第二講腫瘤生化與分子生物學(xué)基礎(chǔ)

1、我國我國：城市惡性腫瘤的死亡率位居第一，：城市惡性腫瘤的死亡率位居第一， 其次是心腦血管。其次是心腦血管。 惡性腫瘤中死亡率最高的是：惡性腫瘤中死亡率最高的是：男性男性：肺癌；：肺癌； 女性女性：乳腺癌：乳腺癌 惡性腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一惡性腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一最近有報道：最近有報道： 上海腫瘤發(fā)病中上海腫瘤發(fā)病中，肺癌占據(jù)第一，肺癌占據(jù)第一， 其次為腸癌。其次為腸癌。美國美國：惡性腫瘤死亡率僅次于心血管疾?。簮盒阅[瘤死亡率僅次于心血管疾病 (desantis, c., r. siegel, et al. breast cancer statistics, 2011.

2、 ca cancer j clin, 2011; 61(6): 409-418.)癌細胞的十大特征1. 自給自足生長信號自給自足生長信號（self-sufficiency in growth signals）；2. 抗生長信號的不敏感抗生長信號的不敏感（insensitivity to antigrowth signals）；3. 抵抗細胞死亡抵抗細胞死亡(resisting cell death)；4. 潛力無限的復(fù)制能力潛力無限的復(fù)制能力(limitless replicative potential)；5. 持續(xù)的血管生成持續(xù)的血管生成(sustained angiogenesis)；6

3、. 組織浸潤和轉(zhuǎn)移組織浸潤和轉(zhuǎn)移(tissue invasion and metastasis)；7. 避免免疫摧毀避免免疫摧毀(avoiding immune destruction)；8.促進腫瘤的炎癥促進腫瘤的炎癥（tumor promotion inflammation）； 9.細胞能量異常細胞能量異常（deregulating cellular energetics）；10.基因組不穩(wěn)定和突變基因組不穩(wěn)定和突變（genome instability and mutation）。robert a. weinbergrobert a. weinberg 很早以前注意到：腫瘤是一種基因病。

4、很早以前注意到：腫瘤是一種基因病。究竟是何原因?qū)е履[瘤究竟是何原因?qū)е履[瘤？ 當這些基因受到體內(nèi)外當這些基因受到體內(nèi)外理化因素、或生物因素理化因素、或生物因素（主要指腫瘤病毒）等影響時，（主要指腫瘤病毒）等影響時，基因結(jié)構(gòu)或其表達發(fā)基因結(jié)構(gòu)或其表達發(fā)生改變生改變，失去對細胞生長的控制作用，導(dǎo)致組織異常，失去對細胞生長的控制作用，導(dǎo)致組織異常增生、癌變。增生、癌變。這些基因起何作用這些基因起何作用？調(diào)控細胞生長、增殖！調(diào)控細胞生長、增殖！一、理化因素或生物因素的致癌作用一、理化因素或生物因素的致癌作用 環(huán)境因素環(huán)境因素dnadna損傷而未能及時修復(fù)損傷而未能及時修復(fù)可可致基因突變致基因突變引發(fā)腫

5、瘤。引發(fā)腫瘤。 發(fā)生率不同，有個體差異！發(fā)生率不同，有個體差異！ 表明不同的個體，易感性不一樣。表明不同的個體，易感性不一樣。 腫瘤的發(fā)生與環(huán)境因素和遺傳基因的易腫瘤的發(fā)生與環(huán)境因素和遺傳基因的易感性有關(guān)！感性有關(guān)！（一）常見化學(xué)致癌物及其致癌機制（一）常見化學(xué)致癌物及其致癌機制1常見的化學(xué)致癌物常見的化學(xué)致癌物香煙、煤煙、汽車尾氣：香煙、煤煙、汽車尾氣： 3,4-苯并芘苯并芘化療藥、殺蟲劑：化療藥、殺蟲劑： 烷化劑烷化劑 染料、橡膠：染料、橡膠： 苯胺、氨基聯(lián)苯胺苯胺、氨基聯(lián)苯胺食品添加劑、染料：食品添加劑、染料： 氨基偶氮苯氨基偶氮苯 亞硝酸鹽：亞硝酸鹽： 亞硝胺類亞硝胺類 霉變食品（如霉

6、變花生）：霉變食品（如霉變花生）： 黃曲霉素黃曲霉素熏烤、燒焦后的高蛋白食品：熏烤、燒焦后的高蛋白食品： 亞硝胺類亞硝胺類裝潢材料：裝潢材料： 甲醛、苯、等甲醛、苯、等- 2. 致癌機制致癌機制（1）dna分子中的鳥嘌呤堿基突變分子中的鳥嘌呤堿基突變 dna分子中的鳥嘌呤是最易遭受致癌劑攻擊的部位分子中的鳥嘌呤是最易遭受致癌劑攻擊的部位 ： 在在n1、n3、o6、n7、c8位上發(fā)生加合反應(yīng)，使位上發(fā)生加合反應(yīng)，使dna分子發(fā)生損傷突變。分子發(fā)生損傷突變。chnnnnhnh3chnnnnhohh2noh nnnhoh nnnhonn13678 受化學(xué)致癌物異常激活的癌基因：受化學(xué)致癌物異常激活的

