使t1/2延長。l肝臟對藥物萃取率相當?shù)?，eclintl上面公式簡化為：l clh=fu.clintl血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等l藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。l根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：l1. 1. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物l 此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié) 合率后，可明顯影響藥物的消除。clh=fu.clint 適合此類藥物。苯妥