7、癌基因： 有：有：rasras、mycmyc、erberb等原癌基因，等原癌基因， 乳腺癌中常為乳腺癌中常為h-rash-ras， 皮膚癌多為皮膚癌多為h-rash-ras、mycmyc、fosfos等，等， 肝癌為肝癌為h-rash-ras。 （2 2）癌基因被異常激活和抑癌基因失活）癌基因被異常激活和抑癌基因失活 化學(xué)致癌物的作用：化學(xué)致癌物的作用： 癌基因發(fā)生點突變癌基因發(fā)生點突變基因被異常激活基因被異常激活 如烷化劑引起如烷化劑引起gaga， 苯并芘引起苯并芘引起gtgt， 結(jié)腸癌結(jié)腸癌k-rask-ras癌基因的癌基因的gaga。 化學(xué)致癌物引起抑癌基因突變化學(xué)致癌物引起抑癌基因突變

8、而使之失活：而使之失活： 常見的有常見的有p53p53和和rbrb基因，進而引發(fā)多種癌瘤的產(chǎn)基因，進而引發(fā)多種癌瘤的產(chǎn)生。生。 抑癌基因抑癌基因p53p53基因突變引起的癌瘤有：基因突變引起的癌瘤有： 肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、胰腺肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、癌、 骨肉瘤、淋巴瘤、甲狀腺瘤等；骨肉瘤、淋巴瘤、甲狀腺瘤等； 抑癌基因抑癌基因rbrb基因失活引起的癌瘤有：基因失活引起的癌瘤有： 小細胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、小細胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等。軟組織肉瘤等。（3）促癌劑的作用）促癌劑的作用 化學(xué)致癌物存在條件下，可加速促

9、癌類化合物的化學(xué)致癌物存在條件下，可加速促癌類化合物的致癌性，促進腫瘤細胞的生長、癌變。致癌性，促進腫瘤細胞的生長、癌變。 如給小鼠背上涂布微量二甲基苯并蒽如給小鼠背上涂布微量二甲基苯并蒽再繼續(xù)涂布再繼續(xù)涂布佛波醇酯（佛波醇酯（tpa）可使幾乎所有小鼠都發(fā)生腫瘤?？墒箮缀跛行∈蠖及l(fā)生腫瘤。（二）物理因素的致癌作用（二）物理因素的致癌作用物理因素有電磁波輻射，以及電子、質(zhì)子、中子等物理因素有電磁波輻射，以及電子、質(zhì)子、中子等二戰(zhàn)中廣島，原子彈二戰(zhàn)中廣島，原子彈 建筑材料中的鈾建筑材料中的鈾-238-238 氡氡-222-222dna氧化交聯(lián)、損傷氧化交聯(lián)、損傷c-jun 、k-ras被異常激活

10、、過表達被異常激活、過表達 1909年，年， rous實驗發(fā)現(xiàn)，含有雞肉瘤病毒的無細胞濾液實驗發(fā)現(xiàn)，含有雞肉瘤病毒的無細胞濾液能誘發(fā)小雞長肉瘤，這種病毒被稱為能誘發(fā)小雞長肉瘤，這種病毒被稱為rous肉瘤病毒肉瘤病毒。 1958年闡明：年闡明：rous病毒是一種病毒是一種rna逆轉(zhuǎn)錄病毒，其中含有逆轉(zhuǎn)錄病毒，其中含有一個特殊基因一個特殊基因“src”, 其表達產(chǎn)物可使細胞轉(zhuǎn)化長肉瘤。其表達產(chǎn)物可使細胞轉(zhuǎn)化長肉瘤。 癌基因癌基因（oncogene，onc） 是指能引起細胞轉(zhuǎn)化、并長出癌瘤的一類基因。是指能引起細胞轉(zhuǎn)化、并長出癌瘤的一類基因。 1966年：年： rous榮獲諾貝爾獎榮獲諾貝爾獎（三）

11、病毒的致癌作用（三）病毒的致癌作用病毒癌基因病毒癌基因（viral oncogene, v-onc） 病毒中含有的癌基因，可以引發(fā)癌癥。病毒中含有的癌基因，可以引發(fā)癌癥。 1976年（年（bishop,j.m， varmus,h.e ： 正常細胞中也有與正常細胞中也有與v-onc同源的基因，被稱為同源的基因，被稱為細胞細胞癌基因癌基因（cellular oncogene, c-onc）。）。 c-onc廣泛存在于各種動物細胞中，是正?；蚪M的一部廣泛存在于各種動物細胞中，是正?；蚪M的一部分。分。 1989年：年： bishop,j.m， varmus,h.e榮獲諾貝爾獎榮獲諾貝爾獎.原癌基因

12、原癌基因（proto-oncogene，proto-onc ） 在正常細胞中以非激活狀態(tài)存在的細胞癌在正常細胞中以非激活狀態(tài)存在的細胞癌基因，稱為基因，稱為proto-onc，對細胞無害。對細胞無害。 當原癌基因在理化因素刺激下發(fā)生基因當原癌基因在理化因素刺激下發(fā)生基因突變而被過度激活，引起細胞過度增殖、轉(zhuǎn)突變而被過度激活，引起細胞過度增殖、轉(zhuǎn)化為癌細胞，此時稱為化為癌細胞，此時稱為癌基因癌基因。已發(fā)現(xiàn)有多種病毒與人類腫瘤有關(guān)，例如：已發(fā)現(xiàn)有多種病毒與人類腫瘤有關(guān)，例如： c c型型knakna病毒：病毒：與白血病有關(guān)與白血病有關(guān) 人類疤疹病毒人類疤疹病毒型（型（hsv-2hsv-2）：）：與

13、子宮頸癌有關(guān)與子宮頸癌有關(guān) ebeb病毒：病毒：是一種人群感染率較高的致癌性皰疹病毒是一種人群感染率較高的致癌性皰疹病毒, , 與伯與伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌有關(guān)，基特氏淋巴瘤、鼻咽癌有關(guān)， 人類肝癌的發(fā)生：與人類肝癌的發(fā)生：與乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒有關(guān)，有關(guān)， 艾滋病病毒艾滋病病毒的感染：與淋巴瘤、卡波奇肉瘤的發(fā)生也有關(guān)的感染：與淋巴瘤、卡波奇肉瘤的發(fā)生也有關(guān). .（1 1）通過癌基因表達產(chǎn)物促進惡性轉(zhuǎn)化）通過癌基因表達產(chǎn)物促進惡性轉(zhuǎn)化 致癌病毒主要通過病毒癌基因編碼產(chǎn)物致癌病毒主要通過病毒癌基因編碼產(chǎn)物蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)對細胞各環(huán)節(jié)發(fā)生作用。對細胞各環(huán)節(jié)發(fā)生作用。 癌基因表達的產(chǎn)物（蛋白質(zhì)）癌基

14、因表達的產(chǎn)物（蛋白質(zhì)）: : 大多是生長因子及其受體類、蛋白激酶類、小大多是生長因子及其受體類、蛋白激酶類、小g g蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子及核受體等蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子及核受體等，參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)各，參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)各個環(huán)節(jié)，促進細胞過度增殖，引起癌瘤的生長。個環(huán)節(jié)，促進細胞過度增殖，引起癌瘤的生長。 2. 致癌機制致癌機制（2） 通過插入激活而致癌通過插入激活而致癌 小鼠乳腺腫瘤病毒（小鼠乳腺腫瘤病毒（mmtv）原本不含癌基因。）原本不含癌基因。 mmtv的癌基因（的癌基因（v-src）序列的兩端含有重復(fù)）序列的兩端含有重復(fù)調(diào)控序列（調(diào)控序列（ltr）,具有增強子樣功能具有增強子樣功能。 當其插入宿主

15、細胞當其插入宿主細胞dna分子中后，可促進宿主細分子中后，可促進宿主細胞基因表達。胞基因表達。 mmtv的插入的插入生長因子生長因子int基因過表達基因過表達 促進細胞增殖。促進細胞增殖。（3） 病毒癌基因與細胞癌基因的同源性病毒癌基因與細胞癌基因的同源性 在進化過程中，病毒感染宿主細胞后，可從宿主在進化過程中，病毒感染宿主細胞后，可從宿主細胞獲得一部分細胞癌基因序列，即稱為細胞獲得一部分細胞癌基因序列，即稱為病毒癌基因病毒癌基因（v-onc）。）。 然后病毒癌基因再去感染宿主細胞，容易促進細然后病毒癌基因再去感染宿主細胞，容易促進細胞增殖、轉(zhuǎn)化、致癌。胞增殖、轉(zhuǎn)化、致癌。（四）遺傳特性決定腫

16、瘤的易感性（四）遺傳特性決定腫瘤的易感性 癌瘤的發(fā)生受體內(nèi)外因素的影響：癌瘤的發(fā)生受體內(nèi)外因素的影響： 體內(nèi)因素體內(nèi)因素（遺傳性（遺傳性/先天性）先天性）： 是指是指遺傳性遺傳性缺陷缺陷dna修復(fù)機制修復(fù)機制或或細胞周期細胞周期調(diào)控缺陷調(diào)控缺陷。 體外因素（體外因素（后天性后天性）：）： 是指外界的一些是指外界的一些理化因素理化因素和和生物致癌生物致癌因素。因素。 在上述因素綜合作用下，有可能引起正常細胞的癌變。在上述因素綜合作用下，有可能引起正常細胞的癌變。 在腫瘤發(fā)生過程中，在腫瘤發(fā)生過程中，環(huán)境因素是啟動因素，而個人的環(huán)境因素是啟動因素，而個人的遺傳特性決定腫瘤的易感性遺傳特性決定腫瘤的

17、易感性。 腫瘤易感個體：腫瘤易感個體：1 1）可能通過遺傳，獲得了突變的、易致癌的關(guān)鍵基因）可能通過遺傳，獲得了突變的、易致癌的關(guān)鍵基因2 2）這種突變基因?qū)Νh(huán)境變化很敏感）這種突變基因?qū)Νh(huán)境變化很敏感3 3）這種突變基因易發(fā)生癌變生長）這種突變基因易發(fā)生癌變生長 由于上述原因，使這類個體發(fā)生癌變的概率增高。由于上述原因，使這類個體發(fā)生癌變的概率增高。 因而同樣暴露于相同的致癌物環(huán)境下，有的易生癌、有的不因而同樣暴露于相同的致癌物環(huán)境下，有的易生癌、有的不生癌。生癌。表明環(huán)境與遺傳基因相互作用在致癌過程中非常重要。表明環(huán)境與遺傳基因相互作用在致癌過程中非常重要。（五）（五）dna修復(fù)缺陷導(dǎo)致基

18、因組的不穩(wěn)定性修復(fù)缺陷導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性 dna修復(fù)缺陷修復(fù)缺陷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定基因斷裂、基基因斷裂、基因重排因重排腫瘤發(fā)生風(fēng)險腫瘤發(fā)生風(fēng)險 2007年來自華中科大同濟醫(yī)學(xué)院一篇論文，報道了年來自華中科大同濟醫(yī)學(xué)院一篇論文，報道了 7個遺傳個遺傳性非息肉結(jié)腸癌（性非息肉結(jié)腸癌（hnpcc）家系的病例資料：）家系的病例資料： 缺陷缺陷dna錯配修復(fù)系統(tǒng)錯配修復(fù)系統(tǒng)基因組不穩(wěn)定性基因組不穩(wěn)定性腫瘤腫瘤發(fā)生風(fēng)險發(fā)生風(fēng)險家屬聚集性：家屬聚集性： 7個個hnpcc家系：共有癌癥患者家系：共有癌癥患者23例，腫瘤灶例，腫瘤灶27處處 其中其中1個家系連續(xù)三代人生癌，個家系連續(xù)三代人生癌，

19、 4個家系連續(xù)兩代人生癌。個家系連續(xù)兩代人生癌。 二、腫瘤生化與細胞學(xué)特點二、腫瘤生化與細胞學(xué)特點（一）癌組織中多種酶活性與物質(zhì)代謝發(fā)生改變（一）癌組織中多種酶活性與物質(zhì)代謝發(fā)生改變 1）糖酵解抑制有氧氧化）糖酵解抑制有氧氧化 2）糖異生作用減弱，出現(xiàn)低血糖）糖異生作用減弱，出現(xiàn)低血糖 3）核苷酸乃至核酸合成能力大大增強）核苷酸乃至核酸合成能力大大增強 4）腫瘤組織蛋白質(zhì)）腫瘤組織蛋白質(zhì)合成合成，肌肉組織蛋白，肌肉組織蛋白分解分解 5）表達胎型同工酶）表達胎型同工酶原因：原因：與多種相關(guān)酶活性異常有關(guān)！與多種相關(guān)酶活性異常有關(guān)！ 物質(zhì)代物質(zhì)代 謝變化謝變化糖酵解糖酵解速率速率糖異生糖異生糖原合

20、成糖原合成 氨基酸分解氨基酸分解 蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成 核苷酸乃至核苷酸乃至核酸代謝的核酸代謝的酶活性酶活性 胎型同工酶胎型同工酶表達表達 1. 糖酵解速率增大糖酵解速率增大 正常時：正常時：糖的有氧氧化抑制糖酵解糖的有氧氧化抑制糖酵解,稱稱pasteur效應(yīng)效應(yīng) 惡性腫瘤組織：惡性腫瘤組織： 糖酵解抑制糖的有氧氧化糖酵解抑制糖的有氧氧化crabtree效應(yīng)效應(yīng) 腫瘤組織糖酵解很活躍，依賴糖酵解產(chǎn)能提供合成腫瘤組織糖酵解很活躍，依賴糖酵解產(chǎn)能提供合成代謝的能量所需。代謝的能量所需。 肝癌細胞糖酵解速率是正常組織的肝癌細胞糖酵解速率是正常組織的2 5倍。倍。 肝癌組肝癌組織中糖酵解供能可達織中糖

21、酵解供能可達50%。 2. 糖異生及糖原合成能力均下降糖異生及糖原合成能力均下降肝細胞癌變過程中：肝細胞癌變過程中： 糖異生的糖異生的4個關(guān)鍵酶個關(guān)鍵酶 難以維持正常血糖濃度難以維持正常血糖濃度 糖原合酶活性糖原合酶活性 肝內(nèi)糖原含量肝內(nèi)糖原含量低下低下 更更難以維持正常血糖濃度難以維持正常血糖濃度 這可能是晚期肝癌患者出現(xiàn)低血糖的重要這可能是晚期肝癌患者出現(xiàn)低血糖的重要原因。原因。3氨基酸分解下降而蛋白質(zhì)合成增強氨基酸分解下降而蛋白質(zhì)合成增強腫瘤組織：腫瘤組織： 1）谷氨酸脫氫酶、）谷氨酸脫氫酶、alt、ast等酶活性等酶活性、聯(lián)合脫氨基作聯(lián)合脫氨基作用用氨基酸分解氨基酸分解 2）氨基酸活化

22、酶）氨基酸活化酶、蛋白質(zhì)合成酶系、蛋白質(zhì)合成酶系使使氨基酸氨基酸參與參與蛋白蛋白質(zhì)合成質(zhì)合成腫瘤組織瘋長腫瘤組織瘋長 3）腫瘤組織進一步從血液中獲取氨基酸用于合成蛋白質(zhì)）腫瘤組織進一步從血液中獲取氨基酸用于合成蛋白質(zhì)引引起起肌肉組織蛋白質(zhì)分解肌肉組織蛋白質(zhì)分解，以補充血液氨基酸，以補充血液氨基酸機體消瘦機體消瘦 這可能是腫瘤患者消瘦的原因之一這可能是腫瘤患者消瘦的原因之一 1）核苷酸合成過程中的酶活性變化）核苷酸合成過程中的酶活性變化 核酸從頭合成酶核酸從頭合成酶，dtmp合酶合酶，ndp還原酶還原酶 2） dna復(fù)制過程中的酶活性變化復(fù)制過程中的酶活性變化 dna 聚合酶聚合酶活性活性，拓撲

23、異構(gòu)酶活性，拓撲異構(gòu)酶活性促進細胞增值促進細胞增值3） 端粒酶的活性變化端粒酶的活性變化 惡性腫瘤細胞中端粒酶活性惡性腫瘤細胞中端粒酶活性，陽性率，陽性率80% 90%能否通過抑制端粒酶活性，抗腫瘤細胞增殖能否通過抑制端粒酶活性，抗腫瘤細胞增殖？4. 核苷酸乃至核酸代謝異常旺盛核苷酸乃至核酸代謝異常旺盛5 5表達胎型同工酶表達胎型同工酶 惡性腫瘤組織往往表達胎兒期存在的同工酶，稱惡性腫瘤組織往往表達胎兒期存在的同工酶，稱為為胎兒型同工酶胎兒型同工酶(異常高表達異常高表達hk、pyrkpyrk、醛縮酶、醛縮酶a a)； 或表達胎盤中存在的同工酶，稱或表達胎盤中存在的同工酶，稱胎盤型同工酶胎盤型同

24、工酶； 還可以表達其他成年組織中存在的同工酶，稱還可以表達其他成年組織中存在的同工酶，稱異異位型表達。位型表達。 肝細胞癌變后表達胎型同工酶肝細胞癌變后表達胎型同工酶 高表達異位型肌型同工酶（高表達異位型肌型同工酶（ck）（二）腫瘤細胞生物學(xué)特點（二）腫瘤細胞生物學(xué)特點1）腫瘤細胞膜性質(zhì)改變）腫瘤細胞膜性質(zhì)改變2）腫瘤細胞增殖能力強）腫瘤細胞增殖能力強3）腫瘤細胞分化障礙）腫瘤細胞分化障礙4）腫瘤細胞周期失控）腫瘤細胞周期失控 1. 腫瘤細胞膜性質(zhì)改變腫瘤細胞膜性質(zhì)改變 腫瘤細胞膜的通透性明顯比正常細胞大腫瘤細胞膜的通透性明顯比正常細胞大營養(yǎng)物通透營養(yǎng)物通透 組織癌變時組織癌變時: 細胞基質(zhì)（

25、細胞基質(zhì)（ecm） , 細胞黏附分子（細胞黏附分子（cam）異常異常細胞之間的黏附異常細胞之間的黏附異常細胞間失去接觸抑制細胞間失去接觸抑制易從原發(fā)部位脫易從原發(fā)部位脫落落遷移、侵襲其他組織。遷移、侵襲其他組織。 腫瘤細胞膜腫瘤細胞膜: 糖鏈改變，酸性粘多糖糖鏈改變，酸性粘多糖， 轉(zhuǎn)移癌的細胞表面唾液酸轉(zhuǎn)移癌的細胞表面唾液酸負電性負電性 膜上含腫瘤纖溶酶膜上含腫瘤纖溶酶使使血液纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶血液纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶使使纖維纖維蛋白分解蛋白分解，降解細胞間基質(zhì)降解細胞間基質(zhì)促進腫瘤向周圍侵襲、轉(zhuǎn)移。促進腫瘤向周圍侵襲、轉(zhuǎn)移。2. 腫瘤細胞增殖能力強腫瘤細胞增殖能力強1）與細胞增殖相關(guān)的酶活

26、性增高：）與細胞增殖相關(guān)的酶活性增高： 核苷酸合成酶、核苷酸合成酶、dna聚合酶、拓撲異構(gòu)酶、氨基酸活化聚合酶、拓撲異構(gòu)酶、氨基酸活化酶、蛋白質(zhì)合成酶系均增高酶、蛋白質(zhì)合成酶系均增高細胞增殖細胞增殖2）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白激酶活性改變：）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白激酶活性改變： pka活性活性 細胞分化，良性生長細胞分化，良性生長 pkc、tpk使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白發(fā)生磷酸化修飾蛋白發(fā)生磷酸化修飾 細胞增殖細胞增殖 tpk屬于生長因子受體型酪氨酸激酶，接受生長因子屬于生長因子受體型酪氨酸激酶，接受生長因子信號信號 細胞增殖細胞增殖 3. 腫瘤細胞分化障礙腫瘤細胞分化障礙 腫瘤細胞增殖程度

27、高、分化程度低，或發(fā)生趨異腫瘤細胞增殖程度高、分化程度低，或發(fā)生趨異性分化，出現(xiàn)多向分化：性分化，出現(xiàn)多向分化： 如髓母細胞瘤可見有神經(jīng)元分化成分、各種膠質(zhì)如髓母細胞瘤可見有神經(jīng)元分化成分、各種膠質(zhì)細胞分化成分、甚至出現(xiàn)肌細胞成分，稱此為細胞分化成分、甚至出現(xiàn)肌細胞成分，稱此為趨異性趨異性分化分化 。這種在一種類型腫瘤組織中出現(xiàn)另一種腫瘤這種在一種類型腫瘤組織中出現(xiàn)另一種腫瘤成分的現(xiàn)象，被稱為成分的現(xiàn)象，被稱為腫瘤的化生腫瘤的化生。 腫瘤細胞的趨異性分化，使胞核核型不規(guī)則、大小不均腫瘤細胞的趨異性分化，使胞核核型不規(guī)則、大小不均腫瘤的趨異性可能又是腫瘤細胞具有侵襲性、轉(zhuǎn)移性的原因。腫瘤的趨異性

28、可能又是腫瘤細胞具有侵襲性、轉(zhuǎn)移性的原因。 最近有人提出了最近有人提出了“腫瘤干細胞腫瘤干細胞”概念：概念： 腫瘤干細胞是指具有惡性增殖能力的、能促進腫瘤干細胞是指具有惡性增殖能力的、能促進腫瘤生長的細胞群。腫瘤生長的細胞群。 腫瘤干細胞在腫瘤組織中只占一小部分，這類腫瘤干細胞在腫瘤組織中只占一小部分，這類細胞具有形成并維持腫瘤生長和異質(zhì)性的能力，與細胞具有形成并維持腫瘤生長和異質(zhì)性的能力，與腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，若要徹底治愈腫瘤，必腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，若要徹底治愈腫瘤，必須清除這類細胞。須清除這類細胞。 提出提出“腫瘤干細胞腫瘤干細胞”的策略！的策略！ 2021-11-1338g1/s

29、調(diào)控點調(diào)控點4. 細胞周期失控是腫瘤形成的重要原因細胞周期失控是腫瘤形成的重要原因受受cyclin/cdk調(diào)控調(diào)控cyclin、cdi(p21、p16)e2f、 rb、p53 細胞周期的不同階段受細胞周期的不同階段受 cyclin/cdk的調(diào)控。的調(diào)控。cyclin作為調(diào)節(jié)亞基，作為調(diào)節(jié)亞基，cdk作為催化亞基，通過兩作為催化亞基，通過兩者形成者形成cyclin-cdk復(fù)合物而激活復(fù)合物而激活cdk活性活性，調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)細胞周期進程。細胞周期進程。 與與cyclin相反，相反，cdk抑制蛋白（抑制蛋白（cki）抑）抑制制cdk活性?；钚浴?(p21、p16)rb不被磷酸化不被磷酸化 細胞周期細胞

30、周期停止在停止在g1期期 rb-e2f（e2f失活失活）cyclin (+)rb-prb-p不與不與e2f結(jié)合結(jié)合cdi(-)cyclin/cdke2f發(fā)揮轉(zhuǎn)錄發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用因子作用促進細胞增殖促進細胞增殖p53(+) cki分兩大家族：包括分兩大家族：包括p21家族和家族和p16家族。家族。2) p21抑制抑制cyclin-cdk活性活性 rb不被磷酸化修飾而活化不被磷酸化修飾而活化 活性活性rb蛋白與蛋白與e2f結(jié)合結(jié)合 細胞周期停在細胞周期停在g1 細胞增殖細胞增殖3) p16蛋白蛋白抑制抑制cdk4、cdk6活性活性rb蛋白不被磷酸蛋白不被磷酸 化而活化化而活化 rb蛋白蛋白與與e2

31、f結(jié)合結(jié)合使細胞周期停留在使細胞周期停留在g1期期 細胞增殖細胞增殖 1) cyclin促進促進cdk活性活性rb-p而失活而失活e2f活化活化細胞進程細胞進程4) p21又受又受p53的促進的促進正常時正常時：p53蛋白蛋白 促進促進p21蛋白表達蛋白表達 抑制抑制cyclin/cdk活性活性 p16蛋白蛋白 rb非磷酸化非磷酸化 （有抑制有抑制e2f的活性的活性）正常時：正常時：非磷酸化非磷酸化-rb與與e2f結(jié)合（形成結(jié)合（形成rb-e2f）使）使e2f失活失活細胞停留在細胞停留在g1細胞癌變時：細胞癌變時： rb-p e2f活性活性細胞周期越過細胞周期越過g1/s期關(guān)卡期關(guān)卡細胞細胞增

32、殖增殖 由上所知，腫瘤的發(fā)生是多因素事件，往往累由上所知，腫瘤的發(fā)生是多因素事件，往往累及到腫瘤細胞內(nèi)有多種物質(zhì)代謝發(fā)生改變，細胞多及到腫瘤細胞內(nèi)有多種物質(zhì)代謝發(fā)生改變，細胞多種性質(zhì)發(fā)生變化。種性質(zhì)發(fā)生變化。 能否尋找一些特異性的腫瘤標志物，用于腫瘤能否尋找一些特異性的腫瘤標志物，用于腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷及治療？的診斷、分類、預(yù)后判斷及治療？ 如：如： afp、 cea、 pap、nse、 -gt等等 腫瘤組織瘋長：腫瘤組織瘋長： 是與癌基因與抑癌基因的調(diào)控作用發(fā)生異常有關(guān)是與癌基因與抑癌基因的調(diào)控作用發(fā)生異常有關(guān)！ 癌基因與抑癌基因如何實現(xiàn)對細胞生長的癌基因與抑癌基因如何實現(xiàn)對細胞生長

33、的調(diào)控？調(diào)控？通過其表達產(chǎn)物來實現(xiàn)！通過其表達產(chǎn)物來實現(xiàn)！三、癌基因表達產(chǎn)物及其作用三、癌基因表達產(chǎn)物及其作用 癌基因表達產(chǎn)物：癌基因表達產(chǎn)物： 生長因子類，生長因子受體，生長因子類，生長因子受體，g蛋白類，蛋白類，蛋白激酶類，轉(zhuǎn)錄因子類等，蛋白激酶類，轉(zhuǎn)錄因子類等， 上述產(chǎn)物與細胞生長、增殖關(guān)系密切上述產(chǎn)物與細胞生長、增殖關(guān)系密切生長因子類生長因子類 sis pdgf鏈鏈 int-2 fgf成員成員 hst fgf成員成員 癌基因表達產(chǎn)物及其作用（癌基因表達產(chǎn)物及其作用（1 1） 類別類別 癌基因癌基因 表達產(chǎn)物表達產(chǎn)物 生物學(xué)功能生物學(xué)功能通過自通過自/ /旁分泌作用與相應(yīng)旁分泌作用與相應(yīng)

34、受體結(jié)合，參與調(diào)控細胞受體結(jié)合，參與調(diào)控細胞生長、增殖等生長、增殖等生長因子生長因子 erb-b egfr胞內(nèi)區(qū)胞內(nèi)區(qū)受體類受體類 fms csf-1r trk ngfr kit pdgfr 大多為橫跨質(zhì)膜的大多為橫跨質(zhì)膜的rtpk, 當被相應(yīng)生長因子識別并當被相應(yīng)生長因子識別并活化后，可進一步參與調(diào)活化后，可進一步參與調(diào)控細胞生長、增殖等控細胞生長、增殖等蛋白激酶類蛋白激酶類 src tyr蛋白激酶蛋白激酶 mos ser/thr蛋白激酶蛋白激酶 raf ser/thr蛋白激酶蛋白激酶癌基因表達產(chǎn)物分類（癌基因表達產(chǎn)物分類（2 2） 類別類別 癌基因癌基因 表達產(chǎn)物表達產(chǎn)物 生物學(xué)功能生物學(xué)

35、功能在胞質(zhì)內(nèi)可以分別催化下在胞質(zhì)內(nèi)可以分別催化下游效應(yīng)蛋白游效應(yīng)蛋白tyr/ser/thr殘基發(fā)生磷酸化修飾殘基發(fā)生磷酸化修飾小小g g蛋白蛋白 h/k/n-ras ras蛋白蛋白位于胞內(nèi)側(cè)，在位于胞內(nèi)側(cè)，在rasmapk途徑中，介導(dǎo)多途徑中，介導(dǎo)多種生長因子的信息傳遞種生長因子的信息傳遞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄核內(nèi)轉(zhuǎn)錄 myc myc蛋白蛋白因子類因子類 myb myb蛋白蛋白 fos fos蛋白蛋白 jun jun蛋白蛋白癌基因表達產(chǎn)物及其作用（癌基因表達產(chǎn)物及其作用（3 3） 類別類別 癌基因癌基因 表達產(chǎn)物表達產(chǎn)物 生物學(xué)功能生物學(xué)功能其他其他 erb-a 甲狀腺激素受體甲狀腺激素受體 crk 磷脂酶

36、磷脂酶c在核內(nèi)發(fā)生磷酸化修飾在核內(nèi)發(fā)生磷酸化修飾后，參與調(diào)控基因表達后，參與調(diào)控基因表達在核內(nèi)形成在核內(nèi)形成fos-jun二聚體，二聚體，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性活性在核內(nèi)接受甲狀腺激素信在核內(nèi)接受甲狀腺激素信號，促進細胞生長、增殖號，促進細胞生長、增殖被被rtpk結(jié)合到質(zhì)膜中，催結(jié)合到質(zhì)膜中，催化化pip2水解，生成水解，生成ip3和和dag 從上表看出，從上表看出，癌基因表達產(chǎn)物位于信號通路中的不同環(huán)節(jié)癌基因表達產(chǎn)物位于信號通路中的不同環(huán)節(jié)，參與了許多重要的細胞活動參與了許多重要的細胞活動 ，包括細胞生長、分化、基因表達，包括細胞生長、分化、基因表達調(diào)控、細胞周

37、期調(diào)控等，并在細胞凋亡、衰老過程中也起著重調(diào)控、細胞周期調(diào)控等，并在細胞凋亡、衰老過程中也起著重要作用。要作用。 如果沒有癌基因及其表達產(chǎn)物，細胞的生長、增殖就會受如果沒有癌基因及其表達產(chǎn)物，細胞的生長、增殖就會受到影響，受精卵就不能分裂，胚胎不能發(fā)育，組織受損后不能到影響，受精卵就不能分裂，胚胎不能發(fā)育，組織受損后不能再生和修復(fù)，細胞不能正常生長，生物也就不能生存。再生和修復(fù)，細胞不能正常生長，生物也就不能生存。 生物生存依賴于癌基因的適度表達。生物生存依賴于癌基因的適度表達。 四、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細胞的異常增殖四、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細胞的異常增殖 許多癌基因表達產(chǎn)物作為細胞信號轉(zhuǎn)

38、導(dǎo)蛋白，參與細胞生許多癌基因表達產(chǎn)物作為細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，參與細胞生長、增殖、分化的調(diào)控。長、增殖、分化的調(diào)控。 因此，近年來從細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)角度，研究腫瘤發(fā)生與發(fā)展因此，近年來從細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)角度，研究腫瘤發(fā)生與發(fā)展的機制，以及藥物的作用及其靶點成為近年來腫瘤防治研究的機制，以及藥物的作用及其靶點成為近年來腫瘤防治研究的熱點。的熱點。 （1）ras-mapk(erk)途徑；途徑；（2）tgf-smad途徑；途徑；（3）jak-stat途徑等。途徑等。（1）ras-mapk(erk)途徑途徑gfrtpkrasmapk系統(tǒng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子基因表達細胞生長、增殖基因表達細胞生長、增殖 tgf tg

39、f-smad-smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 -轉(zhuǎn)化生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子（tgf） tgf受體（受體（型、型、型型） smad家族（家族（8個成員個成員/三類）三類） 受體調(diào)節(jié)受體調(diào)節(jié)smadsmadr-smadr-smad 共配體共配體smadsmadco-smadco-smad 抑制性抑制性smadsmadi-smad i-smad r-smad: (smad1、2、3、5、8)co-smad: （smad4）i-smad: (smad6、7)tgf-smad傳遞途徑傳遞途徑 tgftgf 是一種多功能細胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生、是一種多功能細胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生、造血

40、調(diào)控、炎癥反應(yīng)、組織纖維化等多個方面調(diào)節(jié)作用。造血調(diào)控、炎癥反應(yīng)、組織纖維化等多個方面調(diào)節(jié)作用。 癌癥早期：癌癥早期： tgf抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡 腫瘤進展期：腫瘤進展期： tgf對腫瘤細胞抑制作用逐漸消失，反而促進對腫瘤細胞抑制作用逐漸消失，反而促進腫瘤發(fā)展晚期：腫瘤發(fā)展晚期：抑制免疫、促進血管新生、細胞外基質(zhì)分泌抑制免疫、促進血管新生、細胞外基質(zhì)分泌 利于腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移、浸潤。利于腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移、浸潤。調(diào)節(jié)組織纖維化：調(diào)節(jié)組織纖維化： smad3/smad7異常表達異常表達膠原蛋白基因異常表達膠原蛋白基因異常表達纖維化纖維化 tgf信號途徑調(diào)節(jié)腫

41、瘤的發(fā)生信號途徑調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生 ： 最近幾年還發(fā)現(xiàn)最近幾年還發(fā)現(xiàn)細胞凋亡與增殖細胞凋亡與增殖的不平衡，的不平衡，新生新生血管的生成血管的生成等都可能引起細胞過度增殖，導(dǎo)致腫瘤的等都可能引起細胞過度增殖，導(dǎo)致腫瘤的形成。形成。 最近提出最近提出“多基因協(xié)同假說多基因協(xié)同假說”，認為細胞癌變是由，認為細胞癌變是由多個基因的異常激活或失活引起，而非單一基因。多個基因的異常激活或失活引起，而非單一基因。 對此，國內(nèi)多個單位聯(lián)合起來開展腫瘤基因組學(xué)研對此，國內(nèi)多個單位聯(lián)合起來開展腫瘤基因組學(xué)研究，期待探明腫瘤的發(fā)生究竟與那些基因突變或異常究，期待探明腫瘤的發(fā)生究竟與那些基因突變或異常表達有關(guān)，為臨床的基因